急性冠状动脉综合征发病机制的单细胞转录组生物信息学研究.pdf

四川医学2 0 2 3年9 月第44卷（第9 期）Sichuan Medical Journal,2023,Vol.44,No.9957:doi:10.16252/ki.issn1004-0501-2023.09.012论著急性冠状动脉综合征发病机制的单细胞转录组生物信息学研究朱宝华，孙艳君，李敏（济南市人民医院全科医学科，山东济南2 7 1 1 0 0）【摘要】目的利用单细胞转录组生物信息技术挖掘急性冠状动脉综合征（ACS）发病的潜在机制。方法从高通量基因表达数据库中下载ACS样本的单细胞转录组数据集GSE184073作为研究对象,利用R语言的Seurat数据包对数据进行过滤和标准化,将具有相似特征基因的细胞进行聚类和注释,筛选与ACS发病相关的细胞亚群,提取差异表达基因，对差异表达基因进行富集分析,挖掘ACS发病的潜在信号通路，下载CSE54977数据集，验证差异基因的表达并筛选ACS发病的核心基因,绘制受试者工作特征曲线评价核心基因预测ACS发病的价值。结果过滤获得ACS样本细胞1720个，稳定性心绞痛样本细胞1 0 7 1 个，共聚类成1 0 个亚群,ACS样本中单核细胞占比高。筛选获得单核细胞相关的差异表达上调基因56 个,差异表达下调基因56 个。S100A8、S1 0 0 A 9、S1 0 0 A 1 2 是ACS发病的核心基因。差异表达基因显著富集于肿瘤坏死因子、核转录因子kB、炎性反应等信号通路。结论ACS与稳定性心绞痛样本细胞分布存在较大差异，单核细胞与急性冠状动脉综合征发病密切相关，是预防和治疗ACS的潜在靶细胞,S100A8、S1 0 0 A 9、S1 0 0 A 1 2 是ACS发病的潜在核心基因。【关键词】急性冠状动脉综合征；稳定性心绞痛；单细胞转录组；生物信息学【中图分类号】R541.4Single-Cell Sequence Bioinformatics Research for the Pathogenesis of Acute Coronary Syndrome.Zhu Baohua,SunYanjun,Li Min.Department of General Practice,Jinan Peoples Hospital,Jinan,Shandong 271100,China.Abstract Objective To explore potential mechanisms of acute coronary syndrome pathogenesis using single-cell RNA se-quence bioinformatics.Methods Single-cell RNA sequence dataset GSE184073 of acute coronary syndrome samples was downloadedfrom gene expression omnibus as the study object,data were filtered and normalized using“Seuratpackage of R.Cells with similarcharacteristic genes were clustered and annotated,cell subpopulations associated with acute coronary syndrome pathogenesis werescreened.The differentilly expressed genes were extracted,enrichment analysis of differentilly expressed genes was performed to un-cover potential pathogenesis signaling pathways of acute coronary syndrome.The GSE54977 dataset was downloaded to validate thedfferentially expressed genes and screen core genes for acute coronary syndrome.The receiver operating characteristic was used to e-valuate values of core genes in predicting acute coronary syndrome.Results1720 cells were obtained from acute coronary syndromesamples and 1071 cells from stable angina pectoris samples.All cells were clustered into 10 subgroups,monocytes have a high propor-tion in acute coronary syndrome samples.56 up-regulated genes and 56 down-regulated genes associated with monocytes were screenedand obtained.S100A8,S100A9,and S100A12 were pathogenesis core genes of acute coronary syndrome.Differentially expressed geneswere significantly enriched in signaling pathways such as TNF-/NF-B,and inflammatory response signaling pathway.ConclusionThere are large differences in the distribution of cells in acute coronary syndrome and stable angina pectoris.Monocytes are closely as-sociated with the development of acute coronary syndrome and are potential target cells for the prevention and treatment of abdominalaortic aneurysm.S100A8,S100A9,and S100A12 would be potential pathogenesis core genes of acute coronary syndrome.Key words acute coronary syndrome;stable angina pectoris;single-cell RNA sequence;bioinformatics急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS)是一种以心肌缺血为主要特征的心血管疾病,包括不稳定型心绞痛和心肌梗死。据统计,每年ACS在全球范围导致约7 0 0 万患者死亡,，是首要的单一致死【文献标志码】A【文章编号】1 0 0 4-0 50 1(2 0 2 3)0 9-0 9 57-0 7病因 。ACS 的主要病理特征是动脉粥样硬化斑块侵蚀,糖尿病、吸烟等是其诱发因素2 。既往研究发现，血管剪切应力、氧化应激反应导致的内皮损伤以及免疫炎症反应与ACS 发病密切相关,但其内在的机制仍958未完全明确3。随着单细胞组学技术的快速发展，高分辨率的组学信息能够更为精确地挖掘疾病的潜在机制,基于单细胞转录组数据的心血管病发病机制探索结果更为可信4。本研究拟通过单细胞转录组生物信息挖掘思路，探索ACS发生的潜在机制，为其基础研究提供依据。1资料与方法1.1数据来源与质控：以“acute coronary syndrome”为关键词,从高通量基因表达数据库（gene expression om-nibus,GEO)中检索ACS样本的单细胞测序数据集,选取单细胞转录组数据集GSE184073为研究对象。GSE184073数据集中包含1 例ACS患者冠状动脉斑块和1 例稳定性心绞痛（stable angina pectoris,SAP）患者冠状动脉斑块的单细胞测序数据。利用R语言的Seurat数据包的“Normalizedata”和“Log Normalize”函数对数据进行标准化处理。为排除死亡细胞或双细胞数据导致的差异,利用Seurat数据包的“Scale Data”函数过滤基因表达数 50 0 0 或200、50 0 0 和线粒体基因比例 1 5%的单细胞样本；C.PCA去批次效应后显示两组患者的数据重叠良好，具有可比性图1 单细胞测序数据清洗与质量控制细胞内检测到的线粒体含量分子总数100900007560000-5030000-25-00ACsSAP细胞内检测到的线粒体含量分子总数1590000-10：60000300000ACSSAP-30-20-10PC_1ACsSAP5ACsSAPACSSAP0100四川医学2 0 2 3年9 月第44卷（第9 期）SichuanMedical Journal,2023，Vo l.44,No.92.2细胞聚类：筛选具有特殊分子标识符的细胞,利用“Run PCA”函数进行降维分析,筛选各基因群的特征基因,提取表达量，绘制热图。2 7 9 1 个细胞聚类成10个亚群，使用tSNE法对细胞亚群进行降维整合处A0注：A.各细胞亚群特征基因表达热图;B.各细胞亚群单细胞簇分布图2细胞聚类2.3细胞注释：利用Seurat数据包的“Find AllMark-ers函数和 SingleR数据包的“Human Primary Cell At-las Data(）函数”筛选各基因群的特征基因并绘制小提琴图。见图3。根据特征基因对细胞亚群进行注释并绘制比例柱状图，使用SingleR数据包中的“scoreswithin cells”评分验证细胞注释的可信度。“scoresBANKIC32-一0-959:理,并将转录组信息降维投影到二维,直观地观察到细胞簇的转录多样性,将类似基因表达模式的细胞分群。见图2。表达量B2-4070-12Cluster分群01234567780-sdoACS200-20-40-40-20within cells评分结果表明，细胞在相应类型的得分显著高于其他类型,注释结果可信。两组样本细胞均包含T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等,但类别存在显著差异,ACS组样本中单核细胞数量占比高于SAP组,T细胞数量占比低于SAP组，可能在ACS发病中发挥重要调节作用。见图4。3210-cellsSAP58.2040-40-20tSNE_1IL2RAMCnocyMacrNeutre2040CD348-ad1o0_stemPre-Tisue_stem_.Smooth_Tisse_stem_Tissue_SmoADCYAP1410IL1B4310otPre-Tissue_stem_SmoMAPIB321-0-e-B_cellPre-Tisue_stem_stemothTissue_sCEP1312.51+2.01.00.50.0ALAS13-2-1-0-CD8B3兰hilsieutuscle8-ada-adNeuTissue_stem_cTisu_stem_clisSmoPre-oothTisu_stemCDACRBP42MNutCLIC332十0-scleBBOF13十2一10-110NeutrTissue_stemSmoothPre-Tissue_stem图3各类型细胞特征基因表达小提琴图 960:A40202ENSI020-40-40B4020-2020-40-40-2002040-40-20tSNE_1注：A.两组样本单细胞分布差异;B.两组样本单细胞注释结果;C.两组样本单细胞分布差异柱状图;D.细胞注释scoreswithin cells评分2.4差异基因筛选和富集分析：使用R语言“limma数据包和Seurat数据包的“FindAlIMarkers”函数筛选单核细胞和T细胞相关的差异表达基因并进行富集分析。以“ILog2FCI1和校正后P0.05 为条件,筛选获得单核细胞差异表达上调和下调基因各56 个；T细胞相关基因未见表达差异。富集分析结果表明,与ACS发病相关的信号通路以上调表达为主,涉及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、核转录因子kB（n u c l e a r f a c t o r k a p p a B,NF-k B）、炎性反应等信号通路；涉及粒细胞趋化等生物学过程、分泌颗粒膜等细胞组分以及晚期糖基化终末产物受体结合等分子功能；GSEA 富集分析结果表明,ACS 发病与细胞黏附分子信号通路相关。见图5。ATNF与NF-kB信号通路炎症反应补体系统上皮-间叶细胞转化缺氧雌激素反应延迟updownall(37)(1)四川医学2 0 2 3年9 月第44卷（第9 期）CD1.00-细胞类型0.75T.cllsMonocytecell0.50-NKCMPoth_muscle_celcellCD34-0.25-CGCSF-2020tSNE_1ACSSichuan Medical Journal,2023,Vol.44,No.9评分400.00SAP2040GeneRatio：0.2：8:40.60.81:8p.adjust8:818:8(37)细胞类型高细胞类型MEPTissue_stem_cllsFibroblastsSmooth_muscle_cellsChondrocytesOsteoblastsNeuronsMSCipS_cllsAstrocyteNeuroepithelial_cellEmbryonic stem_cellsHepatocytesGamefoceytesKeratinocytesBM&ProgErythroblastEndothelial cellsACSSAP组别B.cellCMPDCHSC_-G-CSF:MacrophageMonocyteNeutrophilsNK_cellPlateletsPre-B_cell_CD34-Smooth_muscle_cellsT_cellsfissue_stem_cells图4细胞亚群注释结果反应的正调节外部刺激粒细胞迁移分泌颗粒膜RAGE受体结合-Toll样受体结合蛋白亚硝化白细胞聚集长链脂肪酸结合up(54)C金黄色葡萄球菌感染系统性红斑狼疮细胞黏附分子造血细胞谱系移植物抗宿主病1型糖尿病同种异体移植排斥炎症性肠病自身免疫性甲状腺疾病1gA产生的肠道免疫网络0注：A.HALLMARK信号通路富集结果；B.GO富集结果；C.GSEA富集结果图5单核细胞相关差异表达基因富集分析2.5差异表达基因验证：以“ILog2FCI1.5和校正后P0.05 为条件,筛选单核细胞相关差异表基因。下载GSE54977数据集作为验证集。提取差异表达基因在该数据集中的表达水平并进行差异比较,结果表明，差异表达上调的S100A8、S1 0 0 A 9、S1 0 0 A 1 2 在GSE54977数据HSC_-G-CSFDCMacrophageNeutrophilsMonocyteNK_cell低PlateletsPro-BclLCD34.Smooth_muscle_celsT.llsTisse_stemi_cellsEpithelial_ cllsPre-B_celLCD34-HSC_-G-CSFTcellsNK_cellMonocyleNeutrophilsMacrophageDCB.cellGMPBMMyelocyteHSC_CD34+Pro-MyelocylePlateletsCMPPro-B_cel_CD34+B粒细胞趋化性一创面愈合GeneRatio0.p.adjust8.8208:8198:809downall(1)(54)1234NES3.03.23.4细胞被不同的血流剪切力激活,血液层流被破坏,单核四川医学2 0 2 3年9 月第44卷（第9 期）SichuanMedical Journal,2023，V o l.44,No.9集中表达量也显著高于 ASP患者,差异表达下调基因在GSE54977数据集中的表达量无显著差异，表明S100A8、S100A9、S1 0 0 A 1 2 可能是与ACS发病相关的核心基因。ROC结果表明,S100A8、S1 0 0 A 9、S1 0 0 A 1 2 预测ACS发病的AUC均大于0.7,可信度较好。见图6。A表达下调（56）无差异表达上调（56）605040-CCb4L2100B3-201C2平1表-12注：A.单核细胞差异表达基因筛选;B.差异表达上调基因在验证集中的表达差异比较；C.差异表达下调基因在验证集中的表达差异比较；D.核心基因预测ACS发病的ROC曲线图6 ACS发病相关核心基因筛选及验证961:3讨 论动脉粥样硬化是ACS的主要病理基础。动脉粥样硬化是慢性炎症反应性病理改变,其发病涉及炎症反应、脂质代谢紊乱、免疫应答等过程。单核细胞向内皮下迁移、形成泡沫细胞、诱发炎症反应是动脉粥样硬化的始动环节5。随着动脉粥样硬化进展，血管内皮CIQACIQCCIQBHLA-DQAI-4-2log;(Fold Change)ACSvSSAP组别CADCON组别审CADCOND1.00.80.60.40.20.00.00.2细胞被激活的内皮细胞募集、黏附。单核细胞的迁移S100A9VCANS100A8S100A12EREG02S100A9AUC=0.765(0.6050.925)S100A8AUC=0.754(0.573-0.935)S100A12AUC=0.833(0.6790.988)0.40.60.81-特异度能力在其黏附于内皮细胞后下降,聚集于富含炎症因子的内皮下空间。在趋化因子的作用下，单核细胞分化为巨噬细胞,吞噬内皮下积累的脂质,形成泡沫细胞,诱发动脉粥样硬化6-1 。本研究分析结果表明，4ACS样本单核细胞占比高于SAP样本,且基因表达存在显著差异,提示单核细胞在ACS的发生和发展过程中占据主导作用。本研究富集分析结果表明,炎症反应和 TNF-/NF-kB信号通路参与ACS发病。泡沫细胞可产生TNF-、白细胞介素（interleukin,IL)18和IL-12 等促炎因子,可经Toll样受体信号通路负反馈调节单核细胞的增殖，发挥促进动脉粥样硬化的作用8 。氧化低密度脂蛋白可以促进巨噬细胞、内皮细胞和肥大细胞等释放脂蛋白相关的磷脂酶 A29,脂蛋白相关的磷脂酶A2可介导血管壁炎症,促进动脉粥样硬化形成,还可以水解氧化低密度脂蛋白上氧化的磷脂,释放炎症因子,损伤血管内皮1 0 TNF-是经典的炎性因子，主要由巨噬细胞分泌。研究表明,冠状动脉粥样硬化病变动脉组织中 TNF-表达水平显著高于非冠状动脉粥样硬化动脉组织另有研究证实,与稳定斑块相比，不稳定冠状动脉斑块中TNF-表达显著上调1 2 。TNF-还可通过调节炎性因子释放的途径调节炎性介质的生存，促进炎症反应,破坏斑块的稳定结构,扩大斑块坏死灶的范围,影响斑块稳定性,诱发ACS 发病1 3。NF-kB信号通路是经典的炎症反应信号通路，参1.0与动脉粥样硬化的整个进程。Toll 样受体可介导NF-kB信号通路激活单核细胞，表达高水平的单核细胞趋化蛋白-1,参与 ACS 发病1 4。TNF-/NF-kB调节系统功能紊乱时,可抑制一氧化氮的表达,降低其清除氧自由基的能力，导致内皮损伤1 5。研究表明，下调962TNF-、I L-6 和 IL-1 等炎性因子的表达,均可抑制NF-kB 的活性,改善内皮细胞功能1 6 细胞黏附是动脉粥样硬化进展的重要过程。在受细胞因子、炎性因子刺激时,血管内皮细胞与单核细胞的黏附作用增强,诱导单核细胞跨内皮迁移,分化为巨噬细胞,吞噬内膜下积聚的脂质,加速平滑肌细胞增殖,形成动脉粥样硬化斑块1 7 。本研究通过挖掘单核细胞相关差异基因并验证发现,S100A8、S1 0 0 A 9 和S100A12可能是ACS发病相关的基因。研究证实，与稳定型冠状动脉疾病相比,在S-T段抬高型心肌梗死患者S100A8和S100A9升高1 8 。S100A9已被确定为心肌梗死的潜在治疗靶点,有研究证实,在心肌梗死后短暂的炎症期内阻断S100A9可抑制全身和心脏炎症反应，改善心脏功能1 9 。也有研究发现，心肌梗死发生后中性粒细胞快速募集到梗死部位，释放S100A8和S100A9,与Toll样受体4结合，促进IL-1分泌，影响患者的心脏功能2 0 。S100A12是一种重要的促炎因子,也是一系列炎症性疾病的潜在生物标志物。研究证实，血清S100A12 浓度与SAP患者复杂病变存在显著相关,且ACS 患者血清S100A12浓度显著高于SAP患者2 1 。Buyukterzi 等2 2 研究发现,与正常人群相比，ACS患者的血清S100A9水平升高；与正常人群和稳定性冠状动脉疾病患者相比,ACS 患者的血清S100A12 水平升高。Wang 等2 3 研究表明,与正常人群、非阻塞性冠状动脉粥样硬化和SAP患者相比,ACS 患者血清可溶性晚期糖基化终末产物受体和S100A12水平均显著升高。上述研究表明，S100A8、S1 0 0 A 9 和S100A12与ACS发病存在相关性，本研究评价了S100A8、S1 0 0 A 9 和S100A12预测ACS 发病的可信度,三者 AUC 均高于0.7,可信度较好。但S100A8、S1 0 0 A 9 和S100A12与ACS 具体的相关性及其作用机制仍有待研究。综上所述,本研究利用单细胞转录组生物信息学技术,挖掘了 ACS 发病的潜在机制,提示 ACS 发病与单核细胞密切相关,涉及 TNF-/NF-kB、炎性反应、细胞黏附分子等信号通路；S100A8、S1 0 0 A 9 和S100A12可能是ACS 发病相关的基因。本研究尚存在一定的局限性,如单细胞转录组分析样本来源于冠状动脉粥样硬化斑块，验证集数据来源于冠脉内皮细胞,两类细胞表达谱可能存在差异,ACS 发病的潜在机制有待进一步明确。四川医学2 0 2 3年9 月第44卷（第9 期）SichuanMedical Journal,2023,Vol.44,No.9参考文献：1 Ralapanawa U,Sivakanesan R.Epidemiology and the magnitude of cor-onary artery disease and acute coronary syndrome:a narrative reviewJ.J Epidemiol Glob Health,2021,1(2):169-177.2Araki M,Yonetsu T,Kurihara O,et al.Age and phenotype of patientswith plaque erosionJ.J Am Heart Assoc,2021,10(19):e020691.3陈芸儿，张琦，于宝琪，等.斑块侵蚀在急性冠状动脉综合征中的作用及机制研究进展J.中国动脉硬化杂志，2 0 2 3，31(3):190-198.4朱彬彬，刘亚慧,齐大屯，等.单细胞测序和空间转录组学在心血管疾病研究中的进展J.中国心血管病研究,2 0 2 2,2 0(6):497-502.5 Khosravi M,Poursaleh A,Ghasempour G,et al.The effects of oxidativestress on the development of atherosclerosis J.Biol Chem,2019,400(6):711-732.6肖素军，赵明.动脉粥样硬化与免疫J.中国动脉硬化杂志，2022,30(4):277-286.7罗彬，崔檬,王佳贺.巨噬细胞与冠心病的相关性研究进展J.实用老年医学,2 0 2 1,35（1 2）：1 2 2 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HCG兴奋试验的峰值均低于与正常睾丸组,两组间差异有统计学意义。结论KS与 IHH患者均表现为低促性腺激素性性腺功能减退,KS患者伴嗅觉减退或缺失，两组在基础FSH、LH 值及GnRH及HCG兴奋试验中的峰值差异有统计学意义。睾丸的状态一定程度反映了性腺轴的储备功能。【关键词】Kallmann 综合征;特发性低促性腺激素性性腺功能减退症;性发育不良；嗅觉减退【中图分类号】R584.2Evaluation of Gonadal Axis Function in Male Patients with Kallmann Syndrome and Idiopathic HypogonadotropicHypogonadism.Zhang Nana,Wang Qiong,Qi Rui,et al.Department of Endocrinology,Xjing Hospital,Air Force MedicalUniversity,Xian,Shanxi 710032,China.Abstract Objective To evaluate gonadal axis function of male Kallmann syndrome(KS)and idiopathic hypogonado-tropic hypogonadism(IHH).Methods From 2013 to 2021,clinical manifestations and GnRH/HCG stimulation tests of 50 pa-tients with KS and 61 patients with IHH in our department were summarized.Results Both groups showed sexual dysplasia,defi-ciency of secondary sexual characteristics,small testis and penis and hypogonadotropic hypogonadism.KS was with Hyposmia or通信作者,E-mail:【文献标志码】A【文章编号】1 0 0 4-0 50 1(2 0 2 3)0 9-0 9 6 3-0 517 Cai F,Wang JL,Wu 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