加味枣仁汤治疗乳腺癌术后睡眠障碍患者的临床观察.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，临床研究 ：基金项目：上海市科技计划项目（）；上海中医药大学附属龙华医院第二轮 促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划 重大临床研究项目（）作者单位：上海中医药大学附属龙华医院中西结合乳腺科，上海 ；江苏卫生健康职业学院，江苏南京 通信作者：陈佳静，：加味枣仁汤治疗乳腺癌术后睡眠障碍患者的临床观察鲍以嘉刘胜江雪沁陈佳静【摘要】目的探讨加味枣仁汤治疗乳腺癌术后睡眠障碍的临床疗效。方法选取 年 月 年月期间于龙华医院中西结合乳腺科门诊就诊的 例乳腺癌术后以失眠或睡眠异常为主诉的患者作为研究对象，采用随机对照研究方法，分为对照组（例）和观察组（例）。对照组给予自拟乳腺癌术后方治疗，观察组给予加味枣仁汤治疗。治疗 周后，观察比较两组患者临床疗效、不良反应情况，治疗前后匹兹堡睡眠质量指数量表（，）、失眠严重程度指数量表（，）、抑郁自评量表（，）、中医症状积分量表评分、血清 超氧化物歧化酶（，）、一氧化氮（）、总抗氧化能力（，）水平。结果治疗后观察组总有效率 （）明显高于对照组 （），差异有统计学意义（）。治疗 、周后，两组患者 评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且治疗 周后观察组 评分明显低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗周后，观察组 评分较治疗前降低，差异有统计学意义（）；对照组 评分与治疗前比较，差异无统计学意义（）；治疗 、周后，两组患者 评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组 评分明显低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗、周后观察组 评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（），对照组无明显变化，观察组 评分较对照组明显降低，差异有统计学意义（），观察组患者自治疗 周起抑郁状态明显改善，并恢复正常水平。治疗 、周后观察组中医症状积分量表评分较治疗前、治疗 周降低，差异有统计学意义（）；且观察组中医症状积分量表评分低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗后观察组 水平较治疗前降低，水平较治疗前升高，差异有统计学意义（）；且观察组 水平明显低于对照组，水平明显高于对照组，差异有统计学意义（）。治疗期间，两组患者血常规、肝肾功能均处于正常范围。结论加味枣仁汤通过改善乳腺癌术后慢性应激状态，纠正睡眠异常、改善情绪状态，能够加强自拟乳腺癌术后方调理睡眠的疗效，更快、更大程度改善患者的睡眠质量，帮助患者走出抑郁状态，提高生活质量，增加其对后续治疗的信心。【关键词】乳腺癌；睡眠障碍；酸枣仁汤；慢性应激【中图分类号】【文献标识码】，（，；，）【】，（）（），（），（），（），世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，（），（），（），（），（），（）（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（），（）（），【】；近年来，随着乳腺癌患病率的不断攀升，手术及化疗、放疗靶向治疗、内分泌治疗易导致患者出现慢性应激状态，故睡眠障碍的比例也急剧升高 ，这一现象的出现加重患者精神困扰与身体负担，易引发其他系统的疾病。中医学认为睡眠障碍是因外感或内伤等各种病因致使人体阴阳失衡，营卫失度，五脏不安等，是以不能获得正常睡眠的一种病症 ，乳腺癌患者因针刀所伤，加之放化疗耗伤气血津液，导致心肝血虚，津液不足出现更易出现虚烦失眠、心悸不安、咽干口燥等以睡眠障碍为主诉的综合躯体化症状，降低后续治疗依从性，影响生活质量。现阶段，临床对于乳腺癌术后失眠均以改善症状为主，而忽略了术后患者因慢性应激出现的各类相关躯体化症状，乳腺癌术后相关睡眠障碍是躯体化不适、情志不遂的综合体现。龙华医院名中医刘胜教授以乳腺癌术后方治疗乳腺癌术后诸症，运用健脾补肾、调摄冲任法调和五脏气血，达到五脏同调、阴阳同治的目的。有研究结果显示，对于预防乳癌复发转移、改善生活质量取得了良好的疗效，患者睡眠障碍明显改善 。金匮要略 中记载的酸枣仁汤有养血安神，清热除烦之功，中国药典收载治疗失眠的最常见的药对配伍均以酸枣仁为基础 ，国医大师颜正华教授、名老中医王珂治疗不寐证的用药，高频药对有夜交藤 炒酸枣仁 。本研究基于加味枣仁汤治疗乳腺癌术后睡眠障碍、抑郁障碍、躯体化障碍的临床疗效及氧化应激指标的变化，探究加味枣仁汤治疗乳腺癌术后睡眠障碍的作用机制，现报道如下。资料与方法 临床资料 一般资料选取 年 月 年 月期间于龙华医院中西结合乳腺科门诊就诊的 例乳腺癌术后以失眠或睡眠异常患者作为研究对象，采用随机对照研究方法，以 统计分析软件共产生 个随机数，对随机数进行编秩，根据随机数字大小进行排序分组，按照患者入组顺序分为对照组和观察组，对照组纳入 例患者，平均年龄（）岁，平均病程（）月；观察组纳入 例患者，平均年龄（）岁，平均病程（）月，两组患者病程、年龄比较，差异无统计学意义（）。本研究经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会审核批准（审批号：）。诊断标准 西医诊断标准参照 中国成人失眠诊断与治疗指南（版）制定。中医诊断标准参照 中医病证诊断疗效标准 中医病证诊断疗效标准（）不寐 制定阴虚火旺证不寐辨证标准。（）轻者入寐困难或寐而易 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，醒，醒后不寐，连续 周以上，重者彻夜难眠；（）常伴有心悸、头痛、健忘、头晕、神疲乏力、多梦等症；（）常有情志失常，饮食不节，思虑过度，劳倦、病后，体虚等病史；（）未有明确影响睡眠的其他器质性疾病。纳入标准（）符合上述诊断标准；（）年龄 岁；（）已完成乳腺癌手术及后续化疗、放疗、靶向治疗，且满足存在睡眠障碍者；（）患者知情并签订知情同意书。排除标准（）合并脑血管疾病、脑外伤史等器质性疾病者，合并甲状腺功能亢进症者；（）肿瘤确诊前存在精神疾病、意识不清、沟通障碍、临床失眠者；合并不宁腿综合征、睡眠呼吸障碍者；（）研究的同时患者服用苯二氮卓类药物、褪黑激素、抗抑郁药、糖皮质激素、麻黄碱、茶碱、排钾利尿剂、优甲乐、抗组胺类药等可引起睡眠情况改变的药物；（）心脏功能、肝肾功能不全者；（）有长期饮用咖啡、浓茶、功能性饮料习惯者。方法 治疗方法对照组给予自拟乳腺癌术后方，药物组成：党参 ，白术，茯苓 ，石见穿 ，莪术 ，淫羊藿 ，龙葵 ，半枝莲 ，夏枯草。水煎服，剂 ，分 次服用，连续治疗 周。观察组给予加味枣仁汤，药物组成：酸枣仁 ，夜交藤 ，远志 ，党参 ，白术 ，茯苓 ，石见穿 ，莪术 ，淫羊藿 ，龙葵 ，半枝莲 ，夏枯草 。以上所有中药均来源于上海中医药大学附属龙华医院中药房。水煎服，剂 ，分次服用，连续治疗 周。观察指标 临床症状积分两组患者分别于治疗前、治疗 、周后完成匹兹堡睡眠质量指数量表（，）、失眠严重程度指数量表（，）和抑郁自评量表（，），及课题组前期研制的中医症状积分量表 ，记录治疗前后得分。评分：该量表记录评价受试者最近 个月的睡眠质量，得分越高睡眠质量越差，常以 分为界限，评分高于 分睡眠质量较差，低于 分睡眠质量较好；评分：该量表用于评估患者睡眠障碍的性质和症状，以 分为界限，评价高于 分判断为临床失眠。评分：根据量表评分 分以上为轻度抑郁 。血清学指标检测两组患者治疗前后一氧化氮（）、超氧化物歧化酶（，）、总抗氧化能力（，）水平。不良反应情况两组患者治疗前后完成血常规、肝肾功能检测，记录两组患者不良事件和不良反应发生率。疗效判定标准参照 神经内科手册 计算睡眠率，睡眠率 实际睡眠时间 卧床至起床总时间 。并根据睡眠率进行疗效判定，痊愈：症状消失，睡眠率 以上；显效：症状缓解，睡眠率 以上；有效：症状改善，睡眠率 以上；无效：症状如前，睡眠率 以下。总有效率 痊愈率 显效率 有效率。统计学方法采用 统计学软件进行统计分析，计量资料采用 检验，分类资料采用卡方检验或 精确概率法，等级资料采用 秩和检验。以 为差异有统计学意义。结果 两组患者临床疗效比较治疗后观察组总有效率 （）明显高于对照组 （），差异有统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者临床疗效比较 例（）组别 例数痊愈显效有效无效总有效对照组 （）（）（）（）（）观察组 （）（）（）（）（）注：与对照组比较，两组患者治疗前后 评分比较治疗前两组患者 评分比较，差异无统计学意义（）。治疗 周后，两组患者 评分与治疗前比较，差异无统计学意义（）；治疗、周后，两组患者 评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且治疗 周后观察组 评分明显低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者治疗前后 评分比较（分，）组别例数治疗前治疗 周后治疗 周后治疗 周后对照组 观察组 注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，两组患者治疗前后 评分比较治疗前两组患者 评分比较，差异无统计学意义（）。治疗 周后，观察组 评分较治疗前降低，差异有统计学意义（）；对照组 评分与治疗前比较，差异无统计学意义（）；治疗 、周后，两组患者 评分均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且观察组 评分明显低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者治疗前后 评分比较（分，）组别例数治疗前治疗周后治疗周后治疗 周后对照组 观察组 注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，两组患者治疗前后 评分比较治疗前两组患者 评分比较，差异无统计学意义（）。治疗 、周后观察组 评分较治疗前明显降低，差异有统计学意义（），对照组无明显变化，观察组 评分较对照组明显降低，差异有统计学意义（），观察组患者自治疗 周起抑郁状态明显改善，并恢复正常水平。结果见表 。表 两组患者治疗前后 评分比较（分，）组别例数治疗前治疗周后治疗周后治疗 周后对照组 观察组 注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，两组患者治疗前后中医症状积分量表评分比较治疗前两组患者中医症状积分量表评分比较，差异无统计学意义（）。治疗 、周后观察组中医症状积分量表评分较治疗前、治疗 周降低，差异有统计学意义（）；且观察组中医症状积分量表评分低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者治疗前后中医症状积分量表评分比较（）组别例数治疗前治疗周后治疗周后治疗 周后对照组 观察组 注：与本组治疗前、治疗 周后比较，；与对照组同期比较，两组患者治疗前后血清 、水平比较治疗前两组患者 、水平比较，差异无统计学意义（）。治疗后观察组 水平较治疗前降低，水平较治疗前升高，差异有统计学意义（）；且观察组 水平明显低于对照组，水平明显高于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表 。表 两组患者治疗前后血清 、水平比较（）组别例数 时间节点 （）（）对照组 治疗前 治疗后 观察组 治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组同期比较，两组患者不良反应情况治疗期间，两组患者血常规、肝肾功能均处于正常范围内，未出现不良事件及药物相关不良反应。讨论睡眠障碍是患者打破人类与自然环境、昼夜更替周期同步的节律，表现为睡眠的质、量或是时序发生变化，并影响白天社会功能的一种主观体验 。根据流行病学调查结果显示，在癌症患者中，睡眠障碍发生率高达 ，部分患者可转为慢性失眠，并在治疗后很长一段时间仍持续存在。本研究发现乳腺癌术后患者的睡眠障碍多表现为轻、中度，且两组患者在治疗前大多处于轻度抑郁、慢性应激状态，经过 周的治疗后，两组患者睡眠质量开始提高，抑郁状态和各类中医症状在治疗 周后出现不同程度的好转，治疗结束后观察组改善失眠总有效率为 ，对照组为 ，观察组对失眠的改善程度明显优于对照组。失眠患者由于自由基产生过多和细胞抗氧化防御系统失衡等原因，可导致氧化应激水平明显高于健康人，而氧化应激又可能参与了睡眠障碍的发生 ，。乳腺癌患者在接受治疗期间，因为伴随不同程度的紧张、焦虑等情绪，由精神压力引起应激变化，会引起免疫系统反应和内分泌应激激素的改变，可导致持久、慢性的氧化应激反应，长期压抑的生理心理反应通过神经、内分泌系统对应激源产生生理与心理的联合唤醒应激反应，海马结构和功能改变，催化 生成，扩大氧化应激产生的活性氧簇与膜内磷脂中多价不饱和脂肪酸反应，造成脂质、蛋白质、核酸等过氧化损伤，激活应激反应，因而慢性应激患者的 血清学水平处于较高状态，过氧化损伤使得自身抗氧化力水平的 、处 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，于低水平状态 。现代医学研究显示，远志中的皂苷类化合物和寡糖酯类化合物均具有显著抗抑郁活性 。本研究中观察组 水平较治疗前明显降低，较治疗前明显升高，提示加味方可能通过改善乳腺癌失眠患者过氧化状态，恢复氧化 过氧化平衡从而更快、更大程度改善睡眠障碍、躯体化不适。西医治疗失眠障碍以重塑睡眠 觉醒节律为主，因部分药物具有成瘾性、依赖性、宿醉感等不良反应，在临床应用上已受限制 。乳腺癌术后睡眠障碍不单是一个症状，而是多种躯体化不适矛盾的复杂体现，故其治疗思路不仅仅以养心安神为主又要兼顾预防风挟毒邪流窜而至复发转移，故应从调摄营卫阴阳、调节脏腑功能等方面着手 ，。刘胜教授的乳腺癌术后方，以益气健脾为基础，党参、白术、茯苓三药合用，培补后天之本，取淫羊藿补肾阳、填肾精，濡养全身，五脏同调，阴阳同治，除了在防治肿瘤复发、转移方面取得疗效之外 ，在本研究中也显示，能部分改善患者失眠症状，总有效率约为 。在此方的基础上加入酸枣仁、夜交藤、远志三药，相辅相成，从加强调摄冲任、补虚宁神的角度施治，疗效更佳，可进一步提高治疗有效率。酸枣仁具有养阴补肝的功效，以其为君药的酸枣仁汤是治疗心肝血虚失眠的名方，夜交藤能够引阳入阴，与酸枣仁合用，加强养阴宁心安神之功 ，。远志用于心肾不交引起的失眠多梦等疗效佳 。综上，加味枣仁汤对于乳腺癌术后睡眠障碍患者有着良好疗效，其通过改善患者慢性应激状态、纠正氧化 过氧化失衡，更快、更大程度地提高患者睡眠质量，尤其是患者自我感知的睡眠状态，能够更显著、更有效地调整患者术后情绪状态，提高生活质量，增加其对后续治疗的信心，值得在临床中应用和推广。参考文献 杨叶 乳腺癌术后康复期患者睡眠障碍发生状况及中医证型分布规律的研究 广州：广州中医药大学，宋晓晓，程立山，白宇，等 睡眠障碍的病因病机研究进展 中医药信息，（）：王怡，秦悦农，孙?平，等 乳腺术后三阴方干预三阴性乳腺癌化疗后临床症状病例对照研究 辽宁中医药大学学报，（）：李敏，王阶，何庆勇，等 中华人民共和国药典 收载治疗失眠中成药的配伍规律 中医杂志，（）：高尚社 国医大师颜德馨教授治疗失眠验案赏析 中国中医药现代远程教育，（）：中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组 中国成人失眠诊断与治疗指南（版）中华神经科杂志，（）：国家中医药管理局 中医病证诊断疗效标准 南京：南京大学出版社，：国家中医药管理局 中医病证诊断疗效标准（）不寐 实用中医内科杂志，（）：高秀飞，刘胜，陈红风，等 乳腺癌术后抑郁障碍中医量表的研制 中华中医药杂志，（）：段全全，胜利 焦虑及抑郁自评量表的临床效度 中国心理卫生杂志，（）：谢道珍，孙怡 神经内科手册 北京：中国古籍出版社，：周安秀，秦海娇，梁务清 癌症患者睡眠障碍的研究现状 中国临床新医学，（）：迪丽胡玛尔多尔坤，张星平，肖春霞，等 失眠症病因病机分型研究刍议 中医药学报，（）：江波，赵忠新 睡眠剥夺诱发氧化应激反应研究进展 第二军医大学学报，（）：翟蕾，陈臖，冯子敬 睡眠剥夺小鼠海马组织氧化应激水平及血红素加氧酶 表达的研究 中国医学前沿杂志（电子版），（）：李兆珍，李炜，张丹参 远志治疗抑郁症的药理研究 中国药理学与毒理学杂志，（）：陈佳静 三黄煎剂干预绝经后激素受体阳性乳腺癌患者慢性应激状态临床研究 ，南京：南京中医药大学，霍晓晓，苏志伟，鲍倩，等 中医药治疗失眠障碍研究进展 现代中西医结合杂志，（）：王丽园，段永强，李能莲，等 从“胃不和则卧不安”探讨四君子汤类方加减治疗失眠症 中医研究，（）：陈熹，黄泽辉 四君子汤治疗脾胃气虚型胃溃疡合并失眠的效果观察 世界睡眠医学杂志，（）：孙洲亮，文莉 夜交藤不同提取物对抗焦虑作用的比较 中国医院药学杂志，（）：刘丽 中药远志的研究进展概论 中医临床研究，（）：（收稿日期：）（上接第 页）成分及药理作用研究进展 国际药学研究杂志，（）：綦向军，徐福平，林?，等 新编国家中成药 中治疗失眠成方规律的分析 中成药，（）：赵婷婷，裴丽霞，胡荣魁，等 针灸治疗早发性卵巢功能不全 分析 辽宁中医杂志，（）：卓缘圆，杨卓欣，张金文，等 针刺治疗早发性卵巢功能不全 例 中国针灸，（）：（收稿日期：）