小儿多动症治疗的最优选择.ppt

小儿多动症治疗的最优选择ADHD和和生活质量生活质量托莫西汀的疗效托莫西汀的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀提升生活质量托莫西汀的平安性托莫西汀的平安性2021/1/122注意缺陷注意缺陷/多动障碍多动障碍ADHD数据来自 DSM-IV-TR.American 美国精神病学协会.2000.学龄儿童发病率为 3-7%7岁前发病病症必须在2个或2个以上场合出现 (如，家庭，学校，诊室)对日常生活产生严重影响病症随年龄而变化，大部分患者病症持续终生(大约 75%)公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/123DSM-IV中中ADHD诊断标准诊断标准:注意缺陷病症注意缺陷病症常粗心大意而犯错常粗心大意而犯错维持注意力困难维持注意力困难和别人交谈似乎没有听到和别人交谈似乎没有听到有始无终有始无终回避回避/讨厌需要集中精力的讨厌需要集中精力的活动活动DSM-IV-TR.美国精神病学协会.2000.存在组织问题存在组织问题丧失重要物品丧失重要物品容易分心容易分心日常活动中容易遗忘日常活动中容易遗忘必需必需以下病症中的以下病症中的6条，持续时间条，持续时间6个月个月,病症病症与年龄不相符且与发育程度不相称与年龄不相符且与发育程度不相称公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司注意缺陷注意缺陷注意缺陷注意缺陷2021/1/124DSM-IV中中ADHD诊断标准诊断标准:多动多动/冲动病症冲动病症多动多动扭动不安和坐卧不宁扭动不安和坐卧不宁常在需要安坐的场合分开座常在需要安坐的场合分开座位位过度奔跑攀爬过度奔跑攀爬不能安静的玩耍，工作不能安静的玩耍，工作“不停活动不停活动/“有发动机有发动机驱动驱动说话过多说话过多冲动冲动经常别人的问题还没说完就经常别人的问题还没说完就急着答复急着答复不能排队等候不能排队等候常打断别人或打搅别人常打断别人或打搅别人必需必需以下病症中的以下病症中的6条，持续时间条，持续时间6个月个月,病症病症与年龄不相符且与发育程度不相称与年龄不相符且与发育程度不相称DSM-IV-TR.美国精神病学协会.2000.公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/125ADHD的影响：教育、安康、生活方式的影响：教育、安康、生活方式教育*高中教育低于正常人群(61.8%：98.7%)大学教育率降低(9.1%：68%)学习障碍发生率增高(45.5%：1.3%)休学或被开除(70.9%：21.3%)*此为此为Milwaukee研究中的结果研究中的结果Barkley RA,等.成人ADHD:让科学说话.New York,NY:Guilford 杂志;.公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司安康与生活方式*饮食习惯更差(89%：58%)睡眠问题更多(52%：14%)烟草使用更多(57%：35%)非处方药使用增高(45%：24%)情绪问题更突出(32%：3%)与正常人群相比较，ADHD患者出现安康及生活方式问题更高，发生心血管疾病，癌症等风险更高，寿命更短2021/1/126ADHD儿童儿童:社会和情绪行为受损社会和情绪行为受损(Coghill 等.,儿童青少年精神心理安康学,2:31,)欧洲ADHD儿童的父母调查(n=910)及无 ADHD儿童父母调查(N=995).*P.0001.有有ADHD病史病史无无ADHD病史病史打搅破坏性行为打搅破坏性行为过度寻求注意过度寻求注意攻击挑衅行为攻击挑衅行为缺乏动力，停滞不前缺乏动力，停滞不前冲动、冒险行为冲动、冒险行为丢三落四丢三落四其它行为其它行为公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/127ADHD：严重影响儿童安康成长：严重影响儿童安康成长核心病症核心病症注意力不集中，课堂表现不好，成绩差注意力不集中，课堂表现不好，成绩差多动多动/冲动，打搅别人冲动，打搅别人社交及情绪受损社交及情绪受损亲子关系和同胞关系紧张亲子关系和同胞关系紧张缺乏友善，共同分享与合作精神缺乏友善，共同分享与合作精神青少年中欺弱或被欺负风险增加青少年中欺弱或被欺负风险增加情绪不稳定情绪不稳定处理挫折困难处理挫折困难共情及内疚感减弱共情及内疚感减弱低自尊心及低领悟力低自尊心及低领悟力公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/128ADHD未治未治疗疗/治治疗疗不充分的危害和影响不充分的危害和影响患者患者家庭家庭3-5x父母离异父母离异或分居或分居11,122-4x同胞争斗同胞争斗13社会社会物质滥用所致精神障碍物质滥用所致精神障碍:2X风险风险8发病年龄早发病年龄早9成人期戒断困难成人期戒断困难10学业与职业学业与职业46%开除开除635%退学退学6低职业状况低职业状况7卫生保健系统卫生保健系统50%自行车交通事故自行车交通事故33%急诊情况急诊情况22-4x交通工具碰撞交通工具碰撞3-5雇主雇主缺勤率缺勤率14和和工作效率工作效率141.DiScala 等.,1998;2.Liebson 等.,2001;3.NHTSA,1997;4-5.Barkley 等.,1993;1996;6.Barkley,等.,1990;7.Manuzza 等.,1997;8.Biederman 等.,1997;9.Pomerleau 等.,199510.Wilens 等.,1995;11.Barkley,Fischer 等.,1991;12.Brown&Pacini,1989;13.Mash 和 Johnston,1983;14.Noe 等.,1999.公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/129ADHD 和 生活质量托莫西汀的 ADHD核心病症疗效托莫西汀提升生活质量平安性和耐受性2021/1/1210托莫西汀托莫西汀首个首个FDA批准治疗批准治疗ADHD的非兴奋剂的非兴奋剂突触前神经元多巴胺（DA）去甲肾上腺素(NE)NENE 转运体NENE突触间隙NE Receptor突触后神经元酪氨酸 DA NENENENE托莫西汀托莫西汀突触前神经元突触后神经元酪氨酸公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1211托莫西汀：选择性作用于前额叶皮质托莫西汀：选择性作用于前额叶皮质Bymaster Bymaster 等等.神经精神药理学神经精神药理学 2002;27(5):699711.2002;27(5):699711.顶叶顶叶NENE前额皮质前额皮质NE和和DA纹状体纹状体伏膈核伏膈核海马海马托莫西汀作用于托莫西汀作用于NE转运体的可能脑区转运体的可能脑区*小鼠研究为根底小鼠研究为根底杏仁核杏仁核公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1212Bymaster Bymaster 等等.神经精神药理学神经精神药理学 2002;27(5):699711.2002;27(5):699711.托莫西汀托莫西汀3mg/kgi.p.PFC和伏膈核和伏膈核;10mg/kgi.p.纹状体纹状体托莫西汀托莫西汀:不增加纹状体和伏膈核的多巴胺程度不增加纹状体和伏膈核的多巴胺程度时间时间-101234%多巴胺基线程度多巴胺基线程度050100150200250300350*纹状体纹状体大脑前额皮质大脑前额皮质伏膈核伏膈核*p.05 vs 基线基线公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1213Bymaster Bymaster 等等.神经精神药理学神经精神药理学 2002;27(5):699711.2002;27(5):699711.哌甲酯哌甲酯:增加纹状体和伏膈核的多巴胺程度增加纹状体和伏膈核的多巴胺程度哌甲酯哌甲酯3mg/kgi.p.PFC,伏膈核伏膈核,纹状体纹状体时间时间-101234%多巴胺基线程度多巴胺基线程度050100150200250300350*p.05 vs 基线基线纹状体纹状体大脑前额皮质大脑前额皮质伏膈核伏膈核公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1214研究研究 I I 和和 II:Spencer II:Spencer 等等.临床精神病学杂志临床精神病学杂志 2002;63(12):11401147.2002;63(12):11401147.研究研究III:Michelson III:Michelson 等等.儿科学儿科学2001;108(5):e83.2001;108(5):e83.研究研究 IV:Michelson IV:Michelson 等等.美国精神病学杂志美国精神病学杂志 2002;159(11):18961901.2002;159(11):18961901.研究研究V:Weiss V:Weiss 等等.美国美国儿童青少年精神病学杂志儿童青少年精神病学杂志2005;44(7):647655.2005;44(7):647655.研究研究 VI:Kelsey VI:Kelsey 等等.儿科学儿科学 2004;114(1):e1e8.2004;114(1):e1e8.托莫西汀托莫西汀:治疗治疗ADHD疗效显著疗效显著在研究在研究III中中,1.2mg/kg/d为固定剂量为固定剂量,而其他研究中该剂量为滴定剂量而其他研究中该剂量为滴定剂量.托莫西汀托莫西汀1.2mg/kg/da托莫西汀托莫西汀1.8mg/kg/d抚慰剂抚慰剂病症改善病症改善*P.05*P.001-18-16-14-12-10-8-6-4-20研究研究I研究研究II研究研究III研究研究IV研究研究V研究研究VI从基线到终点从基线到终点ADHDRS总分减分总分减分公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1215托莫西汀：疗效与哌甲酯相当托莫西汀：疗效与哌甲酯相当研究研究 I I Kratochvil Kratochvil 等等.美国儿童青少年精神病学杂志美国儿童青少年精神病学杂志 2002;41(7):776784.2002;41(7):776784.研究研究 II II SangalSangal等等.睡眠学睡眠学 2006;29(12):15731585.2006;29(12):15731585.研究研究III IIIWangWang等等.澳大利亚精神病学杂志澳大利亚精神病学杂志 2007;41(3):222230.2007;41(3):222230.研究研究 IV IV Newcorn Newcorn 等等.美国精神病学杂志美国精神病学杂志;165(6):721730.;165(6):721730.病症改善病症改善ADHDRS总总分分*P=.02P=.16P=.66P=.43StudyIIIIIIIV基线到终点的平均改变基线到终点的平均改变-25-20-15-10-50托莫西汀托莫西汀哌醋甲酯哌醋甲酯长效哌甲酯长效哌甲酯抚慰剂抚慰剂公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1216托莫西汀治疗托莫西汀治疗12周病症持续改善周病症持续改善Escobar Escobar 等等.儿童青少年精神药理学杂志儿童青少年精神药理学杂志(待发表待发表).).托莫西汀托莫西汀抚慰剂抚慰剂P .013*(n=51)(n=100)*P=.003,*P .001ADHD RS 总分(最小平方均值 95%CI)0510152025303540455055基线基线Week2Week4Week6Week9Week12公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1217 托莫西汀治疗托莫西汀治疗2年的患者年的患者(观察到的病例观察到的病例)P .001 每个时间点与基线比较每个时间点与基线比较托莫西汀在青少年中的长期疗效托莫西汀在青少年中的长期疗效Wilens Wilens 等等.儿科学杂志儿科学杂志 2006;149:112119.2006;149:112119.治疗时间月治疗时间月公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1218ADHD儿童问题行为延伸到学校外儿童问题行为延伸到学校外欧洲 ADHD儿童父母的调查(n=910)和无ADHD儿童父母的调查(n=995).*P .05.Coghill Coghill 等等.儿童青少年精神心理安康学儿童青少年精神心理安康学;2:31.;2:31.打搅破坏性行为打搅破坏性行为无无ADHD儿童儿童ADHD儿童儿童无无ADHD儿童儿童ADHD儿童儿童无问题无问题无问题午饭时间午饭时间下午前半段下午前半段下午后半段，下午后半段，旁晚旁晚夜晚夜晚睡眠时间睡眠时间0无问题无问题午饭时间午饭时间下午前半段下午前半段下午后半段，下午后半段，旁晚旁晚夜晚夜晚睡眠时间睡眠时间无组织性行为无组织性行为公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1219经兴奋剂治疗的儿童早上和晚上仍有问题行为经兴奋剂治疗的儿童早上和晚上仍有问题行为中枢兴奋剂治疗.欧洲 ADHD儿童父母的调查(n=910)和无ADHD儿童父母的调查(n=995).*P .05.Coghill Coghill 等等.儿童青少年精神心理安康学儿童青少年精神心理安康学;2:31.;2:31.无无ADHD儿童儿童无药物治疗的无药物治疗的ADHD患者患者6-8小时药物小时药物12小时药物小时药物早上早上上午上午午饭时间午饭时间下午下午前半段前半段下午后半段下午后半段旁晚旁晚夜晚夜晚睡觉睡觉时间时间其他时间其他时间无药物治疗的无药物治疗的ADHD儿童：无儿童：无ADHDE儿童儿童P0.05.无药物治疗的无药物治疗的ADHD儿童：儿童：6-8小时中枢兴奋剂小时中枢兴奋剂P0.05.无药物治无药物治疗的疗的ADHD儿童：儿童：12小时中枢兴奋剂小时中枢兴奋剂P0.05.6-8小时中枢兴奋剂：无小时中枢兴奋剂：无ADHD儿童儿童P0.05.6-8小时中枢兴奋剂：无药小时中枢兴奋剂：无药物治疗的物治疗的ADHD儿童儿童P0.05.6-8小时中枢兴奋剂：小时中枢兴奋剂：12小时中枢兴奋剂小时中枢兴奋剂0.05.12小时中枢兴奋剂：无小时中枢兴奋剂：无ADHD儿童儿童P0.05.12小时中枢兴奋剂：无药物治疗的小时中枢兴奋剂：无药物治疗的ADHD儿童儿童P0.05.12小时中枢兴奋剂：小时中枢兴奋剂：6-8小时中枢兴奋剂小时中枢兴奋剂P0.05.公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1220托莫西汀：持续改善晨间和晚间问题行为托莫西汀：持续改善晨间和晚间问题行为注注:该两图标反映的是晚上条目数评分该两图标反映的是晚上条目数评分(8个个条目条目)和早上条目评分和早上条目评分(3个条目个条目).晚间分值晚间分值(95%CI)上午分值上午分值 (95%CI)治疗周数治疗周数公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1221Smaller(Actigraphy)orno(polysomnography)increasefrombaselineintimetosleeponsetforatomoxetine(ATX)comparedwithmethylphenidate(MPH)*P.001至持续睡眠时间至持续睡眠时间睡眠起始埋伏期睡眠起始埋伏期活动描记仪活动描记仪(n=50)多导睡眠仪多导睡眠仪(n=39)*Sangal Sangal 等等.睡眠学睡眠学 2006;29(12):15731585.2006;29(12):15731585.托莫西汀：改善晚间睡眠托莫西汀：改善晚间睡眠12.139.2051015202530354045ATXMPHMeanChangeinSleepOnsetLatencyFromBaseline(min)公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1222Jasinski Jasinski 等等.物质酒精依赖学物质酒精依赖学;95(12):140146.;95(12):140146.托莫西汀无滥用风险托莫西汀无滥用风险*P.05,*P.001,相对于抚慰剂相对于抚慰剂注注:与与A45,A90和和A180相比较，相比较，MPH90有显著性差异有显著性差异(P.001).*问题形式问题形式问题形式问题形式:“:“你喜欢你如今感觉到的药物效应你喜欢你如今感觉到的药物效应你喜欢你如今感觉到的药物效应你喜欢你如今感觉到的药物效应(N=40)(N=40)公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1223托莫西汀对托莫西汀对ADHD核心病症的疗效核心病症的疗效托莫西汀治疗ADHD已有广泛研究短期疗效显著研究说明长期疗效疗效持续稳定(持续24小时以上无滥用风险公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1224ADHD 和生活质量托莫西汀对ADHD核心病症的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀的平安性2021/1/1225生活质量：定义生活质量：定义“安康相关的生活质量Health-related quality of life(HRQL)是一种多维度概念，指从患者和/或被观察者角度的包含与安康和功能相关的躯体、情绪、精神、社会和行为因素。Bullinger et al.Z Gesundheitspsychol 1994;2:6477.2021/1/1226托莫西汀改善托莫西汀改善ADHD儿童和青少年生活质量儿童和青少年生活质量CHQ:托莫西汀治疗期间的变化托莫西汀治疗期间的变化(3项双盲研究的汇总数据项双盲研究的汇总数据)*P .05 *P .001托莫西汀托莫西汀(n=403)抚慰剂抚慰剂(n=181)相对基线的平均变化值Perwien et al.J Dev Behav Pediatr 2004;25(4):264271.*2021/1/1227托莫西汀治疗提升儿童自尊托莫西汀治疗提升儿童自尊托莫西汀治疗后托莫西汀治疗后CHQCHQ自尊分数相对于基线的变化自尊分数相对于基线的变化P .001Perwien et al.J Dev Behav Pediatr 2004;25(4):264271.改善改善n=181n=4032021/1/1228从中枢兴奋剂转换为托莫西汀和另一种中枢兴从中枢兴奋剂转换为托莫西汀和另一种中枢兴奋剂后情绪表达出现更大的改善奋剂后情绪表达出现更大的改善Kratochvil et al.J Child Adolesc Psychopharmacol 2007;17(1):5162.P=.008P=.001P=.30P=.13N:40214122442443212021/1/1229托莫西汀治疗托莫西汀治疗ADHDADHD儿童和青少年的总体疗效优儿童和青少年的总体疗效优于常用当前治疗于常用当前治疗CHIP-CE 总分(LSMean SE)Prasad et al.Curr Med Res Opin 2007;23(2):379394.P=.029P=.049P=.007P.001P.001N=104N=972021/1/1230托莫西汀治疗提升生活质量家长评分托莫西汀治疗提升生活质量家长评分CHIP-PRF家长评估分从基线倒重点的变化家长评估分从基线倒重点的变化基线分：(means SD)ATX PBO ATX PBO ATX PBO ATX PBO ATX PBOATX:托莫西汀,n=99;PBO:抚慰剂,n=50;P值表示治疗后从基线到终点变化的差异CHIP-PRF(家长评估家长评估)标准化分数标准化分数(从基线的平均变化分从基线的平均变化分95%CI)P=.81P=.20P=.50P.001P=.042舒适度舒适度弹性弹性成就成就回避危险回避危险满意度满意度托莫西汀托莫西汀抚慰剂抚慰剂Escobar et al.J Child Adolesc Psychopharmacol(in press).2021/1/1231生活质量：小结生活质量：小结托莫西汀治疗改善ADHD儿童的生活质量托莫西汀改善情绪表达和自尊托莫西汀不仅改善ADHD的核心病症，还提升ADHD儿童和家长生活质量2021/1/1232ADHD 和生活质量托莫西汀对ADHD核心病症的疗效托莫西汀提升生活质量托莫西汀的平安性2021/1/1233FDA用于用于ADHD治疗药物的临床试验数据治疗药物的临床试验数据：ADHD随机双盲试验中儿童患者的人数发育随机双盲试验中儿童患者的人数发育工程提供工程提供2021/1/1234FDA用于用于ADHD治疗的药物临床试验数据治疗的药物临床试验数据：ADHD随机双盲试验中儿童患者的每年用药人随机双盲试验中儿童患者的每年用药人数发育工程提供数发育工程提供2021/1/1235Company Confidential Copyright Eli Lilly and Company连续连续5 5年托莫西汀治疗不影响生长发育年托莫西汀治疗不影响生长发育aP .05,bP .001,相对于基线期bbbb bbbb bbaaabSpencer et al.J Child Adolesc Psychpharmacol 2007;17(5):689699.与人群常模比较与人群常模比较2021/1/1236托莫西汀可用于共患病儿童托莫西汀可用于共患病儿童ADHDADHD与共患病与共患病Jensen P,et al.精神病学档案,MTA 研究;December,1999单纯单纯ADHD31%ODDODD40%40%Anxiety/MoodAnxiety/Mood38%ConductConduct14%N=579N=579TicTic11%ADHD31%31%公司机密公司机密版权版权:礼来公司礼来公司2021/1/1237托莫西汀可用于共患病儿童托莫西汀可用于共患病儿童ADHDADHD和共患抽动症的研究耶鲁总体抽动和共患抽动症的研究耶鲁总体抽动严重度量表严重度量表(YGTSS)(YGTSS)所有的随机试验患者所有的随机试验患者P=.06P=.12P=.17P=.004基线基线:21.722.213.212.88.59.421.619.9总分总分运动运动发声发声总体损害总体损害注：研究目的是指与抚慰剂相比，YGTSS总分有非优势变化Allen et al.Neurology 2005;65:19411949.2021/1/1238托莫西汀可用于共患病儿童托莫西汀可用于共患病儿童ADHDADHD共患焦虑障碍的研究：共患焦虑障碍的研究：PARS PARS 总分总分Geller et al.J Am Acad.Child Adolesc Psychiatry 2007;46(9):11191127.Improvement*P .05,*P .01,与抚慰剂相比2021/1/1239托莫西汀平安性小结托莫西汀平安性小结托莫西汀是平安和耐受良好的药物。长期治疗的研究中发现，对于生长(体重和身高)和发育是相对平安的。对于共患抽动障碍或焦虑障碍的ADHD患者，托莫西汀治疗不恶化上述共患病。2021/1/1240结论结论托莫西汀有效控制ADHD核心病症，疗效持续稳定，全日呵护ADHD儿童，且无药物滥用风险；托莫西汀改善生活质量、情绪表达和自尊。托莫西汀耐受性好，长期使用不影响生长发育托莫西汀治疗ADHD不恶化儿童常见共患病(如抽动和焦虑障碍)。2021/1/1241资料整理仅供参考,用药方面谨遵医嘱