洛铂术中单次灌洗化疗联合术后腹腔洛铂热灌注化疗对T4胃癌的疗效对比研究.pdf

论著洛铂术中单次灌洗化疗联合术后腹腔洛铂热灌注化疗对 胃癌的疗效对比研究张景，邵欣欣，胡海涛，田艳涛，钟宇新基金项目：中国癌症基金会北京希望马拉松专项基金（）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目基金（）作者单位：北京 北京市朝阳区桓兴肿瘤医院 腹部外科；北京 国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 胰胃外科第一作者：张景，男，硕士，副主任医师，研究方向：腹部肿瘤的基础和临床研究，：通信作者：钟宇新，男，博士，副主任医师，研究方向：胃癌与胰腺癌的基础和临床研究，：【摘要】目的 研究洛铂术中腹腔单次灌洗化疗联合术后腹腔洛铂热灌注化疗对 期胃癌行根治术后联合治疗的有效性和安全性。方法 回顾性分析了 年 月至 年 月于中国医学科学院肿瘤医院、北京市朝阳区桓兴肿瘤医院行胃癌切除术加术中腹腔洛铂单次灌洗化疗的 例 期胃癌患者的临床资料，根据是否进行术后腹腔洛铂热灌注化疗将患者分为两组，其中术中腹腔洛铂单次灌洗化疗联合术后腹腔洛铂热灌注化疗为研究组 例，仅术中腹腔单纯洛铂单次灌洗化疗为对照组 例。比较两组的基线资料，围手术期资料，包括中转开腹率、手术时间、术中失血、住院时间、术后 死亡率、排气时间、恢复经口进食时间，术后并发症发生率，血液学指标变化情况及术后腹膜复发情况等，比较两组患者的 年总生存率及无病生存率。结果两组患者术后并发症发生率差异无统计学意义（）。两组均记录有轻度的血小板减少和白细胞减少（，），肾功能异常（，）、肝功能异常（，），但差异无统计学意义。两组平均随访时间为 个月，单纯术中腹腔洛铂灌洗与术后联合腹腔洛铂热灌注在腹膜转移复发方面差异具有统计学意义（，）。两组患者的 年总生存率（）及 年无病生存率（）差异无统计学意义。结论 术后单次腹腔洛铂灌洗化疗和联合术后腹腔洛铂热灌注化疗在 胃癌患者中是安全可行的。术中洛铂灌洗化疗联合术后腹腔洛铂热灌注化疗可以降低术后腹膜复发的风险。【关键词】胃癌；洛铂；腹腔热灌注；腹腔灌洗化疗；预后：文章编号：（），（，；，）：，：【】中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，（）（，），（，），（，），（，）（）（）【】；根据 年全球癌症统计报告，胃癌已成为全球第五高发的癌症，死亡率排第四位。据估计，年新发胃癌病例超过一百万例，胃癌死亡人数约为 万人。在中国，近 的胃癌患者在初始就诊时被诊断为进展期胃癌，手术切除联合化疗是进展期胃癌的主要治疗方法，但治疗效果并不理想。对于有浆膜侵犯（）的胃癌患者，腹膜转移是导致预后不良的最重要的原因之一，在术后复发病例中，约 为腹膜转移复发。腹膜转移会导致腹腔积液、肠梗阻、肾积水等多种并发症，这些并发症都会加重患者的病情，严重影响患者的生活质量。目前，尚无有效治愈腹膜转移的治疗方法，在发生腹膜转移的胃癌患者中，其 年生存率不到。腹腔热灌注化疗是减少胃癌患者腹膜转移的有效手段。腹腔热灌注化疗最初应用于腹膜癌的治疗，它可以提高肿瘤细胞局部环境的温度，从而诱导细胞凋亡。此外，高温也是化疗的增敏剂，两 者 均 有 助 于 消 灭 腹 腔 内 游 离 的 肿 瘤 细胞，。随着治疗技术的不断发展，肿瘤的根治性手术联合腹腔灌洗化疗及术后腹腔热灌注化疗在多种胃肠手术治疗中的应用逐渐增多，但目前关于术中灌洗化疗是否应联合术后腹腔热灌注化疗，及两者对患者的治疗效果影响的研究报道较少，。为了确定胃癌根治手术术后单纯腹腔洛铂灌洗化疗是否应联合腹腔洛铂热灌注化疗，以及两种方案对术后并发症、血液学指标、术后腹膜转移及生存的影响，本研究对就诊于中国医学科学院肿瘤医院及北京市朝阳区桓兴肿瘤医院的 期胃癌患者的临床数据进行了回顾性分析。资料与方法 一般资料选取 年 月至 年 月在中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科及北京市朝阳区桓兴肿瘤医院普外科行胃癌根治术且术中行腹腔洛铂灌洗化疗的 例患者进行回顾性分析。根据手术后是否联合腹腔洛铂热灌注化疗进行分组，其中术中腹腔洛铂灌洗化疗联合术后腹腔洛铂热灌注化疗为研究组，术中腹腔单纯洛铂灌洗化疗为对照组，每组均为 例。该研究的纳入标准如下：组织病理学确诊为胃腺癌；术前影像学病理分期为 期，伴或不伴淋巴结转移；无远处转移（）；术中进行了腹腔洛铂灌洗化疗。排除标准如下：临床数据不完整；手术中发现内脏转移，包括腹膜转移；先前或伴发其他恶性疾病；随访资料不全及失访患者。中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，本研究方案通过了中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准（）。术前向 例患者详细说明了本研究的目的、方法、潜在风险及好处，获得患者的知情同意。治疗方法入组的 例 胃癌患者均接受了腹腔镜胃癌根治术（淋巴结清扫），手术均由同一组外科医生执行。在施行全身麻醉和插管后，患者取仰卧位。首先，在脐下做一个 厘米长的纵向切口作为观察孔，其他 个操作孔置于腹部左右两侧。建立气腹，压力稳定在 。对腹腔进行探查，明确是否有远处转移迹象。根据肿瘤的位置，进行全胃切除、远端胃切除或近端胃切除。胃切除 后，进 行、或 重建。胃切除和消化道重建通过全腹腔镜或脐上辅助切口（）完成。研究组对于术中单次腹腔洛铂灌洗化疗联合术后腹腔洛铂热灌注的患者，在行肿瘤根治性手术切除后，术中除预置腹腔热灌注化疗管路外，在关闭腹壁切口后即刻开始洛铂术中腹腔单次灌洗化疗，将 葡萄糖水（糖尿病患者可改用蒸馏水）溶解 洛铂（海南长安国际制药有限公司生产）灌入腹腔中，术后夹闭引流管 ，再将灌洗液经引流管自然排出。术后 内开始洛铂腹腔热灌注化疗，温度 ，时长 ，剂量按 体表面积计算，将洛铂溶解于 葡萄糖注射液 葡萄糖 腹腔灌注液，循环加热并注入腹腔进行热灌注化疗，间隔 进行第 次热灌注化疗，术后共进行 次。对照组对于仅行术中腹腔洛铂灌洗化疗的患者，按照常规手术流程，关闭腹部切口后，即刻开始洛铂术中腹腔单次灌洗化疗，将 葡萄糖注射液（糖尿病患者可改用蒸馏水）溶解 洛铂（海南长安国际制药有限公司生产）灌入腹腔中，术后夹闭引流管 ，再将灌洗液经引流管自然排出。观察指标 基线资料收集并记录两组患者的基线资料，包括年龄、性别、分级、胃切除范围、肿瘤分化程度、淋巴结转移情况（采用 第 版胃癌 分期系统）、神经侵犯、肿瘤大小、术前白蛋白及血红蛋白水平。围手术期资料 收集患者围手术期资料，包括中转开腹、手术时间、术中失血量、住院时间、术后 死亡率、排气时间、恢复经口进食时间。术后并发症患者术后并发症（分级系统）情况，包括腹腔感染、胸腔积液、吻合口漏、肠梗阻、伤口液化、出血、胃排空障碍、发热等情况。血液学指标术后第一天、第三天、第五天抽血检查白细胞及血小板水平。第一天、第五天抽血检查肝、肾功能状态。腹膜复发诊断 根据、磁共振成像、正电子发射断层扫描图像或通过活检组织学发现腹腔新病变的出现来诊断腹膜复发。腹膜复发病例至少由 名放射科医生和 名外科医生审查。随访术后由专门的随访小组负责随访，采用电话及门诊复查询问的方式。手术日期为研究起点，出现死亡、复发或转移为研究终点，随访时间截止至 年 月。术后 个月患者开始第一次随诊复查，年内每 个月 次，年后半年 次，年后 年 次，长期随诊复查。每次随诊复查应包括：血常规和肝肾功能检查，肿瘤标志物，肿瘤状况评估及生存情况。无病生存期（，）表示从手术治疗开始到出现疾病复发、进展或死亡的时间间隔。总生存期（，）表示从疾病诊断的时间点到患者死亡的时间间隔。统计学方法统计分析使用 软件（，美国）和 进行。正态分布的测量数据以平均值标准差表示，采用 检验或方差分析进行比较。分类数据以频数和百分比（）表示，并通过卡方检验或 确切检验进行分析。非正态分布的定量数据通过 检验进行评估。生存分析使用 曲线结合 检验进行。当 时认为差异具有统计学意义。结果 一般情况共 例 期胃癌患者行胃癌根治术，研究组为术中腹腔洛铂单次灌洗化疗联合术后腹腔洛铂热灌注化疗共 例，对照组为术中腹腔单纯洛铂单次灌洗化疗共 例。两组患者在年龄，性别，分级，胃切除范围，肿瘤分化程度，病理 分级，是否有神经侵犯，肿瘤大小，新辅助治疗，术前中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，白蛋白水平及术前血红蛋白水平上进行组间比较，差异无统计学意义（），见表。表 两组患者的基线资料例（）指标对照组（）研究组（）值 值年龄（岁）（）（）（）（）性别 女（）（）男（）（）分级 （）（）（）（）（）（）（平均值标准差）胃切除范围 近端（）（）远段（）（）全胃（）（）肿瘤分化 高 中分化（）（）低分化 黏液细胞癌（）（）病理 分级 （）（）（）（）（）（）（）（）神经侵犯 有（）（）无（）（）肿瘤大小（）（）（）（）（）新辅助治疗 是（）（）否（）（）术前白蛋白水平（）术前血红蛋白水平（）围手术期情况在术后对照组中，（）例患者术中转为开放手术，在研究组中有（）例患者转为开放手术，两组比较差异无统计学意义（，）。对照组的平均手术时间为（），研究组为（），未观察到差异有统计学意义（，）。在术中失血量、手术后平均住院时间和术后胃肠道恢复方面，两组患者差异均无显著统计学意义（），详见表。表 两组患者围手术期结果比较（）指标对照组（）研究组（）值 值中转开腹例（）（）（）手术时间（）术中失血（）住院时间（）术后 死亡率 例（）（）（）排气时间（）恢复经口进食（）术后并发症对照组和研究组术后并发症及血液学检查比较，差异无统计学意义（）。详见表。表 两组患者术后并发症及血液学检查比较例（）指标对照组（）研究组（）值 值术后并发症 腹腔感染（）（）胸腔积液（）（）吻合口漏（）（）肠梗阻（）（）伤口液化（）（）出血（）（）胃排空障碍（）（）肺炎（）发热（）（）血液学检查 血常规异常（）（）肾功能异常（）（）肝功能异常（）（）腹膜转移复发（）（）生存分析患者的平均术后随访时间为 个月。所有患者均接受了术后的辅助化疗，化疗方案由肿瘤内科医师制定。两组患者的 年总生存率（，）（图）和 年无病生存率（，）（图）差异无统计学意义。中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，图 两组患者的生存分析 为两组患者的总生存率；为两组患者的无病生存率 讨论目前，胃癌的治疗仍以手术根治性切除为主加放化疗为辅的综合治疗。腹腔镜下胃癌 根治术是标准的手术治疗方式。对于 期胃癌患者，如何减少术中肿瘤细胞或微小癌结节的脱落造成的腹膜转移，降低术后肿瘤复发，仍是一个具有挑战性的问题。腹腔镜胃癌根治术后腹腔内复发的机制主要有以下几个方面：对于 期肿瘤来说，术前肿瘤侵及浆膜层可能脱落于腹腔。腹腔镜操作时，持续较长时间的腹腔高压状态，使肿瘤细胞的脱落、移位更可能沿胃肠壁、血管、淋巴管甚至腹壁切口弥散，使肿瘤细胞及微小癌结节脱落后的移位种植播散性增大。腹腔镜操作时，腹腔存在较长时间的 充盈状态，可改变腹腔 值，加重腹腔组织缺氧，降低患者的免疫功能，促进脱落肿瘤细胞的转移种植。切断胃肠道行消化道重建时，胃肠腔内的癌细胞随胃肠液也可能进入腹腔内，。这些脱落于腹腔的游离癌细胞就成为复发的“种子”。为了应对这些问题，目前已有较多的研究认为腹腔灌注化疗可以降低“种子”复发的风险，但对于腹腔灌洗化疗是否联合腹腔热灌注化疗效果的研究仍然较少，本研究探讨了两种治疗的疗效对比。术后腹腔热灌注技术在不断进行改进，其相关并发症发生率也在逐渐降低。先前的研究已经证实腹腔热灌注化疗对腹膜复发转移有一定的抑制作用，但对于单次腹腔灌洗化疗和联合应用腹腔热灌注化疗应用的差异以及它们对腹膜复发的影响，尚缺乏明确的研究证实。等的研究结果提示，腹腔热灌注并未增加患者的吻合口漏、肠粘连或肠梗阻的发生率，与 等的观察结果一致。等的研究提示，对于胃癌患者，接受腹腔热灌注化疗的患者具有更好的无病生存率和更低的腹膜复发率，但由于样本量较小，未能比较两组的围手术期不良事件发生率。在我们的研究中，两组患者术前基线资料类似，无显著统计学差异，具有可比性。在围手术期情况方面，两组患者的手术时间、术中出血量、术后住院时间等指标差异也没有统计学意义。两组患者在术后并发症发生率差异无统计学意义，表明单次腹腔灌洗和联合腹腔热灌注化疗均为较为安全的治疗选项。然而，在腹腔灌洗化疗联合腹腔热灌注化疗组观察到了较低的术后腹膜转移风险，患者因此可能会有较好的生活质量。在生存率方面，两组患者的 年总生存率和 年无病生存率方面没差异有统计学意义。有部分研究认为腹腔镜操作可能会增加 期患者术中肿瘤细胞脱落转移的风险，目前中华医学会胃癌临床诊疗指南建议，对于进展期胃癌的腹腔镜手术仍需持审慎的态度，需更多临床研究结果的支持，建议在技术规范性和安全性可以保障的前提下，可以在有经验的医院开展（类推荐 证据）。在本中心，腹腔镜技术较为成熟，对于进展期胃癌患者常规进行腹腔镜探查，我们认为腹腔镜手术相较于传统开腹手术，可以减少患者的术后疼痛，缩短恢复时间，提高生活质量。其次，通过精确的术前评估和严格的手术操作技术，可以最大限度地减少肿瘤播散的风险。若术中探查时发现腹腔镜手术可能造成肿瘤的播散，会及时进行中转开腹。在该研究中两组患者在中转开腹方面未见明显统计学差异，且指南也推荐腔镜手术可在有经验的中心进行，所以对于 期胃癌患者我们仍优先进行了腹腔镜手术。综上所述，本研究结果支持了在 期胃癌患者中应用单次腹腔灌洗和联合术后腹腔热灌注化疗的安全性和可行性，结果提示腹腔灌洗化疗联合腹腔热灌注化疗可降低胃癌患者术后腹膜转移的中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，风险，为患者提供更为有益的治疗效果。然而，鉴于本研究的局限性，如样本量相对较小和回顾性研究设计，未来需要进行更大样本和随机对照的研究，以验证这些初步结果，并深入探讨两种治疗方案的长期效果。参考文献：邹文斌 中国胃癌发病率及死亡率研究进展 中国实用内科杂志，（）：郑朝旭 中国 年胃癌发病与死亡分析 中国肿瘤，（）：，？：，世界 胃肠病 学杂志：英 文版，（）：袁泽伟，孙敏，向真贤，等 腹腔热灌注联合全身化疗治疗胃癌恶性腹水的疗效与安全性 分析现代肿瘤医学，（）：，：？，（）：，（）：，（）：，（）（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）（）：，（），：，：，（）：，：，：，：，（）中华医学会肿瘤学分会，中华医学会杂志社 中华医学会胃癌临床诊疗指南（版）中华医学杂志，（）：修回日期：本文编辑：钦嫣中国肿瘤外科杂志 年 月第 卷第 期 ，