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第 43 卷 第 3 期2023 年 03 月Vol.43 NO.3MAR.2023赣南医学院学报JOURNAL OF GANNAN MEDICAL UNIVERSITY投稿网址：http：/常见血炎症标志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的预测价值白景山1，2，刘靖轩1，2，张琴1，2，王景梅1，2，付爱双2，戈艳蕾2（1.华北理工大学临床医学院；2.华北理工大学附属医院呼吸与危重症医学科，河北 唐山 063000）摘 要：慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）正逐渐成为全球第三位主要死因，其中慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是造成COPD患者高死亡率以及巨大医疗成本的主要原因。虽然近年临床上涌现出多种预测COPD患者病情严重程度的评分系统，但目前对COPD病情评估及诊治仍存在不足。本文就常见血炎症标志物在AECOPD诊治进展方面进行综述，发现通过检测炎症标志物，可鉴别呼吸道感染病原菌，有利于指导AECOPD治疗；进一步分析炎症标志物与疾病严重程度相关性，提出新的病情评估指标，有利于早期识别重症 AECOPD 患者，及早进行干预，从而降低AECOPD病死率，改善患者病情预后，有望联合炎症标志物建立相关AECOPD预测模型，为寻找新的诊断标志物提供理论依据。关键词：慢性阻塞性肺疾病；炎症标志物；预测价值中图分类号：R563 文献标志码：A 文章编号：1001-5779（2023）03-0240-07 DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2023.03.004Predictive value of common blood inflammatory markers and acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary diseaseBAI Jing-shan1，2，LIU Jing-xuan1，2，ZHANG Qin1，2，WANG Jing-mei1，2，FU Ai-shuang2，GE Yan-lei2（1.School of Clinical Medicine，North China University of Technology；2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Affiliated Hospital of North China University of Technology，Tangshan，Hebei 063000）Abstract :Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）is becoming the third leading cause of death worldwide，with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary.The acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）is responsible for the high mortality rate of COPD patients and the huge medical costs.Although several scoring systems have emerged in recent years to predict the severity of COPD patients，there are still deficiencies in the assessment and management of COPD disease.This paper will review the progress of common blood inflammatory markers in the diagnosis and treatment of AECOPD.It is found that inflammatory markers can identify the pathogenic bacteria of respiratory tract infection，which is helpful to guide the treatment of AECOPD.It will also further analyze the correlation between inflammatory markers and disease severity，and propose a new index for disease assessment，which is helpful to identify patients with severe AECOPD earlier and intervene earlier，thus reducing the mortality of AECOPD and improving the prognosis of patients.It is expected to establish a relevant AECOPD prediction model in conjunction with inflammatory markers，and to provide a theoretical basis for finding new diagnostic markers.Key words :Chronic obstructive pulmonary disease；Inflammatory markers；Predictive value基金项目：2020年博士科研启动项目（BS2110）通信作者：戈艳蕾，女，博士，副教授，副主任医师，硕士生导师，研究方向：呼吸系统疾病基础与临床。E-mail： 2403 期白景山，等 常见血炎症标志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的预测价值投稿网址：http：/慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，通常与显著暴露于有害颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常有关1。目前，近1亿中国人患有COPD2，估计全球患病人数为4.6亿3。截至2030 年，据世界卫生组织（World health organization，WHO）预计，COPD将成为全世界第三位主要死因3。但目前对COPD病情评估及诊治方面仍存在不足4。在中国，慢性阻塞性肺疾病的人均每年直接医疗费用高达3 565美元5，据估计，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）占这些医疗成本的50%75%6。AECOPD不仅对COPD患者造成巨大经济负担，同时AECOPD也可作为COPD患者主要的预后指标之一7。在 COPD 疾病进展过程中，AECOPD 与高死亡率、巨大的健康和社会经济负担密切相关8。每年22%40%的COPD患者至少发生一次急性加重，而9%16%的患者不止发生一次9。早期准确评估AECOPD 患者的病情是改善 AECOPD 预后以及降低其死亡率的重点。目前临床上存在多种应用于AECOPD病情评估的评分系统，虽具有一定应用价值，但均存在相对局限性。研究表明，超过75%的AECOPD患者与呼吸道感染密切相关10。近年来，借助 AECOPD 相关炎症标志物对 AECOPD 患者临床诊断及早期识别重症患者方面具有明显的优势。本文旨在阐述常见血炎症标志物对 AECOPD 早期病情严重程度预测相关研究进展。1 常见评分系统在AECOPD中的应用价值 目前，临床上涌现出多种预测COPD患者病情严重程度的评分系统，如 mMRC 问卷、CAT 评分、CCQ评分、SGRQ问卷等。其中，mMRC问卷是临床上应用于COPD患者病情评估较为广泛的一种评分系统，其优势在于简单、实用，可以指导COPD患者治疗11。但对于心功能不全的患者，mMRC评估分级将受到一定程度的影响11。而CAT评分在一定程度上避免仅反映患者单一症状，可以评估COPD患者生活质量，但CAT评分与mMRC问卷均是依据COPD患者主观症状进行评估病情，所以CAT评分与 mMRC问卷具有相同的局限性。CCQ评分侧重于患者发病前24 h内的病情改变，可以及时有效评估COPD患者病情严重程度以及精神状态等，但在一定程度上具有主观性，易受患者病情影响，准确性较差12。此外，对于 SGRQ 问卷而言，不同于mMRC问卷的简单实用，其问卷内容相对较多，不易用于病情较重的 AECOPD 患者。国际呼吸初级保健 组 织（The international primary care respiratory group，IPCRG）指出CCQ是最适合初级保健使用的评分，优于CAT、mMRC、SCGQ等评分12。上述评分系统主要采用COPD患者临床症状进行病情预测，其特异性普遍较差。上述评分系统无法早期预测AECOPD患者病情严重程度，延误患者治疗时机。同时，由于对于AECOPD定义缺乏特异性，其他呼吸系统疾病也可以出现AECOPD临床表现，导致许多 AECOPD患者延误就医时机。因此，利用与 AECOPD 病情相关的炎症标志物进行早期预测病情严重程度，识别危重症患者成为研究热门。2 常见血炎症标志物 AECOPD是一种临床除外诊断，目前临床上诊断主要取决于临床表现，缺乏可靠的临床诊断和早期预测病情的指标。因此，AECOPD客观可靠的生物标志物对于指导临床诊断及治疗尤为重要。获取生物标志物的样本最常见的为血液，尽管痰、尿液等样本中也可能含有有用的生物标记物13。但由于慢性阻塞性肺疾病患者病史较长，气道以及尿道经常存在细菌，干扰检验准确性，易造成假阳性结果14。其次，痰、尿液等样本对COPD患者的敏感性有限15。此外，血液样本获取相对简捷，在一定程度上可减少外界因素干扰，同时因为AECOPD大多数基于呼吸道出现感染而发生的，临床上寻找与AECOPD相关的常见血炎症标志物成为重点6。2.1降钙素原（Procalcitonin，PCT）PCT作为降钙素的前体，具有116个氨基酸糖蛋白，正常情况下在甲状腺滤泡旁细胞中由前体物质经转化酶分解生成的，稳定性好16。当发生细菌感染时，细菌作为抗原刺激单核细胞释放内毒素、肿瘤坏死因子及白介素-6等细胞因子，进而诱导单核细胞与薄壁细胞（脂肪细胞）黏附，使脂肪细胞合成释放PCT。当发生急性感染时，PCT水平显著升高，其动力学速度快于超敏C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和血沉（Erythrocyte sedimentation rate，ESR）16，因此降钙素本质是一种急性期蛋白。PCT在细菌感染中升高，而出现病毒感染等其他炎症条件下PCT不会出 2412023 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/现升高17。因此，降钙素原是一种很有价值的生物标记物，目前用于不同环境下的细菌感染诊断18。COPD 患者通常在出现呼吸道感染时发生急性加重19，其中细菌占40%60%，病毒占30%左右，非典型细菌占 5%10%，PCT 在区分由细菌引起的AECOPD 和其他病因引起的 AECOPD 方面意义重大20。目前，有研究表明，PCT可用于细菌性与非细菌性 AECOPD 的鉴别及早期识别 AECOPD 患者病因21。2006年常春等22分别对COPD稳定期及急性加重期患者进行PCT检测，发现当PCT的临界点为0.155 g L-1，诊断AECOPD患者存在细菌感染时敏感性最高。同时，GROLIMUND E等23发现，在由细菌等感染导致的AECOPD住院患者中，最佳入院PCT阈值为0.25 g L-1。DAUBIN C等24通过大样本临床研究，得出了更严格的临界值 0.1 g L-1。且常春等22研究表明，PCT升高与老年AECOPD患者革兰氏阴性菌感染密切相关，虽然此研究样本量存在不足，但在一定程度上表明PCT可指导AECOPD患者临床治疗22。PCT升高程度与疾病感染严重程度密切相关，在早期识别危重患者方面有一定作用。2012 年，FALSEY A R等25通过一项大型前瞻性队列研究发现，PCT升高程度与AECOPD患者疾病严重程度相关，同时研究表明因COPD急性加重住院的患者罹患肺炎风险大幅升高，并不能仅依据PCT低值除外细菌感染。近期，黄颖俊等26进行的一项回顾性研究，发现 PCT 升高程度与 AECOPD 患者病情程度相关。因此，PCT检测对于AECOPD患者而言，可以确定是否存在呼吸道感染，尤其是革兰氏阴性菌感染，进而可以指导AECOPD患者抗生素使用，有助于AECOPD患者个性化治疗，可以减少抗生素的滥用情况。同时，PCT与AECOPD患者病情严重程度密切相关，特别是在严重感染时诊断价值很高，有望早期识别危重症患者，及时启动相关治疗措施，从而降低死亡率。但PCT检测费用相对较高，HEYLAND D K等27一项Meta分析评估了PCT对于AECOPD患者成本，PCT检测需100300元。目前，国内根据地区差异不同，PCT检测大约需要80元且已纳入医保范围。虽然，相比其他常规检验指标费用较高，但考虑到AECOPD患者的预期净收益，我们认为这是一个可以接受的成本。2.2嗜酸性粒细胞（Eosinophils，EOS）EOS是免疫系统中释放抗菌颗粒并产生细胞因子的细胞，在抵抗寄生虫和参与过敏反应中发挥作用。在有哮喘、过敏性鼻炎和银屑病等炎症性疾病的患者中，EOS水平会升高。目前，有研究表明，当COPD患者出现急性加重时，约30%患者血中EOS出现不同程度升高28。但是，EOS如何浸润COPD患者的气道机制仍需要进一步研究29。有研究表明，从痰、支气管肺泡灌洗和支气管活检样本中检测到COPD急性加重期患者气道中EOS水平升高，由此可见，EOS升高与AECOPD患者病情严重程度相关30。近期，韩慧珊等31进行的一项嗜酸性粒细胞与 AECOPD患者病情严重程度相关研究，结果表明EOS水平与AECOPD患者病情相关，同时EOS明显升高可提示AECOPD患者预后不佳。EOS水平升高可能会加大AECOPD患者病情恶化、住院时间延长和死亡率的风险。EOS与AECOPD疾病发生发展存在联系，对预测AECOPD患者病情预后有一定意义，借此可以建立预测AECOPD病情预后相关模型，力求早期识别预后不佳患者，改善这部分患者的生存质量。相比PCT而言，EOS对于AECOPD患者成本更低，更容易接受，虽然EOS特异性较差，但对于AECOPD患者，血EOS增高在一定程度上可作为全身或者呼吸道局部应用糖皮质激素指征。因此，嗜酸性粒细胞需同其他炎症标志物相结合，提高对AECOPD早期病情严重程度预测的特异性及敏感性。2.3中性粒细胞与淋巴细胞比率（Neutrophil lymphocyte ratio，NLR）COPD以气道、肺实质及肺血管慢性炎症为特征性改变，对于 AECOPD 而言，炎症反应是其发生与发展的核心机制之一，其中巨噬细胞及中性粒细胞较常见32。AECOPD最常见病因是呼吸道感染，导致气道中性粒细胞聚集，气道出现急性炎症33。NLR作为一种简便且经济的检测方法，目前越来越多地用于预测全身炎症反应，其升高与冠心病、糖尿病、多种恶性肿瘤等疾病的不良预后相关34-35。近年来，多项研究表明NLR与AECOPD病情严重程度和预后相关。刘菊敏等36的一项回顾性研究分别对比AECOPD与COPD稳定期和同期健康人的 NLR 水平，结果表明，AECOPD 患者血中NLR水平明显升高。此外，王丽芳等37回顾性研究发现，与AECOPD存活患者相比，死亡患者NLR相 2423 期白景山，等 常见血炎症标志物在慢性阻塞性肺疾病急性加重期中的预测价值投稿网址：http：/对较高。NLR水平与AECOPD患者预后密切相关，NLR水平升高提示AECOPD患者预后较差。与PCT相似，NLR不仅可以反映AECOPD患者病情严重程度及预后，而且简便经济、成本低。但NLR本质是中性粒细胞与淋巴细胞比值，在多种疾病中均表现出升高，其特异性较PCT等炎症标志物差，无法指导AECOPD患者治疗。2.4纤维蛋白原 纤维蛋白原与 PCT相似，也是一种急性期蛋白，对AECOPD患者病情严重程度具有良好预测价值。目前，纤维蛋白原正被美国食品和药物管理局（Food and drug administration，FDA）和 欧 洲 药 物 管 理 局（European medicines agency，EMEA）考虑作为药物开发工具进行资格认证。根据纤维蛋白原作为急性期蛋白的作用，其水平在多种炎症疾病出现病情恶化时急剧升高。当COPD出现急性加重时，纤维蛋白原短时间可出现激增。HYUN D G等38进行的一项小样本临床研究发现，利用血纤维蛋白原及EOS进行分组，结果表明，纤维蛋白原升高程度与AECOPD患者病情密切相关，随着纤维蛋白原升高，AECOPD患者加重频率增加，预后较差。ZHOU B等39进行的一项关于纤维蛋白原与 COPD 严重程度的浓度依赖性关联的 Meta 分析，结果表明，纤维蛋白原升高程度与COPD患者出现急性加重风险相关。此外，美国NHANES 数据库结果表明，COPD患者肺功能受损与纤维蛋白原浓度相关，高纤维蛋白原浓度增加了COPD患者出现急性加重及死亡风险 40。此前，一项研究将五项研究数据汇集到一个共同的数据库中，共有6 376例COPD患者，研究发现当纤维蛋白原水平350 mg dL-1提示COPD患者在下一年病情恶化和死亡的风险增加41。因此，纤维蛋白原对于 AECOPD 患者而言，样本获取简便，可以作为一种新型炎症标志物。同时，纤维蛋白原相比 NLR 等炎症标志物特异性较高，其浓度与 AECOPD 患者病情严重程度密切相关。我们认为可联合纤维蛋白原建立相关AECOPD预测模型，及早识别重症患者，早期改善患者预后，减少不必要的医疗资源消耗。但与PCT不同，纤维蛋白原不足在于无法明确感染病原体，区分呼吸道感染是否存在细菌感染。2.5超敏C反应蛋白 CRP是一种炎症急性期蛋白，是全身炎症和组织损伤的敏感生物标志物。目前，CRP 已被广泛用于传染病的监测和预后。炎症、感染及组织损伤等均会引起CRP水平升高，CRP升高程度与炎症因子作用强度密切相关。有研究证实，CRP可以被视为COPD急性加重的指标，但并不能准确判断 AECOPD 是否由细菌感染引起。最初，HURST J R等42通过一项回顾性研究测试可能与 COPD急性加重相关的 36种潜在血清生物标志物，研究证明CRP是36种生物标志物中最具选择性的，可用于早期识别COPD急性加重和评估疾病严重程度，研究认为CRP可用于COPD急性加重的诊断与病情严重程度评估。此外，超敏C反应蛋白与降钙素原具有协同作用，可以减少AECOPD患者在治疗过程中的抗生素滥用情况。ULRICH R J等43的一项回顾性研究表明，当 C 反应蛋白40 mg L-1时，应用抗生素获益最大，可以减少 AECOPD患者住院时长及死亡率。虽然CRP被证明与全身炎症及组织损伤严重程度相关，但是其并不能区分细菌性和非细菌性炎症反应。此外，不同于降钙素原，超敏C反应蛋白在严重感染早期短时间内不会出现升高。相比于PCT，CRP在检测细菌感染时敏感性与特异性较差。AECOPD常见血炎症标志物优势与不足见表1。3 常见血清炎症因子与慢性阻塞性肺疾病急性加重期预测模型 近年来，人们对常见血清炎症因子的潜在临床应用越来越感兴趣。尤其是降钙素原、嗜酸性粒细表1AECOPD常见血炎症标志物优势与不足常见血炎症标志物降钙素原嗜酸性粒细胞中性粒细胞与淋巴细胞比率纤维蛋白原超敏C反应蛋白用途明确AECOPD是否存在细菌感染，指导治疗初步筛查有无感染作为AECOPD病情评估及预后指标可预测COPD急性加重频率及死亡风险可反映AECOPD感染程度优势对于严重感染，其诊断价值很高结果获取简单方便简便经济，成本低特异性较NLR高敏感性高，与PCT具有协同作用不足诊断费用较高诊断特异性差诊断特异性较差无法区分感染病原体诊断特异性较差注：NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比率；PCT：降钙素原。2432023 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/胞、中性粒细胞与淋巴细胞比率、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白等血清炎症因子，经众多研究表明可以作为诊断标志物、炎症背景强度的指标以及疾病临床演变和预后的预测因子。血清炎症因子具有相对简单的推导和较低的相关成本，以及在实验室和医疗保健环境中的广泛可用性，使其成为近年来研究热点。由此表明，上述血清炎症因子在一定程度上可以用于AECOPD建立相关预测模型。最初，LIU S F等44以CRP作为基础建立了预测AECOPD 患者死亡率的模型，结果表明，随 CRP浓度升高，AECOPD 患者死亡风险增加。CELLI B R等45进行了一项关于建立 AECOPD 死亡率预测模型的大样本回顾性研究，最终证实利用PCT、CRP等炎症因子建立的 AECOPD 预测模型具有良好临床价值。STEER J等46回顾性研究mMRC评分基础上利用嗜酸性粒细胞减少建立了经典的DECAF评分，借此成功对 AECOPD 病情严重程度及死亡率进行预测。WU K Y等47通过嗜酸性粒细胞对AECOPD预测作用，建立了一个预测 AECOPD 再次入院的CORE评分系统，临床医师可借助此评分系统早期识别存在再次入院风险的AECOPD患者，争取减少AECOPD患者再入院频率，减轻AECOPD患者经济及心理负担。4 总结 随着医疗水平提升，社会老龄化问题越来越严重，导致COPD患者出现急性加重的概率进行性增加。由于AECOPD病情进展迅速，临床上易错过早期识别AECOPD患者病情评估的最佳时机，通过常见血炎症标志物建立新型 AECOPD 预测模型成为临床的迫切需求。此外，常见血炎症标志物具有快速、简便易获取、成本低等优势，成为新型AECOPD预测模型的首选指标。同时，由于上述优势，利用常见血清炎症因子建立新型 AECOPD 预测模型在临床实践过程中可以极大提高临床医师早期评估病情准确率，可避免医疗资源浪费，从而缓解经济负担。综上所述，借助血清炎症因子建立AECOPD预测模型，及早对 AECOPD 患者病情进行准确评估，可降低患者死亡率，减少医疗资源浪费，改善其预后，进而提高患者生活质量。参考文献：1 HALPIN D M G，CRINER G J，PAPI A，et al.Global initiative for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive lung disease.The 2020 GOLD science committee report on COVID-19 and chronic obstructive pulmonary disease J.Am J Respir Crit Care Med，2021，203（1）：24-36.2 龙政，刘威，齐金蕾，等.19902019年中国慢性呼吸系统疾病死亡情况及变化趋势 J.中华流行病学杂志，2022，43（1）：14-21.3 LI X C，CAO X P，GUO M Z，et al.Trends and risk factors of mortality and disability adjusted life years for chronic respiratory diseases from 1990 to 2017：systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017J.BMJ，2020，370：m3150.4 LOZANO R，NAGHAVI M，FOREMAN K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010：a systematic analysis for the Global Burden of Disease 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