阿加曲班合成工艺流程设计.doc

合肥工业大学医学工程学院

项目设计作业

设计题目：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计

目录
一、 综述-----------------------------2
二、 工作流程说明---------------------3
（一） 、工艺流程框图---------------------------4
（二） 、物料衡算-------------------------------5
（三） 、设备类型与大小------------------------15
（四） 、带控制点的工艺流程图------------------19
（五） 、工艺优化说明--------------------------20
（六） 、工艺流程与安全操作说明----------------21
（七） 、三废排放及防治------------------------26
（八） 、过程技术与GMP规范响应性-----------30
三、小结----------------------------32
33

一、综述
阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为65∶35。从乙醇结晶，熔点188～191℃。其一水合物：C23H36N6O5S·H2O。 [141396-28-3]。从含水乙醇结晶，熔点176-180℃。[α]D27+76.1°(C=1，0.2mol/L盐酸)。
阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。

本组的课程设计题目是：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：
该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高，操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。

二、工作流程说明

细化单元操作
工艺流程框图
工艺路线选择
查阅相关资料

物料衡算、绘制物料平衡图
确定生产工艺流程、绘制生产工艺流程示意图

确定设备类型与大小

工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与GMP规范响应性

带控制点的工艺流程图

（一） 工艺流程框图

（二） 物料衡算
2.1生产周期：
工序
一
二
三
四
五
六
七
八
九
十
十一
时间
3.5h
4.5h
2h
20h
3h
17h
0.5h
6.5h
1h
12.5h
1h
总时间78h
具体工序时间说明：
工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应釜并搅拌使其溶解，降温至-5~0℃，需0.5h（包括开工前设备检查），将3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需0.5h，升温至25~30℃，继续搅拌两小时，将反应体系PH调为2.7，合计2.5h。总时间3.5h。
工序二：浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间4.5h。
工序三:残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，计1h,干燥得中间体1，四氢呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。总时间2h。
工序四：中间体1的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至0~5℃，搅拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。滤液进行减压浓缩，计2h，无水乙醇加入反应釜，25~30℃下搅拌至全溶，调PH至9~10，计时1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时2h，加入水，调PH为9，计时0.5h,总时间20h。
工序五：将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调PH为5，用四氢呋喃萃取两次，计时1.5h，总时间3h。
工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置换，70~80℃反应十二小时，合计14h，总时间17h。
工序七：将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间0.5h。
工序八：滤液减压浓缩，计2h，残余物中加三氯甲烷，调PH为5~7，计0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在40~50℃下减压浓缩计时2h,总时间6.5h。
工序九：回流，总时间1h。
工序十：搅拌结晶，总时间12.5h。
工序十一：过滤干燥，总时间1h。
2.2 生产过程中各物质的理化性质

性质
物质
N-硝基-L-精氨酸
3-甲基喹啉-8-磺酰氯
三
乙
胺
（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
四
氢
呋
喃
无
水
乙
醇
三
氯
甲
烷
乙
酸
乙
酯
三
氯
氧
化
磷
甲
醇
熔点（℃）
257
158-159
-114.8
闪点：90.5°C
-108.4
-114.1
-63.5
-84
1.25
-98
沸点（℃）
——
371.5
89.5
226.1
65-66
78.3
61.3
77
105.8
64.5-64.7
分子式
C6H13N5O4
C10H8ClNO2S
C6H15N
C9H17NO2
C4H8O
C2H6O
CHCl3
CH3COOC2H5
POCl3
CH3OH
相对密度
1.659
1.424
0.7
0.969
0.89
0.79
1.50
0.902
1.645
0.7918
摩尔质量（g.mol−1)
219.1985
241.69
101.19
171.2368
72.11
46.068
119.39
88.11
153.33
32.04
备注
室温下保存
闪点178.5℃
外观无色油状液体，有强烈氨臭
水溶性微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮等多数有机溶剂
闪点90.5℃
密
封
保
存
储存于阴凉、通风的库房
在光照下遇空气逐渐被氧化生成剧毒的光气，故需保存在密封的棕色瓶中。
无色透明液体，易挥发，对空气敏感，能吸收水分
无色透明的带刺激性臭味的液体
密封
保存

2.3 物料衡算

年目标产量
20t
生产余量
1.3t
年工作日
320d
批产量
35kg
批投料时差
12.5h
每批次产量：35kg，则由实验放大5310倍，令最后阿加曲班原料药的纯度为99%，其他各中间体及原料的纯度为95%。
依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：
单元操作
投料
转移物料
浓缩
冷却结晶
干燥
抽滤
总计
损失
0.2%
0.1%
0.2%
0.3%
0.4%
0.2%
1.4%

一：中间体一的制备
产率87.2%，投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,质量84kg，投入氢氧化钠溶液723.78L（922.81kg），碳酸钠57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯434.268mol(105kg)，四氢呋喃724L(644.36kg)，甲醇977L（773.588kg），纯化水362*3L。
1、 反应方程式

2、 物料平衡表
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
N-硝基-L-精氨酸
84kg（361.89mol）
2.287%
中间体一
140kg(315.57mol)
3.812%
3-甲基喹啉-8-磺酰氯
105kg（434.268mol)
2.859%
3-甲基喹啉-8-磺酰氯
17.5kg
0.476%
氢氧化钠溶液
723.78L（922.81kg
25.124%

碳酸钠
57.540kg
1.567%
碳酸钠
54.663kg
1.487%
四氢呋喃
724L(644.36kg)
17.533%
四氢呋喃
641.1382kg
17.45%
甲醇
977L（773.588kg）
21.045%
甲醇
768.173kg
20.909%
纯化水
三次投入量362*3L（1086kg）
29.567%
水
1949.7kg
53.0569%

副产物及杂质
31.5kg
0.8576%

损失
70.4279kg
1.906%
总计
3673.298kg
100%
总计
3673.298kg
100%

二：由中间体一合成中间体二
产率82.2%，需中间体一259.4/82.2%=315.57mol,质量315.57*422/ 0.95=140kg,需四氢呋喃1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷78kg,需（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯315.57*0.1/0.08=394.46mol(67.452kg)，需三乙胺94.67kg，需饱和食盐水2367L（3148kg）分两次投入。
1、反应方程式

（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯

2、物料平衡表
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
中间体一
140kg(315.57mol)
2.656%
中间体二
178kg(259.4mol)
3.377%
（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
67.452kg(394.46mol)
1.2796%
（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯
13.49kg
0.2559%
四氢呋喃
1959L（1743.51kg）
33.068%
四氢呋喃
1728.67kg
32.796%
三氯氧化磷
78kg
1.48%
三氯氧化磷
29.529kg
0.5597%
饱和食盐水
2367L（3148kg）
59.734%
饱和食盐水
3138.556kg
59.53%
三乙胺
94.67kg
1.796%
副产物及杂质
110.632kg
2.099%

损失
72.761kg
1.38%
总计
5271.632kg
100%
总计
5271.632kg
100%

三：由中间体二合成中间体三
产率为75.4%，中间体二的物质的量195.6/75.4%=259.4mol，质量 259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇1297L(1024.63kg)，需水217L(217kg)，乙酸乙酯434L(348.068kg)，四氢呋喃872L(776.08kg)，饱和氯化钠436L(579.88kg),假设加入氢氧化钠600mol（2.4kg）.
1、反应方程式

氢氧化钠

2、 物料平衡表
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
中间体二
178kg(259.4mol)
5.694%
中间体三
113kg(159.6mol)
3.61%
无水乙醇
1024.63kg(1297L)
32.778%
副产物及杂质
65.646kg
2.1%
氢氧化钠
2.4kg(600mol)
0.076%
无水乙醇
1021.556kg
32.68%
乙酸乙酯
348.068kg(434L)
11.13%
乙酸乙酯
347.024kg
11.1%
水
217kg(217L)
6.94%
四氢呋喃
771.423kg
24.664%
四氢呋喃
776.08kg(873L)
24.82%
水
214.83kg
6.87%
饱和氯化钠溶液
579.88kg(436L)
18.55%
氯化钠溶液
576.9806kg
18.457%

氢氧化钠
1.36kg
0.0435%

损失
14.2384kg
0.455%
总计
3126.058kg
100%
总计
3126.058kg
100%

四：由中间体三合成中间体四，产率49.8%。中间体三物质的量97.4/49.8%=195.6mol，质量195.6*553/95%=113.86kg，需无水乙醇1485L(1173kg),需三氯甲烷435L(652.5kg),假设反应釜中冲入400mol（0.8kg）氢气。
1、 反应方程式：
氢气

2、 物料平衡表
输入
输出
名称
重量
组成
名称
重量
组成
中间体3
113.86kg（195.6mol）
5.86%
中间体4
53kg(97.4mol)
2.73%
副产物及杂质
61.26kg
3.16%
氢气
0.8kg(400mol)
0.04%
氢气
0.4kg（200mol）
0.02%
三氯甲烷
435L(652.5kg)
33.63%
三氯甲烷
647.9325kg
33.40%
无水乙醇
1485L（1173kg）
60.46%
无水乙醇
1164.789kg
60%

损失
12.7785kg
0.65%
总计
1940.16kg
100%
总计
1940.16kg
100%

五：由中间体四精制得阿加曲班，实验室产率为71%，实际工业产率为70%。则批产量35kg阿加曲班原料药中含纯阿加曲班 35*99%=34.65kg（68.2mol）。中间体四物质的量为68.2/70%=97.4mol，质量97.4*508/95%=53kg。由计算得，需纯化水2061L。
1、 反应方程式：

2、物料平衡表：
输入
输出
名称
质量
组分
名称
质量
组分
粗阿加曲班
53kg(97.4mol)
2.5%
精制阿加曲班
35kg
1.656%
纯化水
2061kg（2061L）
97.5%
水
2000kg
94.61%

杂质
18kg
2.89%

损失
61kg
2.89%
总计
2114kg
100%
总计
2114kg
100%

2.4 物料平衡图

（三）确定设备类型及大小
（1） 工序一（缩合）

加入物料：

氢氧化钠
723.78L
四氢呋喃
724L

选型：一台公称容积2000L的K系列K2000不锈钢反应釜,具体参数如下；
部件名称
罐内
夹套
填料密封
机械密封
设计压力（Mpa)
0.2
0.4
0.6
设计温度（℃）
200
200
200
工作温度（℃）
0—180
高电压实验（KV)
20
瓷层厚度（mm)
0.8—2.0
耐温差急变性（℃）
冷冲击110 热冲击120
本反应温度在-5~0℃,厂家可以根据温度提供定制。
（2）工序二（减压浓缩）

上一步反应液
1400L

选型：1台实际容积V=2000L的ZN-2000减压浓缩罐.
参数
加热釜容积（L)
夹套压力(Mpa)
蒸发能力（kg/h
加热面积（㎡）
冷凝面积（㎡）
冷却面积（㎡）
受液槽容积（L)
耗能（kg/h)
真空度（Mpa)
ZN-2000
2000
<0.09
350
5.5
14
3
185000
403
-0.09

（3）工序三（过滤洗涤干燥）
选型：洗涤过滤干燥一体机，日过滤量约1300L，工作量较小可以选用过滤效果较好，功能较多的一体机。具体参数如下。
标准型号
过滤面积（㎡）
内直径（mm)
公称容积（L)
简体高度（mm)
滤饼高度（mm)
浆叶提升高度（mm)
搅拌电机功率（KW)
设备净重（Kg)
设备总高（mm)
1200
1.0
1200
1280
1000
250
350
7.5
4147
3835

（4）工序四（缩合+水解）
缩合
加入物料：
四氢呋喃（总体积）
1959L
三乙胺
135L
饱和食盐水
2367L

‚酯水解
加入无水乙醇
1297L
两步反应在一个反应釜里进行，因此满足最大工作量的需求即可，又反应过程中加入氢氧化钠调节pH，且涉及到温度切换，所以我们选用耐碱且易于温控的工程容量为6000L的外盘管式不锈钢反应釜，具体参数如下：
公称容量（L)
实际容量（L)
电热功率（kw)
简体直径（mm)
外盘管传热面积（m³）
内盘管传热面积（m³）
结构类型
电机功率（kw)
搅拌速度（n/min)
6000
6600
非电加热
1800
10.323
8.7
闭式
15
0~160

（5）工序五（萃取）
选型：一台逐级逆流筛板塔，基本原理是轻、重相在每块塔板上错流流动，结构简单，萃取效率高，满足我们工艺上需要快速分离的要求，是常用的液-液萃取设备，为了适应我们的生产量，具体参数如下；
型号
塔身规格
塔身材质
有效高度
CQ-Z150-S
Ф1500mm
不锈钢
1500mm/2000mm

（6）工序六(氢化还原—高温高压)
无水乙醇（反应釜中加入的最大液体体积）
1485L

选型：一台WHF系列强磁力驱动搅拌高压釜
容积
内径/内高
盘管传热面积㎡
设计压力Mpa
工作温度 ℃
加热方式
夹套工作压力
搅拌转速 r/min
电机功率 kw
3000L
1300/3050
5—8
2.5-10
-40～+450℃
夹套蒸汽
0.1-1.6
0～500r/min
11/15

（7）工序七
选型：硅藻土过滤机其参数如下；

根据我们的工作需求（约2t），我们选用面积为0.25㎡,筒体直径为ф300mm的过滤机。
（8） 工序八（静置分层+减压浓缩）

加入液体总体积
520L

由于反应釜中加入三氯甲烷，所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为1000L的反应釜。具体参数如下
公称容积（L）
实际容积（L）
内锅尺寸(mm)
外锅尺寸(mm)
减速机型号
电机功率kw
搅拌速度n/min
1000L
1215L
1200
1400
B3
5.5
60-80

(9)工序九（回流）
加入纯化水体积
2061L

选型：一台容量为2500L的回流釜，冷凝装置为列管式冷凝器。
（10）工序十（结晶）
选型：一台容积为2500L的结晶罐（倒锥型），其相关参数如下
规格L
内筒直径фmm
夹套直径фmm
保湿层фmm
电动机动率KW
搅拌转速
2500
1400
1500
1700
7.5
90-120

（11）工序十一（过滤干燥）
选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机
说明：对于逐级逆流筛板塔的选择，主要有以下几个方面的原因：1.逐级逆流筛板塔耗能较少，相比于离心萃取设备有较高的经济效益。2.逐级逆流筛板塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备，但是此工艺一次所需萃取量较少，能够符合萃取要求。3.逐级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃取分离，对于分离效果有较高的要求，而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知：重液在重力以及筛板的作用下，会分散成小液滴，易于轻液萃取剂与之接触，大幅度的提高萃取效果。
（四）带控制点的工艺流程图

（五）工艺优化说明
1、 生产甘特图

由甘特图可以看出，我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况，所以在这两步中我们都安排了两台反应釜。
2、 工艺优化
①在实验室合成中，工序四和工序六中分别有8h和12h的无水硫酸钠干燥过程，据分析，实验室中进行干燥是为了提高产率，但在后续的工序中又加入了水，所以我们认为在工业生产上不必进行此步骤，这样我们就节省了20h的生产时间，大大缩短的生产周期。
②我们每隔12.5h投一批料，为设备的清洗维修留足了时间
③采用部分步骤双台设备的设计，使批产量减少，一方面我们可以选用较小的设备，容易生产操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反应条件更接近实验室条件，提高产率和产品质量。另反应中中有温度的变化，较小的设备也可以更快的调节温度。
④我们生产的阿加曲班合成步骤较多，为了减少设备，缩小生产车间面积及降低能耗，我们把在多个步骤合并在一台反应釜里进行，如工序四进行缩合和水解两步反应，工序六进行浓缩和氢化还原，符合工业上尽量减少不必要的闲置设备的要求。
（六）工艺流程与安全操作说明
1.工艺流程说明：
（1）中间体一的合成：将84kg N-硝基-L-精氨酸、723.78L25%氢氧化钠水溶液在混料器中混合，然后加入反应釜中，再将储物罐中的和57.540kg缚酸剂碳酸钠加入反应釜中，搅拌使其溶解，冷冻水通过管道流经反应釜使反应温度维持在-5～0℃。反应釜上装有流量控制阀和温度显示装置，通过控制冷冻水的流速可控制反应体系的温度。将105kg3-甲基喹啉-8-磺酰氯加入混料器使其溶解于724L四氢呋喃中，缓慢滴加入反应釜中，换热器保持体系温度-5～0℃。混合器下端装有流量控制装置以控制混合液的滴加速度。滴加完毕后，热的水蒸气通过管道流经反应釜使反应温度升温到25～30℃，继续搅拌反应两小时，然后将反应物加入减压浓缩罐中。将储物罐中的1mol/L稀盐酸加入减压浓缩罐中以调节体系PH值为2.7，在减压浓缩罐中减压浓缩。残余物通入过滤干燥机，并将储物罐中的977L甲醇加入过滤干燥机中，再次减压浓缩。将剩余的甲醇和四氢呋喃残余物通过冷凝器冷凝，并通过回收罐回收。过滤，滤饼在洗涤、干燥、过滤一体机362L纯化水洗涤3次，得到中间体一140kg。
（2）中间体二的合成：将140kg中间体一和1243L四氢呋喃混合加入储物罐中，因加料速度比反应速度快，故将混合物分成两份分别加入到两个反应釜中，使两个反应釜同时进行反应，并使冷冻水通过管道流经反应釜以维持反应温度为（-10±5）℃。将78kg三氯氧化磷和369L四氢呋喃在混合器中混合后缓慢滴加入两个反应釜中，冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为（-10±5）℃，滴加完毕后，将67.452 kg（2R，4R）-4 甲基-2- 哌啶甲酸乙酯和355L四氢呋喃在混合器中混合，缓慢滴加入两个反应釜中，用冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为（-10±5）℃，30min 滴加完毕后，将94.67kg三乙胺滴加入两个反应釜中。滴加完毕后，冷水通过管道流经反应釜以保持体系温度为0～5℃，继续搅拌反应2h后，反应体系在洗涤、干燥、过滤一体机用2367L饱和食盐水洗涤2 次，再收集、合并有机层，得到中间体二178kg。残余的四氢呋喃通过回收罐回收。
（3）中间体三的合成：将第一批生产出来的中间体2和1297L无水乙醇加入反应釜。在25~30℃下搅拌至全溶，滴加氢氧化钠溶液调PH至9~10，室温下继续搅拌10h至反应原料点消失。然后通过调节热蒸汽的进入控制温度40~45℃，将反应液进行减压浓缩。加入217L水，NaOH2.4Kg，调PH为9。加入434L乙酸乙酯萃取两次，弃去有机相，并将有机相通入废料存储罐，回收乙酸乙酯。在水相中加入盐酸调节PH为5，再加入873L四氢呋喃萃取两次，用436L饱和氯化钠洗涤两次，将水相导出反应釜到废料存储罐中。将釜中有机相进行减压浓缩。得到中间体3，并将浓缩出来的四氢呋喃通入冷凝器，冷凝后进入废料存储罐进行回收。在第一批进入反应釜12.5h后，将下一批生产出的中间体2加入到另一反应釜中，并进行和第一批相同的操作。从而提高生产效率。
（4） 中间体三的合成：在混料槽中将上一步生产出的中间体三用1173Kg无水乙醇溶解，并加入冰醋酸，钯碳，倒入高温反应釜内。打开氢气阀门，通入氢气，用氢气进行置换。通过调节热蒸汽的进入控制温度为70~80℃反应十四小时，然后将反应液通入硅藻土过滤机中过滤，滤液重新通入反应釜中减压浓缩。将浓缩出的无水乙醇等物质通入冷凝器中，冷凝后通入到废料存储罐中。在残余物中加入435L三氯甲烷，并用碳酸氢钠调PH为5~7，静置分层，将水相导出反应釜，处理回收。剩余的有机相用2367L饱和氯化钠溶液洗涤，过滤。通过调节热蒸汽进入量控制温度为40~50℃，进行减压浓缩。得到中间体四，并将浓缩出来的三氯甲烷通入冷凝器中，冷凝后通入到废料存储罐中，
（5）阿加曲班一水合物的制备：将中间体四加入回流罐中。打开纯化水控制阀，加入2061kg纯化水。加热回流1h后，将反应液通入冷凝器缓慢冷却至0℃，结晶12.5小时后，再通入过滤机中过滤，得到阿加曲班。

2.安全操作说明：
阿加曲班的合成过程中会产生大量的中间产物和杂质，它们和原料、溶剂等或多或少都会对人体和生产安全造成不良影响。因此，我们必须首先了解它们的安全性和防治措施。
（1） 碳酸钠为反应过程中的缚酸剂，合成中间体一时用于促进反应的进行，消耗反应中产生的酸。它具有刺激性和腐蚀性。直接接触可引起皮肤和眼灼伤。生产中吸入其粉尘和烟雾可引起呼吸道刺激和结膜炎，还可有鼻粘膜溃疡、萎缩及鼻中隔穿孔。接触本品的作业工人呼吸器官疾病发病率升高。误服可造成消化道灼伤、粘膜糜烂、出血和休克。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶手套。避免产生粉尘。避免与酸类接触。配备泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。稀释或制备溶液时，应把碱加入水中，避免沸腾和飞溅。
（2） 四氢呋喃为反应过程中的溶剂、萃取剂，便于物料的反应运输及分离。该物质有毒、具刺激性且极度易燃。高浓度吸入后可出现头晕、头痛、胸闷、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、恶心、呕吐等症状。其蒸气与空气可形成爆炸性混合物。遇高热、明火及强氧化剂易引起燃烧。接触空气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物。其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩)，戴安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶耐油手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
（3） 稀盐酸为调PH用，接触其蒸气或烟雾，可引起急性中毒，出现眼结膜炎，鼻及口腔粘膜有烧灼感，鼻衄、齿龈出血，气管炎等。眼和皮肤接触可致灼伤。操作尽可能机械化、自动化。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩)，穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。远离易燃、可燃物。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与碱类、胺类、碱金属接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。配备泄漏应急处理设备。
（4） 甲醇在第一步被用来溶解残余物，以便过滤残余物，在第三步被用作展开剂。它对中枢神经系统有麻醉作用；对视神经和视网膜有特殊选择作用，引起病变；可致代谢性酸中毒。皮肤出现脱脂、皮炎等。生产时应远离火源，保持容器紧密封闭，穿戴合适的防护服和手套。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩)，戴化学安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱金属接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
（5） 三氯氧化磷为第一步反应的原料，非常易燃，具剧毒性、强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤。车间温度高及相对湿度低时，易发生吸入中毒。操作尽可能机械化、自动化。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩)，穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。避免产生烟雾。防止烟雾和蒸气释放到工作场所空气中。避免与还原剂、活性金属粉末、醇类接触。尤其要注意避免与水接触。配备泄漏应急处理设备。
（6） 无水乙醇为第三步反应溶解中间体二的溶剂，易燃，具刺激性。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩)，穿防静电工作服。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱金属、胺类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
（7） 三乙胺为第三步反应的缚酸剂，易燃，对呼吸道有强烈的刺激性，吸入后可引起肺水肿甚至死亡。眼及皮肤接触可引起化学性灼伤。生产时应降低环境温度，远离火源，万一接触眼睛，立即使用大量清水冲洗并送医诊治；出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助；穿戴合适的防护服、手套并使用防护眼镜或者面罩。、建议操作人员佩戴导管式防毒面具，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶耐油手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类接触。充装要控制流速，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
（8） 氢氧化钠用来调节PH，使反应溶液呈碱性，有强烈刺激性和腐蚀性。粉尘刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔；皮肤和眼直接接触可引起灼伤。建议操作人员佩戴头罩型电动送风过滤式防尘呼吸器，穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。远离易燃、可燃物。避免产生粉尘。避免与酸类接触。配备泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。稀释或制备溶液时，应把碱加人水中，避免沸腾和飞溅。
（9） 二氯甲烷为展开剂，有麻醉作用，主要损害中枢神经和呼吸系统。轻者可有眩晕、头痛、呕吐以及眼和上呼吸道粘膜刺激症状；较重者则出现易激动、步态不稳、共济失调、嗜睡，可引起化学性支气管炎。重者昏迷，可有肺水肿。密闭操作，局部排风。建议操作人员佩戴直接式防毒面具(半面罩)，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴防化学品手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与碱金属接触。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
（10） 乙酸乙酯为萃取剂，分离第三步反应中的水相和有机相，对眼、鼻、咽喉有刺激作用。高浓度吸入可引进行性麻醉作用，急性肺水肿，肝、肾损害。持续大量吸入，可致呼吸麻痹。有致敏作用，因血管神经障碍而致牙龈出血；可致湿疹样皮炎。操作时建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(半面罩)，戴化学安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶耐油手套。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。
（11） 冰醋酸为催化剂，促进中间体四的生成，吸入蒸气对鼻、喉和呼吸道有刺激性。对眼有强烈刺激作用。皮肤接触，轻者出现红斑，重者引起化学灼伤。操作环境应通风良好，远离火种、热源，避免与氧化剂、碱类接触。
（12） 氢气为反应还原剂，置换反应釜，与空气混合能形成爆炸性混合物，遇热或明火即爆炸建议操作人员穿防静电工作服。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止气体泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、卤素接触。在传送过程中，钢瓶和容器必须接地和跨接，防止产生静电。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
（13） 三氯甲烷用于溶解第四步反应中的残余物，有毒，为可疑致癌物，作用于中枢神经系统，具有麻醉作用，对心、肝、肾有损害。 吸入或经皮肤吸收引起急性中毒。液态可致皮炎、湿疹，甚至皮肤灼伤。 主要引起肝脏损害，并有消化不良、乏力、头痛、失眠等症状，少数有肾损害及嗜氯仿癖。密闭操作，局部排风。建议操作人员佩戴直接式防毒面具(半面罩)，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴防化学品手套。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与碱类、铝接触。配备泄漏应急处理设备。可见，部分物质具有刺激性、毒性、易燃易爆性，操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。我们应做好生产装置的密闭性，加强通风，避免人为或机器发出的明火和电火花，随时做好突发事故应急工作。
（七）三废排放及防治
按日产量35KG计算
物质
三氯甲烷
甲醇
乙醇
乙酸乙酯
四氢呋喃
饱和氯化钠溶液
三氯氧化磷
质量（KG）
650
770
2190
350
3150
3720
30

1.三乙胺的回收处理：为改进制药生产中敷酸剂三乙胺的回收方法，通过用氨水洗涤处理含三乙胺盐酸盐、苯混合物的方法，研究模拟了用氨回收三乙胺的可行性，结果表明在油水两相共存的条件下，氨可以置换出三乙胺盐酸盐中的三乙胺，三乙胺溶解在苯中，可与苯一起蒸出。三乙胺与氨在水溶液中的PKb值分别为3.25、4.76，表明三乙胺的碱性强于氨，氨不能置换出三乙胺盐酸盐中的三乙胺。按此常识，水洗可除去残存于苯相中过量的氨，随着水洗次数的增加，残存的氨逐渐减少，废水pH值应逐渐变小，但事实却是pH 先逐渐变大，然后逐渐变小，最后趋于稳定。对此异常现象的解释，我们认为，三乙胺易溶于苯而微溶于水，在苯、水两相间存在相平衡，在用氨水洗涤发生了如下反应：

析出的三乙胺绝大部分进入苯相，只有微量存在于水相中。在反应混合物中，存在水溶性的氯化铵及过量的未反应的氨，由于氨易挥发存在于气相及苯相微量的水中，氨比氯化铵更难洗去。在初始阶段即氨水洗涤(0次水洗)到第3次水洗，洗涤废水中氯化铵的水解(强酸弱碱盐水解呈酸性)及氨与三乙胺在水中离解的综合作用决定pH 值的大小，随着水洗次数的增加，废水中氯化铵的含量越来越少，其水解对pH 的降低作用越来越弱，氨与三乙胺在水中的离解逐渐成为决定pH 的主要因素，废水pH 值逐渐变大，直至第3 次水洗，氯化铵被完全洗去，废水pH 达到最大值；在第2阶段即第3次水洗到第5次水洗，随着氨的逐渐洗去，氨在水中离解对 pH 的增大作用逐渐变弱，pH 值逐渐降低；在第3 阶段即第 5 次水洗以后，氨被完全洗去，三乙胺在水中离解是决定pH 的唯一因素，由于三乙胺在水相中浓度基本不变，pH 趋于稳定。第5 次以后，pH 稍有波动，是由于酸度计测量误差所致。可见，洗涤废水pH 出现异常现象，是在相平衡存在下，较弱的碱“氨”置换较强的碱“三乙胺”的结果。
2.四氢呋喃的回收处理：利用四氢呋喃-水体系的共沸物组成随着压力出现较大变化的特性,建立了常压塔-高压塔双塔精馏系统。应用Aspen Plus软件对构建的双塔精馏系统进行系统的模拟研究,在此基础上进一步优化了相关的操作,获得了一套优化的操作参数数据。在最优操作参数下,四氢呋喃从制药废液中的回收率达到99.0%以上,四氢呋喃产品的纯度达到99.0%。四氢呋喃(THF