20-物质代谢的主要基地.ppt

20 20 物质代谢的主要基地物质代谢的主要基地肝肝目目 录录1767清华版教材医学生物化学与分子生物学课件肝的化学组成及结构特点：肝的化学组成及结构特点：肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝具有丰富的肝血窦肝具有丰富的肝血窦;肝肝具具有有肝肝静静脉脉和和胆胆道道系系统统双双重重输输出出通通道道;肝肝细细胞胞具具有有发发达达的的亚亚细细胞胞结结构构，有有丰丰富富的的线线粒粒体体、核核糖糖体体、内内质质网网、高高尔尔基基复复合体、溶酶体等，并含有丰富的酶类。合体、溶酶体等，并含有丰富的酶类。目目 录录1768清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 肝肝脏脏的的物物质质代代谢谢极极为为活活跃跃，不不仅仅在在糖糖、脂脂、蛋蛋白白质质、维维生生素素、激激素素等等代代谢谢中中起起重重要要作作用用，而而且且还还具具有有分分泌泌、排泄、生物转化等重要功能。排泄、生物转化等重要功能。肝是人体代谢的重要基地肝是人体代谢的重要基地目目 录录1769清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.1 20.1 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用目目 录录1770清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.1.1 20.1.1 肝在糖代谢中的作用肝在糖代谢中的作用 肝肝脏脏通通过过肝肝糖糖原原的的合合成成与与分分解解、糖糖异异生生维维持持血血糖糖浓浓度度恒恒定定，保保障障全全身身各各组组织织的能量供应。的能量供应。目目 录录1771清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.1.220.1.2 肝在脂类代谢中的作用肝在脂类代谢中的作用 肝脏分泌胆汁酸，促进脂类的消化、吸收。肝脏分泌胆汁酸，促进脂类的消化、吸收。肝肝脏脏合合成成三三酰酰甘甘油油、磷磷脂脂和和胆胆固固醇醇，并并以以极极低低密密度度脂脂蛋蛋白白VLDL的的形形式式分分泌泌入入血血，供其他组织摄取利用。供其他组织摄取利用。目目 录录1772清华版教材医学生物化学与分子生物学课件肝肝脏脏合合成成高高密密度度脂脂蛋蛋白白（HDL），将将周周围组织胆固醇逆向转运到肝脏进行代谢。围组织胆固醇逆向转运到肝脏进行代谢。肝脏是降解胆固醇（生成胆汁酸）和排肝脏是降解胆固醇（生成胆汁酸）和排泄胆固醇的主要器官。泄胆固醇的主要器官。肝肝脏脏生生成成酮酮体体供供肝肝外外组组织织（如如脑脑、心心肌肌、骨骼肌等）利用。骨骼肌等）利用。目目 录录1773清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.1.320.1.3 肝在蛋白质代谢中的作用肝在蛋白质代谢中的作用 合成分泌大部分血浆蛋白质。合成分泌大部分血浆蛋白质。如清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、多如清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原、多种载脂蛋白及部分球蛋白等。种载脂蛋白及部分球蛋白等。肝肝在在清清除除血血浆浆蛋蛋白白质质的的代代谢谢中中起起重重要要作作用（白蛋白除外）。用（白蛋白除外）。目目 录录1774清华版教材医学生物化学与分子生物学课件肝脏中氨基酸的分解代谢很活跃。肝脏中氨基酸的分解代谢很活跃。肝脏是体内氨代谢的主要器官。肝脏是体内氨代谢的主要器官。体体内内氨氨主主要要在在肝肝中中经经鸟鸟氨氨酸酸循循环环合合成成尿尿素而排泄。素而排泄。肝肝中中氨氨基基酸酸的的脱脱氨氨基基、脱脱羧羧基基、脱脱硫硫、转甲基等反应均很活跃。转甲基等反应均很活跃。肝也是体内胺类物质代谢的重要器官。肝也是体内胺类物质代谢的重要器官。目目 录录1775清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.1.420.1.4 肝在维生素代谢中的作用肝在维生素代谢中的作用 肝分泌胆汁酸，促进脂溶性维生素肝分泌胆汁酸，促进脂溶性维生素A、D、E、K的吸收。的吸收。肝肝是是体体内内维维生生素素A、E、K和和B12的的主主要要储储存场所。存场所。目目 录录1776清华版教材医学生物化学与分子生物学课件参与某些维生素的运输：参与某些维生素的运输：肝肝脏脏可可合合成成分分泌泌视视黄黄醇醇结结合合蛋蛋白白和和维维生生素素D结结合合蛋蛋白白，分分别别与与视视黄黄醇醇和和维维生生素素D结合后在血液中运输。结合后在血液中运输。目目 录录1777清华版教材医学生物化学与分子生物学课件多种维生素在肝内转化：多种维生素在肝内转化：l多多种种维维生生素素主主要要在在肝肝内内转转化化成成相相应应的的辅酶。如辅酶。如 VitPP NAD+、NADP+等。等。lVit D3 25-(OH)-Vit D3。l胡萝卜素胡萝卜素VitA。目目 录录1778清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.1.520.1.5 肝在激素代谢中的作用肝在激素代谢中的作用 肝肝在在激激素素的的灭灭活活 (inactivation)中中起起重重要要作作用用。肝肝是是体体内内类类固固醇醇激激素素、蛋蛋白白质质激激素素、儿儿茶茶酚酚胺胺类类激激素素灭灭活活的的主主要要场场所所。肝脏中激素灭活方式有多种。肝脏中激素灭活方式有多种。目目 录录1779清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.2 20.2 肝的生物转化作用肝的生物转化作用目目 录录1780清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.2.1 20.2.1 生物转化的概念生物转化的概念 一些非营养物质在体内的代谢转变过程一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化称为生物转化(biotransformation)。非非营营养养物物质质：指指既既不不能能构构成成组组织织细细胞胞的结构成分，又不能氧化供能的物质。的结构成分，又不能氧化供能的物质。目目 录录1781清华版教材医学生物化学与分子生物学课件内源性：如激素、胺类等。内源性：如激素、胺类等。外源性：如药物、毒物等。外源性：如药物、毒物等。非营养物质非营养物质肝是生物转化作用的主要器官。肝是生物转化作用的主要器官。目目 录录1782清华版教材医学生物化学与分子生物学课件生物转化的重要意义：生物转化的重要意义：使非营养物质改变其生物活性，溶解度使非营养物质改变其生物活性，溶解度增加，易于从胆汁或尿液排出体外。增加，易于从胆汁或尿液排出体外。肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用。解毒作用。目目 录录1783清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.2.2 20.2.2 生物转化反应的主要类型生物转化反应的主要类型 第一相反应：氧化、还原、水解反应。第一相反应：氧化、还原、水解反应。第二相反应：结合反应。第二相反应：结合反应。有有些些物物质质经经第第一一相相反反应应后后可可增增加加水水溶溶性性而而排排出出体体外外。有有些些物物质质经经第第一一相相反反应应后后，须须再再与与一一些些物物质质（如如葡葡糖糖醛醛酸酸等等）进进行行第第二二相相反反应应，增增加加其其水水溶溶性性，才才能能排出体外。排出体外。目目 录录1784清华版教材医学生物化学与分子生物学课件（1 1）氧化反应氧化反应 肝肝细细胞胞的的微微粒粒体体、线线粒粒体体及及胞胞液液中中有有多多种种氧氧化化酶酶类类，可可催催化化非非营营养养物物质质进进行行氧化反应，是最常见的生物转化方式。氧化反应，是最常见的生物转化方式。目目 录录1785清华版教材医学生物化学与分子生物学课件1 1）微粒体单加氧酶系）微粒体单加氧酶系 肝肝细细胞胞微微粒粒体体中中有有依依赖赖细细胞胞色色素素P P450450的的单单加加氧氧酶酶系系（cytochrome P450 monooxygenase），其其催催化化产产物物是是羟羟基基化化合合物物或或环环氧氧化化合合物物。又又称称羟羟化化酶酶（hydroxylase）或或混混合合功功能能氧氧化化酶酶（mixed function oxidase）。）。目目 录录1786清华版教材医学生物化学与分子生物学课件RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O单加氧酶系催化的基本反应：单加氧酶系催化的基本反应：例：例：目目 录录1787清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 单单加加氧氧酶酶系系的的羟羟化化作作用用还还是是体体内内许许多多物质代谢不可缺少的步骤。物质代谢不可缺少的步骤。类类固固醇醇激激素素和和胆胆汁汁酸酸的的合合成成需需经经过过羟羟化化作作用用，维维生生素素D3转转变变成成具具有有活活性性的的维维生素生素1,25-(OH)2-D3也需要羟化反应。也需要羟化反应。目目 录录1788清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 有有些些毒毒物物或或致致癌癌物物质质经经氧氧化化后后丧丧失失其其活活性性，有有些些本本来来无无活活性性的的物物质质经经氧氧化化反反应应后后可可生生成成有有毒毒或或致致癌癌物物质质。如如黄黄曲曲霉霉素素B1在在单单加加氧氧酶酶系系的的催催化化下下可可生生成成具具有有致癌作用的致癌作用的2,32,3-环氧黄曲霉素环氧黄曲霉素B1。目目 录录1789清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1790清华版教材医学生物化学与分子生物学课件2 2）线粒体单胺氧化酶）线粒体单胺氧化酶RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2 胺胺 醛醛RCHO+NAD+H2O RCOOH+NADH+H+醛醛 酸酸 催催化化胺胺类类氧氧化化脱脱氨氨基基生生成成相相应应的的醛醛，醛醛在醛脱氢酶催化下生成酸。在醛脱氢酶催化下生成酸。目目 录录1791清华版教材医学生物化学与分子生物学课件肝肝 细细 胞胞 中中 存存 在在 醇醇 脱脱 氢氢 酶酶(alcohol dehydrogenase,ADH)和和醛醛脱脱氢氢酶酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)。RCHO+NAD+RCOOH+NADH+H+醛醛 酸酸3 3）醇脱氢酶和醛脱氢酶）醇脱氢酶和醛脱氢酶RCH2OH+NAD+RCHO+NADH+H+醇醇 醛醛ADHALDHH2O目目 录录1792清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 大大量量饮饮酒酒后后，乙乙醇醇除除经经ADH氧氧化化外外，还还可可诱诱导导微微粒粒体体乙乙醇醇氧氧化化系系统统（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）。MEOS是是乙醇乙醇-P450单加氧酶，催化产物是乙醛。单加氧酶，催化产物是乙醛。乙乙醇醇经经MEOS催催化化不不能能氧氧化化产产生生ATP，反反而而增增加加对对氧氧和和NADPH的的消消耗耗，造造成成肝肝细胞能量代谢障碍，引起肝细胞损伤。细胞能量代谢障碍，引起肝细胞损伤。目目 录录1793清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 ALDH基基因因型型有有正正常常纯纯合合子子、无无活活性性型型纯纯合合子子和和杂杂合合子子三三种种，在在东东方方人人群群中中的的比比例是例是451045。无无活活性性型型纯纯合合子子完完全全缺缺乏乏ALDH活活性性，杂杂合合子子型型部部分分缺缺乏乏ALDH活活性性，该该人人群群饮饮酒酒后后可可造造成成乙乙醛醛蓄蓄积积，引引起起血血管管扩扩张张、面面部部潮潮红红、心心动动过过速速等等。乙乙醛醛是是有有毒毒物物质质，可引起肝脏损伤。可引起肝脏损伤。目目 录录1794清华版教材医学生物化学与分子生物学课件（2 2）还原反应）还原反应催化酶：硝基还原酶类催化酶：硝基还原酶类（nitroreductase）、）、偶氮还原酶类偶氮还原酶类（azoreductase）。）。产物：产物：催化硝基和偶氮化合物生成胺类。催化硝基和偶氮化合物生成胺类。目目 录录1795清华版教材医学生物化学与分子生物学课件（3 3）水解反应）水解反应 水水解解酶酶类类：酯酯酶酶（esterase）、酰酰胺胺酶酶（amidase）、糖糖苷苷酶酶（glucosidase）等等，可可分别水解脂类、酰胺类和糖苷类化合物。分别水解脂类、酰胺类和糖苷类化合物。目目 录录1796清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1797清华版教材医学生物化学与分子生物学课件（4 4）结合反应）结合反应 结合反应属于第二相反应，是体内重要的结合反应属于第二相反应，是体内重要的生物转化方式。生物转化方式。可可供供结结合合的的物物质质有有葡葡糖糖醛醛酸酸、活活性性硫硫酸酸、乙乙酰酰辅辅酶酶A、谷谷胱胱甘甘肽肽、甘甘氨氨酸酸等等。葡葡糖糖醛醛酸酸、硫硫酸酸和和乙乙酰酰基基结结合合反反应应最最为为重重要要，尤尤其其是葡糖醛酸的结合反应最为普遍。是葡糖醛酸的结合反应最为普遍。目目 录录1798清华版教材医学生物化学与分子生物学课件1 1）葡糖醛酸结合反应）葡糖醛酸结合反应 催催化化酶酶是是葡葡糖糖醛醛酸酸基基转转移移酶酶（UDP glucuronyl transferase），催催化化葡葡糖糖醛醛酸酸基基结结合合到到醇醇、酚酚、胺胺、羧羧酸酸类类化化合合物物上，生成上，生成-葡糖醛酸苷衍生物。葡糖醛酸苷衍生物。葡葡糖糖醛醛酸酸基基的的供供体体是是尿尿苷苷二二磷磷酸酸葡葡糖醛酸糖醛酸(UDPGA)。目目 录录1799清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1800清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 催催 化化 酶酶 是是 硫硫 酸酸 基基 转转 移移 酶酶（sulfotransferase），3-磷磷酸酸腺腺苷苷5-磷磷酸酸硫酸硫酸（PAPS）作为硫酸的供体。作为硫酸的供体。将将硫硫酸酸基基结结合合到到醇醇、酚酚、芳芳香香胺胺类类及及固醇类等物质上，生成硫酸酯化合物。固醇类等物质上，生成硫酸酯化合物。2 2）硫酸结合反应）硫酸结合反应 目目 录录1801清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1802清华版教材医学生物化学与分子生物学课件3 3）乙酰化反应）乙酰化反应 肝肝 细细 胞胞 液液 中中 含含 有有 乙乙 酰酰 基基 转转 移移 酶酶（acetyltransferase），能能将将乙乙酰酰基基转转移移到到含含氨氨基基或或肼肼的的化化合合物物上上，生生成成乙乙酰酰化化衍衍生物。乙酰生物。乙酰CoA是乙酰基的供体。是乙酰基的供体。目目 录录1803清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1804清华版教材医学生物化学与分子生物学课件4 4）甲基化反应）甲基化反应 在在肝肝细细胞胞液液和和微微粒粒体体中中甲甲基基转转移移酶酶的的催催化化下下，由由S-腺腺苷苷甲甲硫硫氨氨酸酸（SAM）提提供供甲甲基基，一一些些胺胺类类生生物物活活性性物物质质和和药物可通过甲基化灭活。药物可通过甲基化灭活。目目 录录1805清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1806清华版教材医学生物化学与分子生物学课件5 5）谷胱甘肽结合反应）谷胱甘肽结合反应 肝肝细细胞胞液液和和微微粒粒体体中中含含丰丰富富的的谷谷胱胱甘甘肽肽S-转转移移酶酶（glutathione S-transferase，GST），能能使使谷谷胱胱甘甘肽肽（GSH）与与卤卤代代化化合合物物和和环环氧氧化化合合物物结结合合，结结合合物物主主要要随随胆汁排出体外。胆汁排出体外。目目 录录1807清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1808清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 在在肝肝细细胞胞线线粒粒体体酰酰基基转转移移酶酶催催化化下下，甘甘氨氨酸酸可可与与含含羧羧基基的的化化合合物物结结合合。首首先先羧羧基基被被激激活活成成酰酰基基辅辅酶酶A，酰酰基基再再与与甘氨酸的氨基发生结合反应。甘氨酸的氨基发生结合反应。6 6）甘氨酸结合反应）甘氨酸结合反应 目目 录录1809清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录Pi1810清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 肝肝脏脏的的生生物物转转化化作作用用受受年年龄龄、性性别别、遗遗传传、疾疾病病、诱诱导导物物、抑抑制制物物等等因因素素的影响。的影响。20.2.3 20.2.3 影响生物转化作用的因素影响生物转化作用的因素 目目 录录1811清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 新新生生儿儿特特别别是是早早产产儿儿肝肝中中生生物物转转化化酶酶系系发发育育不不完完善善，生生物物转转化化能能力力较较差差，容易发生药物及毒素中毒。容易发生药物及毒素中毒。老老年年人人肝肝脏脏生生物物转转化化能能力力仍仍属属正正常常，但但肝肝脏脏血血流流量量和和肾肾廓廓清清速速率率下下降降，用用药后药物在体内半衰期延长。药后药物在体内半衰期延长。（1 1）年龄因素）年龄因素 目目 录录1812清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 某某些些非非营营养养物物质质的的生生物物转转化化存存在在较较明显的性别差异。明显的性别差异。氨氨基基比比林林在在男男性性体体内内半半衰衰期期为为13.4小小时，在女性体内半衰期为时，在女性体内半衰期为10.3小时。小时。女性体内醇脱氢酶活性高于男性。女性体内醇脱氢酶活性高于男性。（2 2）性别因素）性别因素 目目 录录1813清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 遗遗传传因因素素可可影影响响生生物物转转化化酶酶的的活活性性，从从而而影影响响肝肝脏脏的的生生物物转转化化作作用用。肝肝脏脏中中许许多多转转化化酶酶类类在在人人群群中中存存在在着着酶酶活活性性的的多多态态性性，如如醛醛脱脱氢氢酶酶、葡葡糖糖醛醛酸酸基转移酶等。基转移酶等。（3 3）遗传因素）遗传因素 目目 录录1814清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 肝肝脏脏疾疾病病可可导导致致肝肝脏脏生生物物转转化化功功能能降降低低，造造成成对对药药物物、毒毒物物及及代代谢谢物物的的转转化化速速度度下下降降，可可引引起起药药物物治治疗疗剂剂量量与与毒毒性性剂剂量量之之间间的的差差距距缩缩小小。对对肝肝病病病人用药应特别谨慎。病人用药应特别谨慎。（4 4）疾病因素）疾病因素 目目 录录1815清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 一一些些药药物物或或毒毒物物可可诱诱导导生生物物转转化化相相关关酶酶的的合合成成，加加速速其其自自身身转转化化代代谢谢，并可影响其他物质的生物转化。并可影响其他物质的生物转化。苯苯巴巴比比妥妥能能诱诱导导肝肝微微粒粒体体单单加加氧氧酶酶系和肝脏葡糖醛酸基转移酶的合成。系和肝脏葡糖醛酸基转移酶的合成。（5 5）诱导与抑制）诱导与抑制 目目 录录1816清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 许许多多物物质质的的生生物物转转化化反反应应常常受受同同一一酶酶系系催催化化，同同时时服服用用多多种种药药物物可可发发生生药物间生物转化的竞争抑制作用。药物间生物转化的竞争抑制作用。保保泰泰松松可可抑抑制制双双香香豆豆素素在在体体内内的的代代谢转化，增强双香豆素的抗凝作用。谢转化，增强双香豆素的抗凝作用。目目 录录1817清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.3 20.3 胆汁酸的代谢胆汁酸的代谢目目 录录1818清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.3.1 20.3.1 胆汁胆汁 胆汁胆汁(bile)是肝细胞分泌的一种液体，是肝细胞分泌的一种液体，日生成量日生成量300ml700ml。主要成分：胆汁酸盐、主要成分：胆汁酸盐、磷脂、磷脂、胆固醇、胆固醇、胆色素、无机盐等。胆色素、无机盐等。肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩(肝胆汁肝胆汁)(胆囊胆汁胆囊胆汁)排入肠道排入肠道目目 录录1819清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.3.2 20.3.2 胆汁酸的种类胆汁酸的种类 胆汁酸胆汁酸(bile acids)按其生成部位分按其生成部位分:初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)初初级级胆胆汁汁酸酸是是肝肝细细胞胞以以胆胆固固醇醇为为原原料料直直接接合合成成的的胆胆汁汁酸酸,次次级级胆胆汁汁酸酸是是初初级级胆胆汁汁酸酸进进入入肠肠道道后后受受细细菌菌作作用用转转变变生生成成的胆汁酸。的胆汁酸。目目 录录1820清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 胆汁酸按其结构可分为胆汁酸按其结构可分为:游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)结结合合胆胆汁汁酸酸是是游游离离胆胆汁汁酸酸与与甘甘氨氨酸酸或或牛牛磺磺酸酸的的结结合合产产物物。胆胆汁汁中中的的胆胆汁汁酸酸以以结结合合型型为为主主，甘甘氨氨酸酸结结合合型型与与牛牛磺磺酸酸结结合合型型的的比比例例为为31。胆胆汁汁酸酸均均以以钠钠盐盐或或钾盐的形式存在。钾盐的形式存在。目目 录录1821清华版教材医学生物化学与分子生物学课件胆汁胆汁酸酸的种类的种类 初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级结合胆汁酸：初级结合胆汁酸：初级游离胆汁酸初级游离胆汁酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸甘氨酸或牛磺甘氨酸或牛磺酸与之结合物酸与之结合物次级游离胆汁酸次级游离胆汁酸次级结合胆汁酸：次级结合胆汁酸：脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸石胆酸甘氨酸或牛磺甘氨酸或牛磺酸与之结合物酸与之结合物胆酸胆酸目目 录录1822清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1823清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1824清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1825清华版教材医学生物化学与分子生物学课件初级胆汁酸初级胆汁酸生成生成20.3.3 20.3.3 胆汁酸的生成胆汁酸的生成 生成部位：生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中。肝细胞的胞液和微粒体中。生成原料：生成原料：胆固醇。胆固醇。限速酶：限速酶：胆固醇胆固醇7 7-羟化酶。羟化酶。目目 录录1826清华版教材医学生物化学与分子生物学课件胆固醇胆固醇(27C)(27C)7 7-羟化胆固醇羟化胆固醇初级游离胆汁酸初级游离胆汁酸 (24C)(24C)初级结合胆汁酸初级结合胆汁酸7 7-羟化酶羟化酶初级胆汁酸生成过程：初级胆汁酸生成过程：(27C)(27C)目目 录录1827清华版教材医学生物化学与分子生物学课件次级胆汁酸次级胆汁酸生成生成生成部位：生成部位：小肠下段和结肠。小肠下段和结肠。生成过程：生成过程：初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌7 7-脱羟基脱羟基目目 录录1828清华版教材医学生物化学与分子生物学课件胆汁酸胆汁酸生成调节：生成调节：胆汁酸对胆汁酸对7 7-羟化酶的反馈抑制作用。羟化酶的反馈抑制作用。胆固醇可提高胆固醇可提高7 7-羟化酶活性，促进胆羟化酶活性，促进胆汁酸的生成。汁酸的生成。维生素维生素C C 对对7 7-羟化酶催化的羟化反应羟化酶催化的羟化反应有促进作用。有促进作用。甲状腺素可促进甲状腺素可促进7 7-羟化酶的合成，加羟化酶的合成，加速胆固醇转化为胆汁酸。速胆固醇转化为胆汁酸。目目 录录1829清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.3.4 20.3.4 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 胆胆汁汁酸酸随随胆胆汁汁排排入入肠肠道道后后，绝绝大大部部分分的的胆胆汁汁酸酸（包包括括初初级级、次次级级、游游离离、结结合合型型）在在肠肠道道被被重重吸吸收收，经经门门静静脉脉回回到到肝肝，肝肝再再次次将将其其分分泌泌排排入入肠肠道道，形形成成胆胆汁汁酸酸的的“肠肠肝肝循循环环”。每每日日约约进进行行6 61212次次。每每日日有有少量胆汁酸排掉，主要是石胆酸。少量胆汁酸排掉，主要是石胆酸。目目 录录1830清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1831清华版教材医学生物化学与分子生物学课件胆汁酸肠肝循环的意义：胆汁酸肠肝循环的意义：将有限的胆汁酸反复利用以满足人将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。体对胆汁酸的生理需要。目目 录录1832清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.3.5 20.3.5 胆汁酸的生理功能胆汁酸的生理功能(1)促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收胆胆汁汁酸酸的的乳乳化化剂剂作作用用分分子子的的亲亲水水面面（羟羟基基和和羧羧基基或或磺磺酸酸基基 ）与与疏疏水面（甲基和烃核）。水面（甲基和烃核）。(2)抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆胆汁汁中中胆胆汁汁酸酸、磷磷脂脂可可抑抑制制胆胆固固醇醇析析出，与胆固醇的正常比值出，与胆固醇的正常比值 10101 1。目目 录录1833清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1834清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4 20.4 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸目目 录录1835清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 胆胆色色素素（bile pigment）是是体体内内铁铁卟卟啉啉化化合合物物分分解解代代谢谢的的主主要要产产物物，包包括括胆胆绿绿素素（biliverdin）、胆胆红红素素（bilirubin）、胆胆素素原原（bilinogens）和和胆胆素素（bilin）。这这些些化化合合物物除除胆胆素素原原无无色色外外，其其余余均均有有一一定定颜颜色，统称胆色素。色，统称胆色素。目目 录录1836清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4.1 20.4.1 胆红素的生成胆红素的生成 体体内内血血红红蛋蛋白白、肌肌红红蛋蛋白白、细细胞胞色色素素、过过氧氧化化氢氢酶酶及及过过氧氧化化物物酶酶等等均均含含有有铁铁卟卟啉化合物，代谢均可产生胆红素。啉化合物，代谢均可产生胆红素。正正常常成成人人每每天天约约产产生生250mg350mg胆胆红红素素，其其中中80%左左右右来来自自衰衰老老红红细细胞胞中中血血红蛋白的分解。红蛋白的分解。目目 录录1837清华版教材医学生物化学与分子生物学课件衰衰老老红红细细胞胞被被肝肝、脾脾、骨骨髓髓的的单单核核吞吞噬噬系系统统细细胞胞吞吞噬噬，血血红红蛋蛋白白分分解解为为珠珠蛋蛋白白和和血血红红素素，血血红红素素在在血血红红素素加加氧氧酶酶（heme oxygenase,HO）催化下生成胆绿素。催化下生成胆绿素。胆胆 绿绿 素素 在在 胆胆 绿绿 素素 还还 原原 酶酶（biliverdin reductase）的作用下，还原生成胆红素。的作用下，还原生成胆红素。目目 录录1838清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1839清华版教材医学生物化学与分子生物学课件胆胆红红素素由由4 4个个吡吡咯咯环环连连接接组组成成，分分子子中中的的亲亲水水基基团团羟羟基基或或酮酮基基、亚亚氨氨基基及及丙丙酸酸基基等等在在分分子子内内形形成成6 6个个氢氢键键，使使胆胆红红素素分分子子卷卷曲曲成成稳稳定定构构象象，亲亲水水基基团团隐隐藏藏于于内内部部，疏疏水水基基团团暴暴露露在在表表面面，成成为为难难溶溶于水的脂溶性物质。于水的脂溶性物质。目目 录录1840清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1841清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4.2 20.4.2 胆红素在血液中的转运胆红素在血液中的转运 胆胆红红素素在在血血液液中中主主要要以以胆胆红红素素-清清蛋蛋白白复合物的形式进行运输。复合物的形式进行运输。胆胆红红素素与与清清蛋蛋白白结结合合增增加加了了胆胆红红素素在在血血浆浆中中的的溶溶解解度度，并并限限制制胆胆红红素素自自由由通通过过生物膜而产生细胞毒性作用。生物膜而产生细胞毒性作用。目目 录录1842清华版教材医学生物化学与分子生物学课件每每分分子子清清蛋蛋白白可可结结合合两两分分子子胆胆红红素素。正正常常情情况况下下，血血浆浆中中清清蛋蛋白白结结合合胆胆红红素素的潜力巨大。的潜力巨大。当当清清蛋蛋白白含含量量降降低低，结结合合部部位位被被其其他他物物质质占占据据（如如磺磺胺胺药药、水水杨杨酸酸、脂脂酸酸等等），或或胆胆红红素素浓浓度度过过高高时时，胆胆红红素素可可与与脑脑部部基基底底核核结结合合，引引起起胆胆红红素素脑脑病病或或核核黄黄疸。疸。目目 录录1843清华版教材医学生物化学与分子生物学课件在在血血液液中中与与清清蛋蛋白白结结合合运运输输的的胆胆红红素素，因因尚尚未未在在肝肝中中结结合合转转化化而而称称为为未未结结合合胆红素。胆红素。未结合胆红素因亲水基团在分子内形未结合胆红素因亲水基团在分子内形成氢键使分子卷曲，须加入乙醇或尿成氢键使分子卷曲，须加入乙醇或尿素破坏分子内氢键，才能与重氮试剂素破坏分子内氢键，才能与重氮试剂产生紫红色反应，故又称为间接反应产生紫红色反应，故又称为间接反应胆红素或间接胆红素。胆红素或间接胆红素。目目 录录1844清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4.3 20.4.3 胆红素在肝中的代谢胆红素在肝中的代谢 胆胆红红素素的的进进一一步步代代谢谢主主要要在在肝肝中中进进行行，肝肝细细胞胞对对胆胆红红素素具具有有摄摄取取、转转化和排泄等重要作用。化和排泄等重要作用。目目 录录1845清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4.3.1 20.4.3.1 肝细胞对胆红素的摄取肝细胞对胆红素的摄取 血血中中胆胆红红素素以以胆胆红红素素-清清蛋蛋白白复复合合物物的的形形式式运运输输至至肝肝脏脏，胆胆红红素素与与清清蛋蛋白白分分离离，透透过过肝肝细细胞胞膜膜与与肝肝细细胞胞质质中中的的配配体体蛋蛋白白(ligandin)Y Y蛋蛋白白和和Z Z蛋蛋白结合，运输至滑面内质网。白结合，运输至滑面内质网。目目 录录1846清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4.3.2 20.4.3.2 肝细胞对胆红素的转化肝细胞对胆红素的转化 在在肝肝细细胞胞葡葡糖糖醛醛酸酸基基转转移移酶酶的的催催化化下下，胆胆红红素素分分子子的的2 2个个丙丙酸酸基基可可与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结 合合，生生 成成 胆胆 红红 素素 葡葡 糖糖 醛醛 酸酸 酯酯（bilirubin glucuroride）。）。胆胆红红素素葡葡糖糖醛醛酸酸二二酯酯为为主主要要产产物物，胆胆红素葡糖醛酸一酯仅占少量。红素葡糖醛酸一酯仅占少量。目目 录录1847清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1848清华版教材医学生物化学与分子生物学课件与与葡葡糖糖醛醛酸酸结结合合的的胆胆红红素素称称为为结结合合胆胆红红素素(conjugated bilirubin)，其其水水溶溶性性明明显显增增强强，不不易易透透过过细细胞胞膜膜和和血血脑脑屏屏障障，毒性明显降低。毒性明显降低。结结合合胆胆红红素素分分子子内内无无氢氢键键，可可直直接接与与重重氮氮试试剂剂发发生生反反应应，故故又又称称为为直直接接反反应胆红素或直接胆红素。应胆红素或直接胆红素。目目 录录1849清华版教材医学生物化学与分子生物学课件结合胆红素与未结合胆红素的比较结合胆红素与未结合胆红素的比较项目项目 结合胆红素结合胆红素 未结合胆红素未结合胆红素同义名同义名 直接胆红素直接胆红素 间接胆红素间接胆红素 肝胆红素肝胆红素 血胆红素血胆红素与葡糖醛酸结合与葡糖醛酸结合 结合结合 未结合未结合脂溶性脂溶性 小小 大大水溶性水溶性 大大 小小与重氮试剂反应与重氮试剂反应 直接反应直接反应 间接反应间接反应透过细胞膜透过细胞膜能力及毒性能力及毒性 小小 大大经肾随尿排出经肾随尿排出 能能 不能不能目目 录录1850清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4.3.3 20.4.3.3 肝细胞对胆红素的排泄肝细胞对胆红素的排泄 肝肝细细胞胞将将结结合合胆胆红红素素分分泌泌进进入入胆胆汁汁，通通过胆道排泄进入肠道。过胆道排泄进入肠道。肝肝细细胞胞膜膜的的多多耐耐药药相相关关蛋蛋白白2（multidrug resistance-like protein 2）是是分分泌泌结结合合胆胆红红素进入胆小管的主动转运蛋白。素进入胆小管的主动转运蛋白。苯苯巴巴比比妥妥等等药药物物对对肝肝细细胞胞分分泌泌结结合合胆胆红红素进入胆小管具有诱导作用。素进入胆小管具有诱导作用。目目 录录1851清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4.4 20.4.4 胆红素在肠道中的转变胆红素在肠道中的转变 结结合合胆胆红红素素在在回回肠肠下下段段和和结结肠肠中中的的细细菌菌作作用用下下，脱脱去去葡葡糖糖醛醛酸酸基基，再再逐逐步步还还原生成无色的胆素原类化合物。原生成无色的胆素原类化合物。d d-尿胆素原尿胆素原 (d-urobilinogen)i i-尿胆素原尿胆素原 (i-urobilinogen)粪胆素原粪胆素原 (stercobilinogen)胆素原胆素原目目 录录1852清华版教材医学生物化学与分子生物学课件胆素胆素胆胆素素原原大大部部分分随随粪粪便便排排出出，遇遇空空气气氧氧化化生生成成相相应应的的胆胆素素类类化化合合物物。胆胆素素为为黄褐色，是正常粪便中的主要色素。黄褐色，是正常粪便中的主要色素。d d-尿胆素尿胆素 (d-urobilin)i i-尿胆素尿胆素 (i-urobilin)粪胆素粪胆素 (stercobilin)目目 录录1853清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录ddii1854清华版教材医学生物化学与分子生物学课件20.4.5 20.4.5 胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 在在生生理理状状态态下下，胆胆素素原原约约有有10%20%被被肠肠道道重重吸吸收收，经经门门静静脉脉进进入入肝肝脏脏，其其中中大大部部分分（约约90%）被被肝肝脏脏摄摄取取，又又以以原原形形排排入入肠肠道道，此此称称胆胆素素原原的的肠肠肝肝循循环环（bilinogen enterohepatic circulation）。）。目目 录录1855清华版教材医学生物化学与分子生物学课件肠肠道道重重吸吸收收的的胆胆素素原原有有小小部部分分（约约10%）进进入入体体循循环环，经经肾肾随随尿尿排排出出，称称为为尿尿胆胆素素原原，再再经经空空气气氧氧化化生生成成尿尿胆胆素素，成为尿的主要色素。成为尿的主要色素。目目 录录1856清华版教材医学生物化学与分子生物学课件目目 录录1857清华版教材医学生物化学与分子生物学课件 20.4.6 20.4.6 血清胆红素与黄疸血清胆红素与黄疸 血血清清中中胆胆红红素素存存在在结结合合胆胆红红素素与与未结合胆红素两种形式。未结合胆红素两种形式。正正常常人人血血清清中中胆胆红红素素总总量量为为1.717.1mol/L（0.11.0mg/dl），其其中中未未结结合合胆胆红红素素约约占占80，结结合合胆胆红红素约占素约占20。目目 录录1858清华版教材医学生物化学与分子生物学课件各各种种原原因因造造成成胆胆红红素素生生成成过过多多或或肝肝脏脏对对胆胆红红素素摄摄取取、转转化化、排排泄泄发发生生障障碍碍都都可可造成高胆红素血症造成高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆胆红红素素是是橙橙黄黄色色物物质质，高高胆胆红红素素血血症症使使胆胆红红素素扩扩散散入入组组织织，造造成成组组织织黄黄染染，称称为黄疸为黄疸(jaundice)。巩巩膜膜或或皮皮肤肤含含有有较较多多弹弹性性蛋蛋白白，与与胆胆红红素有较强亲和力，容易出现黄染。素有较强亲和力，容易出现黄染。目目 录录1859清华版教材医学生物化学与分子生物学课件隐隐形形黄黄疸疸：血血清清胆胆红红素素浓浓度度高高于于正正常常，未未超超过过34.2mol/L(2.0mg/dl)，肉肉眼眼观观察不到巩膜或皮肤黄染，称隐性黄疸。察不到巩膜或皮肤黄染，称隐性黄疸。显显性性黄黄疸疸：血血清清胆胆红红素素浓浓度度超超过过34.2mol/L(2.0mg/dl)，肉肉眼眼可可见见皮皮肤肤、巩膜明显黄染，称为显性黄疸。巩膜明显黄染，称为显性黄疸。目目 录录1860清华版教材医学生物化学与分子生物学课件根据产生原因，黄疸分类：根据产生原因，黄疸分类：溶血性黄疸溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)目目 录录1861清华版教材医学生物化学与分子生物学课件（1 1）溶血性黄疸）溶血性黄疸 溶溶血血性性黄黄疸疸也也称称肝肝前前性性黄黄疸疸(prehepatic jaundice)，是是由由于于红红细细胞胞大大量量破破坏坏，胆胆红红素素生生成成过过多多，超超过过了了肝肝细细胞胞的的摄摄取取、转转化化和和排排泄泄能能力力，造造成成血血清清中中未未结结合合胆胆红红素浓度增高所致。素浓度增高所致。目目 录录