药剂学 注射剂：注射剂的分类 注射剂的特点.pdf

注射剂，注射剂的定义注射剂(Injection)俗称针剂，系指药物 制成的供注入机体内的一种制剂。包 括灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液 以及供临用前配成溶液或混悬液的无 菌粉末。注射剂的分类（1）溶液型注射剂对于易溶于水（或油）而且在水（或油）溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液、二筑丙醇 注射液等。混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效作用 的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可 的松注射液、喜树碱静脉注射液。这类注射 剂一般仅供肌内注射。（三）乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可 以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和 静脉营养脂肪乳注射剂等。（四）注射用无菌粉末注射用无菌粉剂亦称粉针，是指采用 无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉 末或块状制剂，制剂需用用适当的溶剂溶解 或使其混悬而应用。例如遇水不稳定的药物 青霉素，a-糜蛋白酶等的粉针剂。注射剂的给药途径(1)皮内注射intradermal(ID)route皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在02 ml以下，常用于过敏 性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液 和旧结核菌素稀释液。皮下注射subcutaneous(SC)route注射于真皮和肌内之间的松软组织 内，注射剂量通常为12 ml,皮下注 射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍 慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感；故具有刺激性的药物混悬液一般不作 皮下注射。肌内注射intramuscular(IM)route注射肌肉组织中，一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬 液、乳浊液均可作肌内注射。(4)静脉注射intravenous(IV)route静脉注射分静脉推注和静脉滴注，前者用量小，一般550mL后者用 量大，多至数千ml。静脉注射药效最 快，常作急救、补充体液和供营养之 用，多为水溶液。平均直径 1pm的 乳浊液，可作静脉注射。油溶液和一 般混悬型注射液不能作静脉注射。凡 能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的 药物，均不宜静脉给药。(5)脊椎腔注射vertebro caval route注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内。由于 神经组织比较敏感，脊髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起头痛和呕 吐，所以脊椎腔注射产品质量应严格 控制，其渗透压必须与脊椎液相等，注射体积在10ml以下，pH值在568.0 之间，注入的速度应缓慢。(6)动脉内注射(intra-arterial route)注入靶区动脉末端，如诊断用动脉 造影剂、肝动脉栓塞剂等。(7)其他包括心内注射、关节内注射、滑膜 腔注射、穴位注射以及鞘内注射等。注射剂的特点(1)药效迅速，作用可靠药剂直接注入人体组织或血管，所以吸收快，作用迅速。特别是静 脉注射，不需经过吸收阶段，适用 于抢救危重病人之用。注射剂由于 不经过胃肠道，故不受消化液及食 物的影响，作用可靠，易于控制。适用于不能口服给药的患者如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射给 药。(3)适用于不宜口服的药物某些药物由于本身的性质不易被胃肠道吸 收，或具有刺激性，或易被消化酶破坏等，可制成注射剂应用。如青霉素或胰岛素可被 消化液破坏，链霉素口服不易吸收。所以这 些药物只能作成注射剂，才能发挥它应有的 疗效。(4)发挥局部定位作用局部麻醉药可以产生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的局麻药等。注射给药不方便且注射时疼痛制造过程复杂，生产费用较大，价格 较高。注射剂的质量要求无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物 和芽抱。不管用什么方法制备，都必须达 到药典无菌检查的要求。无热原无热原是注射剂的重要质量指标，特别 是用大量的，供静脉注射及脊椎腔注射的 药物制剂，均需进行热原检查，合格后方 能使用。澄明度注射溶液要在规定条件下检查，不得有 肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体 所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。(4)安全性注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性 反应，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须 经过必要的动物实验，确保使用安全。渗透压注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要 求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注 射的大剂量注射剂还应具有等张性。(6)pH注射剂的pH要求与血液相等或接近，血 液pH7.4,注射剂一般控制在49的范围内。稳定性注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需 要经过一段时间，所以稳定性问题比其它 剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理 稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期 内安全有效。(8)降压物质有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降 压物质必须符合规定，以保证用药安全。二、注射剂的处方组成 注射液用原料 注射用溶剂 注射用附加剂 注射剂的等渗与等张调节注射用原料必须符合药典或国家质量药品质量标 准。为防止不同批号间的质量差异，正式 生产之前需做小样试制，各项检验合 格后可大批生产。注射用溶剂包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。1.注射用水 制药用水包括纯化水、注射用水与灭 菌注射用水。纯化水用原水经蒸储法、离子交换法、反 渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作 为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得 用于注射剂的配制。注射用水为纯化水经蒸储所得的蒸储水，作 为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用 于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。注射用水的质量要求注射用水的质量要求在中国药典2000年 版中有严格规定。口除一般蒸储水的检查项目如酸碱度、氯化 物、硫酸盐、钙盐、镂盐、二氧化碳、易氧 化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。口pH为5.07.0,氨含量 不超过0.00002%.口还必须通过热原检查。口制备后12 h内使用。2.注射用油注射用油的质量要求，中国药典2000 年版二部附录有明确规定：注射用油应无异臭，无酸败味；口色泽不得深于黄色6号标准比色液；口在10。时应保持澄明。口碘值为79128；口皂化值为185200；口酸值不大于0.56。口碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化酸败，不适合注 射用。皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的 脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯 度。口酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高 质量差，也可以看出酸败的程度。口考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物 的可能性，故最好对注射用油中的过氧化 物加以控制。植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往 往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激 性臭味，称为酸败，口酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合 上述注射用油的标准。口矿物油和碳氢化合物不能被机体吸收，故 不能被注射用。油性注射剂只能供肌肉注 射。注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避 免日光、空气接触，还可考虑加入没食子 酸丙醋、生育酚等抗氧剂。3、其他注射用溶剂乙醇口本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性：对小白鼠的ld50静脉注射为 1.973g/kg,皮下注射为8.2 85g/kg。口采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达 50%,如氢化可的松注射液。口可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。(2)甘油口本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺 激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利 用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg,肌内注射6ml/kg,大白鼠静脉注射LD50为 5 6g/kg。口常用浓度一般为150%。(3)丙二醇口即1,2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。口在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋 酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶 解范围较广。口可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有 安定注射液。口毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg,皮下注射 LD50为 18.5g/kg,静脉注射LD50为58g/kg。口常用浓度为1%50%。(4)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)本品为澄明的中性液体，能与水、乙 醇任意混合，如足叶曝吩忒注射液含有 二甲基乙酰胺。毒性：对小白鼠腹腔注射LD50为 3.2 66g/kg,但连续使用时，应注意其 慢性毒性。口常用浓度0.01%。注射剂的附加剂为了提高注射剂的有效性、安全性与稳 定性，注射剂中除主药外还可添加其它 物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：(1)增加药物的理化稳定性(2)增加主药的溶解度(3)抑制微生物生长，尤其对多剂量注 射剂更要注意(4)减轻疼痛或对组织的刺激性。增溶剂、湿润剂或乳化剂:口聚氧乙烯蔑麻油口聚山梨酯20口聚山梨酯40口聚山梨酯80（吐温80）聚维酮口聚乙二醇-40薄麻油口卵磷脂口脱氧胆酸钠普郎尼克F-68附加剂浓度范围()1650.010.050.04 4.00.21.07.0-11.50.5 2.00.210.2缓冲剂：口醋酸，醋酸钠用量0.22,0.8口枸檬酸，枸檬酸钠口乳酸口酒石酸，酒石酸钠口磷酸氢二钠，磷酸二氢钠口碳酸氢钠，碳酸钠0.5,4.00.10.65,1.21.7,0.710.005,0.06助悬剂:用量口明胶2.0口甲基纤维素0.03-1.05口竣甲基纤维素钠0.05-0.75口果胶0.2螯合剂:用量 EDTA2Na抗氧剂：亚硫酸钠口亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠口硫代硫酸钠0.01-0.05用量0.1 0.20.1-0.20.1-0.20.1抑菌剂:用量口苯甲醇 12口对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 0.01-0.015口苯酚 0.250.5口三氯叔丁醇 0.250.5口硫柳汞 0.0010.01稳定剂:口肌酎 0.50.8甘氨酸 1.52.25口菸酰胺 1.252.5辛酸钠 0.4注射剂的等渗与等张调节等渗溶液(i soosmot i c sol ution)：与血 浆渗透压相等的溶液。等张溶液(i sotot I i c sol ution)：渗透 压与红细胞膜张力相等的溶液。调节渗透压的方法冰点降低数据法0.52-aW=-b氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等 渗的氯化钠质量。三、热原热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。大多数 细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴 性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产 生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以 后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升 至40,严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生 命危险。口热原反应的温度变化曲线，因热原种类不同 而有差异。1、热原的组成口热原是微生物的一种内毒素，它存在于 细菌的细胞膜和固体膜之间。口内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组 成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的 主要成 分，具有特别强的热原活性，因而大致 可以认为内毒素=热原=脂多糖。口热原的分子量一般为10义1。5左右。2、热原的性质(1)耐热性一般说来，热原在60加热1小 时不受影响，100。也不会发生热解,在18034小时,2 50C3045分 钟或650 1分钟可使热原彻底破坏。口滤过性热原体积小，约在15nm之 间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤 膜，也不能截留。口但活性炭可以吸附热原；水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸 储时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸储水,故应设法防止；口(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也 能被强氧化剂如高镒酸钾或过氧化氢所 钝化，超声波也能破坏热原。3、热原的除去方法(1)高温法 对于注射用的针筒或其他玻 璃器皿，在洗涤干燥后，于250。加热30 分钟以上，可以破坏热原；(2)酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铭 酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可 将热原破坏；(3)吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活 性炭对热原有较强的吸附作用，同时有 助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较 广。常用量为0.1%0.5%。口此外还可用活性炭与白陶土合用除去热 原；(4)离子交换法 国内有用#301弱碱性阴 离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子 交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白 注射液中的热原；(5)凝胶滤过去 国内有用二乙氨基乙基 葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水;(6)用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热 原这是近几年发展起来有实用价值的新 方法。止匕外，超滤法也能除去热原。4、污染热原的途径(1)从溶剂中带入 这是注射剂出现热原的主要原因。蒸储器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间 过长都会污染热原。故应使用新鲜注射用水，最好 随蒸随用；口(2)从原料中带入 容易滋长微生物的药物，如葡萄 糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。用生物方法 制造的药品如右旋糖酊、水解蛋白或抗生素等常因 致热物质未除尽而引起发热反应；口(3)从容器、用具、管道和装置等带入 因此在生产 中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使 用；口 制备过程中的污染 制备过程中，由 于室内卫生条件差，操作时间长，装置 不密闭，均增加污染细菌的机会，而可 能产生热原；从输液器带入有时输液本身不含热 原，但仍发现热原反应。这往往是由于 输液器具（如输液吊瓶、胶皮管等）污染所 致。