基于网络药理学研究甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的作用机制.pdf

83第 21 卷2024 年第 3 期经 方 和 经 验 方 用 药基于网络药理学研究甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的作用机制Mechanism of Action of Gancao Xiexin Decoction in the Treatment of Recurrent Oral Ulcer Based on Network Pharmacology袁园1，秦雷明2，庆慧1，崔伟锋1*基金项目河南省中医药科学研究专项课题（20-21ZY2269）作者简介袁园，女，副主任中药师，专业方向：药理学。E-mail：。通讯作者崔伟锋，男，副主任医师，专 业 方 向：中 西 医 结 合 防 治 高 血 压。E-mail：。1 河南省中西医结合医院，郑州 450004；2 河南中医药大学，郑州 450046YUAN Yuan1,QIN Lei-ming2,QING Hui1,CUI Wei-feng1*1 Henan Integrative Medicine Hospital,Zhengzhou 450004,China;2 Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450046,China摘要目的：探讨甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡的作用机制。方法：在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）数据库获取甘草泻心汤所含 7 味中药的化学成分并筛选出有效活性成分及其蛋白质靶点；构建“中药-活性成分-相关靶点”网络图并通过度值筛选出关键活性成分。获取复发性口腔溃疡的相关疾病靶点，将中药成分靶点和疾病相关靶点合并后去重得到交集靶点；将靶点的交集进行分析后得到蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），并绘制 PPI 网络，筛选出核心靶点。对中药成分和疾病的交集靶点进行基因本体（GO）和京都基因和基因组数据库（KEGG）富集分析。完成关键活性成分和度值前4 位核心靶点的分子对接模拟计算并进行可视化处理。结果：共筛选到甘草泻心汤主要活性成分 164 个，涉及 268 个有效成分靶点；GO 富集分析共得到3078 个条目，KEGG 共富集到 174 条信号通路；分子对接结果表明筛选出的关键活性成分和核心靶点对接良好。结论：网络药理学方法预测甘草泻心汤发挥疗效主要与-谷甾醇、豆甾醇、槲皮素、山柰酚 4 种活性成分相关，其可能作用于 TNF、IL-1、IL-6、CCL2、NOS3 等关键靶点及通过激活 AGE-RAGE、NF-B、IL-17 等信号通路从而发挥治疗复发性口腔溃疡的作用。关键词甘草泻心汤；复发性口腔溃疡；网络药理学；分子对接；作用机制中图分类号 R276.8 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）03-083-09DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.03.014Abstract Objective:To explore the mechanism of action of Gancao Xiexin decoction in the treatment of recurrent oral ulcer.Methods:The chemical constituents of seven traditional Chinese medicines of Gancao Xiexin decoction were retrieved from the Traditional Chinese Medicines System Pharmacology Database and Analysis Platform(TCMSP).Effective active components and their protein targets were identified.A network diagram of traditional Chinese medicine-active components-related targets was constructed and the key active ingredient was determined based on degree value.Identify the relevant disease targets associated with recurrent oral ulcer.Combine the targets of traditional Chinese medicine components with disease-related targets to obtain the intersection targets.Analyze the intersection of the targets to determine protein-protein interaction(PPI),and construct a PPI network to identify the core targets.Gene ontology(GO)and Kyoto encyclopedia of genes and genomes(KEGG)enrichment analysis was conducted on the intersection targets of traditional Chinese medicine components and diseases.Perform molecular docking simulation calculations and visualize the key active components along with the top 4 core targets based on degree value.Results:A total of 164 active components of Gancao Xiexin decoction were identified,involving 268 active ingredient targets.GO enrichment analysis yielded a total of 3078 items,while KEGG analysis enriched 174 signal pathways.Molecular docking results indicated successful binding of the selected key active components to the core targets.Conclusion:Network pharmacology suggests that Gancao Xiexin decoction primarily treats recurrent oral ulcer through-sitosterol,stigmasterol,quercetin and kaempferol.It may target key proteins such as TNF,IL-1,IL-6,CCL2,NOS3,and modulate pathways such as AGE-RAGE,NF-B,IL-17 in the treatment of recurrent oral ulcers.Key words Gancao Xiexin decoction;recurrent oral ulcer;network pharmacology;molecular docking;mechanism of action中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 832024/4/15 9:32:5984中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE经 方和经验方用药复发性口腔溃疡（recurrent oral ulcer，ROU）是发病率很高的一种口腔黏膜类疾病，其发病率接近 20%1，具有周期性、复发性以及自限性等特点。ROU 发病人群的年龄一般在 1030 岁之间，且患病的女性较多。ROU 的发病机制目前尚不清楚，其发生可能与遗传、免疫、饮食、微生物、微量元素缺乏、维生素缺乏、精神心理等多种因素有关2，目前尚无特效治疗方法3。现阶段，西医的治疗以补充维生素、服用抗菌药物等手段为主，但是长期服用易损伤肝肾功能并产生耐药性，而且容易复发，部分患者的治疗效果不理想4-5。中医学将 ROU归为“口疮”“口疡”“口糜”等范畴，金匮要略6称之为“狐惑病”，记载为“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。蚀于上部则声喝，甘草泻心汤主之”。中医学认为该症多因胃热脾寒引发口疮，且外有热象内有虚寒，为寒热错杂之证7。临床上应用甘草泻心汤治疗 ROU 已积累了丰富的临床经验且疗效良好，但其作用机制尚不明确。基于网络药理学的方法可构建“疾病-药物-成分-靶点”网络，并从整体观察及分析中药组方对疾病的影响。中医在临证组方配伍时遵循方证一体观，突出方剂的整体性能，网络药理学的研究方法与中医的整体观相符。本研究将运用网络药理学的研究方法和分子对接技术对甘草泻心汤治疗 ROU 的作用机制进行探究，为临床和进一步研究提供科学依据。1 材料与方法1.1 甘草泻心汤的主要成分及靶点的获取在 中 药 系 统 药 理 学 数 据 库 与 分 析 平 台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）数据库8中，将关键词设置为“Herb name”并检索 7 味中药（半夏、黄连、黄芩、干姜、甘草、人参、大枣）的化学成分，根据口服利用度（oral bioavailability，OB）30%以及药物相似度（drug-likeness，DL）0.18 对成分进行筛选，以获得有效活性成分及其作用的蛋白质靶点。1.2 靶点名称的标准化处理在 Uniprot 蛋白质数据库9中输入搜索到的蛋白质靶点，将 Status 设为“Reviewed”，Popular organisms 设为“Human”，把检索到的靶点名称转化为 Official Gene Symbol，以便后续的数据分析。1.3“中药-活性成分-相关靶点”网络构建将检索出的药物成分和蛋白质靶点合并整理后，导入 Cytoscape 3.8.0 软件绘制“中药-活性成分-相关靶点”网络图。将度值（degree）从大到小排列，排名前 4 位的有效活性成分作为关键活性成分。1.4 蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络构建在 GeneCards 数 据 库10中 以“recurrent oral ulcer”为关键词进行检索，得到疾病靶点485 个，与药物成分靶点合并后去掉重复靶点，得到交集靶点 43 个。利用 STRING 数据库11对交集靶点进行分析（将研究物种设定为“Homo sapiens”），得到蛋白质相互作用关系，然后将数据导入 Cytoscape 3.7.1 软件绘制 PPI 网络。利用Cytoscape 中的插件 Network Analyzer 对所得到的网络进行拓扑学分析，根据所得数据中的度值、紧密中心性、介数中心性 3 个参数筛选出核心靶点。1.5 基因本体论（gene ontology，GO）和京都基因和基因组数据库（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）富集分析将交集靶点导入微生信平台（http：/ KEGG 通路富集分析及 GO 注释，得到富集结果、GO 功能气泡图、KEGG 通路气泡图以及相关信号通路图。1.6 分子对接选定的关键活性成分和核心靶点的分子对接模拟计算通过 Autodock 1.5.6 软件来完成。从 PDB（Protein Data Bank）数据库（https：/www.rcsb.中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 842024/4/15 9:32:5985第 21 卷2024 年第 3 期经 方 和 经 验 方 用 药org/）中下载文件格式为 PDB 的核心靶点结构文件，再从 TCMSP 数据库中下载文件格式为 MOL2 的关键活性成分结构文件。在 AutoDock 1.5.6 软件中将蛋白质靶点的 PDB 文件去水加氢设为受体，将活性成分的 MOL2 文件加全氢后设置为配体；设置对接Box 后运行 Autogrid4、设置对接参数及运算方法后运行 Autodock4，得到分子对接结果。2 结果2.1 甘草泻心汤活性成分和靶点筛选利用 TCMSP 数据库对中药成分进行初步筛选后，可分别得到甘草泻心汤中 7 味中药的有效活性成分（半夏 13 种、黄连 14 种、黄芩 36 种、干姜 5种、甘草 92 种、人参 22 种、大枣 29 种），以及有效活性成分对应的相关靶点（半夏93个、黄连176个、黄芩 113 个、干姜 41 个、甘草 215 个、人参 107 个、大枣 194 个）。将 7 味中药中无对应蛋白质靶点的有效活性成分剔除后合并，再删除重复成分后得到甘草泻心汤的有效活性成分共 164 种，涉及 268 个有效成分靶点。筛选出度值排名前 20 位的成分见表 1。2.2“中药-活性成分-相关靶点”网络构建利用 Cytoscape 3.8.0 软件绘制“中药-活性成分-相关靶点”网络图（图 1），网络由 439 个节点构成，包括 3450 条边。经 Analyze Network 分析，甘草的度值最高，为 88；度值排名前 4 位的关键活性成分为 C2（槲皮素）、A1（-谷甾醇）、B1（豆甾醇）、D1（山柰酚），其度值依次为 429、181、124、117。表 1甘草泻心汤的部分有效活性成分（度值排名前 20 位）编号成分MOL ID来源度值C2quercetinMOL000098黄连、甘草、大枣429A1beta-sitosterolMOL000358半夏、黄芩、干姜、人参、大枣181B1stigmasterolMOL000449半夏、黄芩、人参、大枣124D1kaempferolMOL000422甘草、人参117D8baicaleinMOL002714半夏、黄芩68D3fumarineMOL000787人参、大枣56HQ2wogoninMOL000173黄芩44GC87-methoxy-2-methyl isoflavoneMOL003896甘草42GC9formononetinMOL000392甘草35GC11naringeninMOL004328甘草34GC6isorhamnetinMOL000354甘草34GC5medicarpinMOL002565甘草34D6berberineMOL001454黄连、大枣34HL2（R）-canadineMOL002903黄连32GC63licochalcone aMOL000497甘草32GC65methoxyphenolMOL004978甘草31GC74vestitolMOL000500甘草30GC41shinpterocarpinMOL004891甘草30DZ3stepholidineMOL000627大枣30BX2cavidineMOL002670半夏29中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 852024/4/15 9:32:5986中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE经 方和经验方用药2.3 PPI 网络构建将有效活性成分相关靶点和疾病相关靶点合并去重后共得到 43 个交集靶点，导入 STRING 数据库中，进行蛋白质相互作用分析，通过 Cytoscape 3.7.1 软件对结果进行可视化，构建 PPI 网络（图 2），GC：甘草；HQ：黄芩；DZ：大枣；RS：人参；BX：半夏；HL：黄连；GJ：干姜。紫色：中药；黄色：活性成分；粉色：关键活性成分；蓝色：相关靶点；图形大小与度值相关，度值越大，图形越大图 1甘草泻心汤治疗 ROU 的“中药-活性成分-相关靶点”网络图该网络图包括 43 个节点，606 条边。根据拓扑学分析得到的参数进行筛选，共得到 10 个核心靶点，分 别 为 IL-6、TNF、IL-1、ALB、CCL2、IL-10、VEGFA、MMP9、VCAM1、ICAM1。核心靶点的拓扑学参数见表 2。图 2甘草泻心汤治疗 ROU 的 PPI 网络图表 2甘草泻心汤治疗 ROU 的核心靶点的拓扑学参数名称介数中心性紧密中心性度值IL-60.0491.00042TNF0.0310.95540IL-10.0330.95540ALB0.0420.95540CCL20.0140.91338IL-100.0010.89437VEGFA0.0110.89437MMP90.0080.87536VCAM10.0110.87536ICAM10.0070.87536NOS2CD40LGMMP2RELAMPOCASP1EGFCRPCATIL1AIL2NOS3CXCL10STAT3IL4TP53IFNGCXCL8CASP8SELESTAT1FASLGSPP1NCF1IRF1THBDDPP4SOD1PRKCDXDHPON1HMGCRSLC6A4VEGFAIL-10CCL2IL-1TNFALBIL-6ICAM1MMP9VCAM1中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 862024/4/15 9:33:0087第 21 卷2024 年第 3 期经 方 和 经 验 方 用 药2.4 GO 功能和 KEGG 通路富集分析将有效活性成分和疾病相关靶点取交集后得到的 43 个交集靶点，导入微生信平台进行 GO 功能和 KEGG 通路富集分析。共得到 3078 个 GO 富集条目，其中包括生物过程（biological process，BP）2740 个，主要涉及对脂多糖的反应（response to lipopolysaccharide）、对细菌来源分子的反应（response to molecule of bacterial origin）等；细胞组成（cellular component，CC）124 个，涉及 膜 筏（membrane raft）、膜 微 区（membrane microdomain）、膜区（membrane region）等；分子功能（molecular function，MF）214 个，涉及细胞因子受体结合（cytokine receptor binding）、细胞因子活性（cytokine activity）、受体配体活性（receptor ligand activity）等。以P0.01 为 条件进行筛选并按照P值由小到大进行排列，选取排名前 10 的条目进行可视化处理（图 35）。KEGG信号通路富集共获得 174 条通路，以P0.01 为条件进行筛选并按照P值由小到大进行排列，选取排名前 10 的条目进行可视化处理（图 6）。通路主要涉及糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、细胞流体剪切应力与动脉粥样硬化（fluid shear stress and atherosclerosis）、TNF信号通路（TNF signaling pathway）、IL-17 信号通路（IL-17 signaling pathway）等信号通路。图 3甘草泻心汤治疗 ROU 的 GO 富集分析结果（生物过程）图 4甘草泻心汤治疗 ROU 的 GO 富集分析结果（细胞成分）图 5甘草泻心汤治疗 ROU 的 GO 富集分析结果（分子功能）图 6甘草泻心汤治疗 ROU 的 KEGG 富集分析结果中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 872024/4/15 9:33:0188中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE经 方和经验方用药2.5 分子对接筛选得到的关键活性成分为槲皮素、-谷甾醇、山柰酚、豆甾醇；PPI 网络度值前 4 的核心靶点是IL-6、TNF、IL-1 、ALB。利用 AutoDock 1.5.6 软件对筛选出的关键活性成分和核心靶点进行分子对接模拟计算，关键活性成分与核心靶点对接结果见表 3。该结果表明，甘草泻心汤中关键活性成分与核心靶点的结合能均-5.0kJ/mol，提示关键活性成分与核心靶点均具有良好的结合活性。采用 PyMol 软件对分子对接结果进行可视化，部分关键活性成分与核心靶点的分子对接结果见图 7。表 3关键活性成分与核心靶点对接结果 kJ/mol 关键活性成分核心靶点IL-1IL-6TNFALB槲皮素-25.36-18.67-24.39-21.71-谷甾醇-32.26-29.16-35.73-28.53山柰酚-29.62-20.21-28.19-24.77豆甾醇-36.11-30.50-29.08-33.97IL-6：白介素-6；TNF：肿瘤坏死因子；IL-1：白介素-1；ALB：白蛋白3 讨论ROU 发病的原因很复杂2，12。口腔黏膜因各种原因受到损伤后，由细胞免疫介导的免疫细胞和细胞因子级联反应可进一步导致损伤部位的黏膜损伤、炎症细胞的聚集、坏死组织的吞噬以及受损黏膜中不同大小溃疡的形成。患者发病时常伴有肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-10 等 炎 症 因子的异常表达，产生的炎症反应贯穿 ROU 整个病理生理进程13，并进一步加重黏膜损伤，影响溃疡病灶愈合，使病情恶化。ROU 的发病率较高，在免A：IL-6 与山柰酚；B：ALB 与豆甾醇；C：IL-1与豆甾醇；D：TNF 与-谷甾醇图 7部分关键活性成分与核心靶点的分子对接示意图ACBD中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 882024/4/15 9:33:0289第 21 卷2024 年第 3 期经 方 和 经 验 方 用 药疫功能紊乱的人群中，其发病率会进一步升高。中医学对 ROU 的病因认识较为清楚，临床以寒热错杂型的病症最为多见，这也是该病反复发作的原因之一14。甘草泻心汤由 7 味中药组成，方中黄芩、黄连苦降以除热；干姜、半夏辛温开结以散寒；人参、甘草、大枣益气补虚兼生津液，防苦寒伤阳，又防辛热伤阴。诸药合用，则辛开苦降，寒热平调，标本兼治15。临床研究发现，ROU 患者溃疡发作期 CD3+T 淋巴细胞和 CD4+T 淋巴细胞明显减少，患者细胞免疫水平明显低于正常范围16；而经甘草泻心汤治疗后的患者，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高，CD8+显著降低，提示甘草泻心汤可以有效提高 ROU 患者免疫功能17-18。本研究借助网络药理学的研究方法，对甘草泻心汤治疗 ROU 的潜在作用机制进行深入分析。根据“中药-活性成分-相关靶点”网络分析得到了 4 个关键活性成分，分别是-谷甾醇、豆甾醇、槲皮素、山柰酚。其中，槲皮素能够极显著地抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导RAW264.7 细胞分泌炎症介质 NO 以及促炎性细胞因子 TNF-、IL-1、IL-6，提示槲皮素有理想的体外抗炎效果19；山柰酚能够显著抑制 LPS 诱导的人单核细胞 THP-1 中巨噬细胞产生的趋化因子（macrophage-derived chemokine，MDC），干扰素诱导蛋白 10（interferon inducible protein-10，IP-10）以及 IL-8 等炎症因子的产生，从而有效抑制炎症进展20；Pandith 等21研究发现，飞机草（Chromolaena odorata）提取物中的豆甾醇能明显减少由脂多糖 LPS 诱导增多的致炎因子环氧合酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）和诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表达，同时抑制前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）和 NO 的释放，从而发挥其抗炎作用。在ROU 的发生过程中，T 细胞介导的细胞因子水平有所变化，如 IL-1、IL-2、IL-6 等促炎因子分泌会增加，而抗炎因子 IL-10 分泌会减少。应用-谷甾醇治疗时，大多数促炎细胞因子和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达水平都有所下降，而抗炎因子IL-10 的表达上调 22。对 PPI 网络图进行分析，IL-6、IL-1、ALB、TNF、CCL2、VEGFA、NOS3 等为核心靶点。其中，IL-1为致炎因子之一，能刺激 IL-2、IL-6、IL-8 等其他细胞因子的产生并相互影响。IL-6 是促进 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞活化，参与免疫应答以及炎症反应的关键成分23。ROU 患者 TNF-水平升高可刺激 IL-2、IL-6 等细胞因子功能及数量的改变，从而破坏细胞因子网络平衡，并引起IL-2、IL-6 等促炎因子的释放及抑制 IL-10 释放，从而加重炎症反应，使溃疡加重24。CCL2 能够诱导小胶质细胞产生 TNF-，进而促进 T 淋巴细胞产生炎症因子，促进炎症进程25。对甘草泻心汤治疗 ROU 的关键靶点进行 GO 功能分析，包括 BP、MF 和 CC26。甘草泻心汤治疗 ROU 涉及 BP 主要为对 LPS 的反应、对细菌来源分子的反应、细胞间黏附的调节、活性氧代谢过程、白细胞黏附的调节、细胞间黏附的正向调节、白细胞-细胞黏附、白细胞-细胞黏附的正向调节、T 细胞活化、细胞对生物刺激的反应等，其中富集最多的是对 LPS 的反应。就 MF 而言，主要涉及细胞因子受体结合、细胞因子活性、受体配体活性、信号受体激活剂活性、生长因子受体结合、肿瘤坏死因子受体结合、肿瘤坏死因子超家族受体结合、趋化因子受体结合、生长因子结合、NADP 结合等过程。在 CC 方面，目标主要富集在膜筏、膜微区、膜区、细胞质泡腔、囊泡腔、过氧化物酶体、微体、质膜外侧、分泌颗粒腔、血小板颗粒腔等。这些结果表明甘草泻心汤可通过调节多种复杂的生物过程来治疗 ROU。KEGG 通路分析结果表明，甘草泻心汤可能通过调控糖尿病并发症中的 AGE-RAGE 信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化、脂质与动脉粥中国合理用药探索2024年第3期0326.indd 892024/4/15 9:33:0290中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE经 方和经验方用药样硬化、疟疾、炎症性肠病、甲型流感、美洲锥虫病、非洲锥虫病、TNF 信号通路、IL-17 信号通路等信号通路，从而治疗 ROU。研究表明，当机体处于炎症、创伤、糖尿病等状态时，晚期糖基化终产物（advanced glycation endproducts，AGEs）升高，上调晚期糖基化终产物受体（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）的表达27。AGEs/RAGE/NF-B 信号通路被激活，NF-B 活化并核移，导致血清 IL-1 、TNF-等炎症介质水平升高，引起组织损伤28。基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase-9，MMP9）等基因在振荡剪切应力下表达明显升高，表现为促进抗As基因、抗凝血基因的活化，从而发挥抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗凝效应29。IL-17 与炎症的发生和发展有密切的关系，其通过刺激靶细胞释放前炎症细胞因子以及动员中性粒细胞的细胞因子来发挥作用，在诱导 IL-6、NO、PGE2 产生的同时上调 IL-1 、TNF-等炎症因子水平，使局部炎症扩大30。此外，分子对接结果显示，关键活性成分和核心靶点对接的结合能均低于-5.0kJ/mol，表明核心靶点与甘草泻心汤关键活性成分之间具有很强的结合能力。综上所述，甘草泻心汤中的多种活性成分可协同发挥抗炎作用，减少由 LPS 诱导增多的炎性因子和趋化因子的产生，并通过作用于 TNF、IL-1、IL-6、CCL2、NOS3 等关键靶点以及参与 AGE-RAGE、NF-B、IL-17 等信号通路发挥抗炎作用、改善免疫功能。本研究采用网络药理学和分子对接方法，对甘草泻心汤治疗 ROU 的成分和靶点进行了分析，阐述了其主要的生物过程和信号通路，为临床和进一步研究甘草泻心汤通过多成分、多靶点、多途径治疗 ROU 提供了科学依据。参 考 文 献1 李源媛，王新文.复发性口腔溃疡的治疗研究进展J.中国实验方剂学杂志，2011，17（11）：270-273.2 吴梅清，薛晓艳.浅谈口腔溃疡J.中国合理用药探索，2023，20（7）：10-11.3 尚志忠，王安安，高晓通，等.复发性口腔溃疡的病因学研究进展J.全科口腔医学电子杂志，2019，6（19）：26-27.4 王芳芳，沈一成.甘草泻心汤加减治疗复发性口腔溃疡的效果分析J.中国中医药科技，2022，29（4）：660-662.5 郭桂珍.甘草泻心汤治疗复发性口腔溃疡临床观察J.内蒙古中医药，2020，39（6）：31-32.6 范永升.金匮要略 M.4 版.北京：中国中医药出版社，2016：45-46.7 祝兰英.复发性口腔溃疡的中医辨证论治进展J.光明中医，2019，34（14）：2272-2274.8 RU JL，LI P，WANG JN，et al.TCMSP：a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicinesJ.J Cheminform，2014，6：13.9 CONSORTIUM U.UniProt：the universal protein knowledgebase in 2021J.Nucleic Acids Res，2021，49（D1）：D480-D489.10 SAFRAN M，ROSEN N，TWIK M，et al.The GeneCards 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