GPR27基因在卵巢癌组织...免疫浸润及患者预后的相关性_陈瑞娇.pdf

基金项目:中央引导地方科技发展资金项目(YDZJSX2022B012);山西省科技成果转化引导专项二批项目(201604D132043);山西省基础研究计划项目(202103021224352)作者简介:陈瑞娇，女，1996 11 生，在读硕士，E-mail:ruijiaochen163 com收稿日期:2022 12 22GP27 基因在卵巢癌组织中的表达及其与肿瘤免疫浸润及患者预后的相关性陈瑞娇，史利霞，王艺璇，张韶华，王赞宏*(山西医科大学第三医院妇产科，山西白求恩医院，山西医学科学院，同济山西医院妇产科，太原030032;*通讯作者，E-mail:wangzanhong126 com)摘要:目的应用生物信息学方法探讨 GP27 基因在卵巢癌组织中的表达，并分析其与肿瘤免疫浸润及患者预后的关系。方法在人类蛋白质图谱数据库(human protein atlas，HPA)、基因表达谱交互分析数据库(gene expression profiling interactiveanalysis，GEPIA)中检索 GP27 在卵巢癌中的表达情况;收集 2011 年 1 月至 2016 年 12 月在山西白求恩医院治疗的卵巢癌患者 150 例及因子宫平滑肌瘤进行全子宫+双侧附件切除的患者 23 例，采用免疫组化 SP 法检测 GP27 蛋白的表达，比较GP27 基因在卵巢癌组织与正常卵巢组织中的表达差异，并分析 GP27 蛋白表达与卵巢癌患者临床病理特征之间的关系;通过 2检验、COX 风险回归分析筛选影响卵巢癌患者总生存期的独立危险因素，并采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线。在Kaplan-Meier plotter，GEPIA 在线数据库中检索 GP27 对卵巢癌患者生存期的影响。Coexpedia 数据库筛选 GP27 基因的共表达基因，并将其在 WebGestalt 中进行富集分析，了解其可能涉及的分子通路;在肿瘤免疫评估资源数据库(tumor immuneestimation resource，TIME)中分析 GP27 基因在卵巢癌组织中的表达与肿瘤微环境中的 6 种免疫细胞的相互关系。结果GP27 基因在卵巢癌组织中呈现高表达，与正常卵巢组织中表达差异具有统计学意义(P 0 05)，且 GP27 的表达水平与卵巢癌 FIGO 分期、残留病灶是否达 0、有无腹水相关(P 0 05)。进一步 COX 风险回归模型分析显示，GP27 高表达是卵巢癌总生存的独立危险因素(P0 05)。GP27 基因的共表达基因有 POK2、EIF4E3、NFE2L3、A1CF 和 FUT6，并富集于多种细胞基本生物学功能的通路上。利用 TIME 分析得出 GP27 基因与卵巢癌中中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞的浸润情况呈显著负相关(P0 05)。结论GP27 基因在卵巢癌组织中高表达，其可能通过破坏肿瘤微环境中免疫细胞的浸润影响患者预后。关键词:卵巢癌;GP27 基因;肿瘤微环境;肿瘤免疫浸润;预后中图分类号:73731文献标志码:A文章编号:1007 6611(2023)04 0432 08DOI:1013753/j issn1007 66112023 04 004Expression of GP27 in ovarian cancer and its correlation with tumor immune invasion and prognosisCHEN uijiao，SHI Lixia，WANG Yixuan，ZHANG Shaohua，WANG Zanhong*(Department of Gynaecology and Obstetrics，ThirdHospital of Shanxi Medical University，Shanxi Bethune Hospital，Shanxi Academy of Medical Sciences，Tongji Shanxi Hospital，Taiyuan030032，China;*Corresponding author，E-mail:wangzanhong126 com)Abstract:ObjectiveTo investigate the expression of GP27 gene in ovarian cancer by bioinformatics method，and analyze its rela-tionship with tumor immune infiltration and prognosisMethodsThe expression of GP27 in ovarian cancer was investigated in HPAand GEPIA online databases From January 2011 to December 2016，150 patients with ovarian cancer and 23 patients with total uterusplus bilateral adnexectomy due to uterine leiomyoma were collected from Shanxi Bethune Hospital The expression of GP27 proteinwas detected and compared between ovarian cancer and normal ovarian tissue by immunohistochemical SP method，and the relationshipsbetween GP27 protein expression and clinicopathologic features of ovarian cancer patients were analyzed Independent risk factorsaffecting the overall survival of ovarian cancer patients were screened by single and multiple factors，and the survival curve was drawnby Kaplan-Meier method Effects of GP27 on survival of ovarian cancer patients were analyzed based on Kaplan-Meier plotter，GEPIAonline databases The co-expressed genes of GP27 gene were screened in Coexpedia database and enriched in Webgestalt to under-stand the possible molecular pathways The correlation between the expression of GP27 gene in ovarian cancer tissue and six kinds ofimmune cells in the tumor microenvironment was analyzed based on TIME databaseesultsThe expression of GP27 gene washighly expressed in ovarian cancer tissues，statistically higher than that in normal ovarian tissues(P0 05)，and the expression levelof GP27 was correlated with the FIGO stage of ovarian cancer，no gross residual lesion(0)，and the incidence of ascites(P 0 05)Further COX regression model analysis suggested that high expression of GP27 was an independent risk factor for overall234J Shanxi Med Univ，Apr 2023，Vol 54 No 4survival of ovarian cancer(P 0 05)The co-expressed genes of GP27 gene were POK2，EIF4E3，NFE2L3，A1CF and FUT6，which were enriched in a variety of basic biological function pathways of cells TIME analysis showed that GP27 gene was signifi-cantly negatively correlated with neutrophils，macrophages，and dendritic cells infiltration in ovarian cancer(P 0 05)ConclusionGP27 gene is highly expressed in ovarian cancer tissues，and it affects the prognosis of patients by disrupting the infiltration ofimmune cells in the tumor microenvironmentKey words:ovarian cancer;GP27;tumor microenvironment;tumor immune infiltration;prognosis卵巢癌的发病率和病死率在女性恶性肿瘤中均排名第 8 位1。缺乏有效的早期诊断方法和有效的晚期治疗策略是造成卵巢癌高病死率的主要原因2。近年来，尽管在卵巢癌诊断和治疗方法上均有了很大的改善，但晚期卵巢癌患者的预后依然很差3。因此，深入探讨卵巢癌的发病机制，寻找卵巢癌患者有效的预后标志物和关键的调控因子至关重要。肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的环境，在此环境中免疫细胞及其调节方式对肿瘤的发生和发展起着重要的作用，肿瘤靶向治疗就是通过激活 T 细胞调节其浸润水平来延长患者的生存时间5，6。因此，进一步明确卵巢癌局部微环境中癌细胞与免疫细胞之间的相互关系和作用方式，对于选择靶向治疗的卵巢癌患者具有重要意义。GP27 是一种高度保守的 G 蛋白偶联受体，在多种组织中表达。近年来研究表明，抑制 GP27 的表达可以阻断 MAPK/EK 信号通路，进而抑制肝癌细胞的增殖7。肝癌细胞在 GP27 敲低后其 ATP水平显著降低，表明细胞活力明显降低。证实了GP27 低表达可能抑制上皮细胞来源的肿瘤，其中包括宫颈癌肿瘤的发生8，9。GP27 在肿瘤微环境中的营养物质转运和代谢过程中发挥重要作用，可以通过主要营养物质的代谢来调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，并与免疫细胞的浸润密切相关 10。因此，本研究通过生物信息学和免疫组化的方法分析GP27 基因在卵巢癌中的表达及其预后价值，并初步探讨其表达与卵巢癌局部免疫细胞浸润的相关性。1材料与方法1 1病例来源选择 2011 年 1 月至 2016 年 12 月在山西白求恩医院治疗的卵巢癌患者 150 例，平均年龄 53 岁(18 70 岁)，卵巢癌按照国际妇产科联盟(FIGO)2014 年制定的标准分期，期 15 例，期 57 例，期 47 例、期 31 例。其中 期(早期)共 72例;期(晚期)共 78 例。按照组织学类型分为浆液性卵巢癌 90 例，黏液性卵巢癌 22 例，子宫内膜样卵巢癌 38 例。同时收集患者的相关临床资料。选择子宫平滑肌瘤进行全子宫+双侧附件切除的患者 23 例，以其正常卵巢组织作为对照进行免疫组化检测。本研究经山西医科大学附属白求恩医院伦理委员会批准，批准号:YXLL 2019 122。1 2免疫组化 SP 法检测 GP27 蛋白的表达卵巢癌组织及正常卵巢组织标本，兔抗人GP27 单克隆抗体(sc 390276)作为一抗，生物素化作为二抗(SPN 9001)，DAB 显色试剂盒(sc 2018)为 Santa Cruz 公司产品，购自北京中杉金桥生物技术有限公司。二甲苯、氯仿和异丙醇等购自上海华舜生物工程有限公司。手术切除的卵巢癌组织及正常卵巢组织标本100 g/L 甲醛固定，石蜡包埋，组织切片厚度 5 m。采用免疫组化 SP 法检测卵巢癌组织和正常卵巢组织中 GP27 蛋白的表达，进行脱蜡与水化;灭活;抗原修复;兔抗人 GP27 单克隆抗体为一抗(1 500)孵育过夜;染色:滴加生物素化二抗(1 1 000)，37 恒温箱内孵育 30 min 后，PBS 荡洗 3 次，DAB显色，适时终止。苏木素复染 40 s，蒸馏水水洗，氨水返蓝，梯度酒精脱水，二甲苯透明，晾干中性树胶封片，光镜下观察结果。结果判读阳性染色为在细胞膜或浆内出现棕黄色颗粒11。在 200 倍光镜下计数 5 个视野，分别对阳性细胞数所占比例以及染色强度进行评分，评分标准为:1 分为阳性染色细胞数10%;2 分为阳性染色细胞数占 10%50%;3 分为阳性细胞数50%。染色强度评分:0 分为无染色;1 分为淡黄色;2 分为黄色;3 分为棕黄色。两项得分相乘，最后评分，0 分及 1 分为阴性()，2 分及2 分以上为阳性(+)。1 3GEPIA 数据库提取基因表达数据GEPIA(http:/gepia cancer-pku cn/)是一个交互式网络分析平台，对来源于癌症基因组图谱(TheCancer Genome Atlas，TCGA)和基因组织表达(geno-334山西医科大学学报，2023 年 4 月，第 54 卷 第 4 期type-tissue expression，GTEx)数据库的9 736个肿瘤样本和8 587个正常样本进行基因表达分析12。在GEPIA 中，通过基因谱交互表达分析，在 survival 栏目中获得了 GP27 在卵巢癌患者的生存预后数据。在 Expression DIY 中检索卵巢癌及邻近正常组织中的 NA 表达情况，结果用 plot 表示。1 4Kaplan-Meier plotter 数据库进行生存分析Kaplan-Meier plotter(http:/kmplot com/analysis/)是包含了来自多项基因表达数据的数据库，如基因表达综合(gene expression omnibus，GEO)、欧洲基因组表型数据库(European genome-phenome archive，EGA)和癌症基因组图谱(the cancer genome atlas，TCGA)中肺癌、卵巢癌、胃癌和乳腺癌4 种肿瘤基因表达的数据和临床数据13。本研究选取了卵巢癌队列 进 行 Kaplan-Meier plotter 生 存 分 析，研 究GP27 表达与卵巢癌患者预后的关系。1 5TIME 数据库检测基因与免疫浸润的相关性采用TIME(https:/cistrome shinyapps io/timer/)分析 TCGA 中 33 种肿瘤组织和正常组织中的基因，并判断肿瘤患者的预后以及相关基因在不同免疫细胞肿瘤微环境中的免疫浸润状况14。该数据库在TCGA 队列中运用基因标记法，选取 NA-Seq 检测组织样本中标记基因的表达值，在 survival 板块调查 GP27 在卵巢癌中的表达情况与 6 种免疫细胞(B 细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞)浸润的相关性。1 6Coexpedia 数据库检索相关基因Coexpedia(http:/www coexpedia org/)是用来展现基因间相互作用关系的一种手段，是基于基因表达数据而构建调控网络图。数据挖掘系统从转录组学大数据源中提取功能假设，为人类疾病研究提供新的途径。Coexpedia 是一个上下文相关共表达网络的数据库，该数据库使用最新测序技术通过检测 NA-seq 组织样本中基因的表达，从 GEO 的人和小鼠的单个微阵列样本系列中推断出来某一基因表达的相关基因 15。本文通过这一数据库在 Search 板块搜索 GP27 在人与小鼠所有组织中的相关基因。1 7Webgestalt 数据库进行基因富集Webgestalt(http:/www webgestalt org/)是一个专注于富集分析的在线网站，支持多种富集分析算法，而且涵盖的功能注释数据库较为全面，支持12 个物种，324 种基因，功能注释不仅包括了常见的基因本体(gene ontology，GO)、京都基因和基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)，还涵盖了蛋白质相互作用、miNA 靶基因、疾病注释、药物靶点等各种注释信息。支持 3 种富集分析算法16，包括过度表征分析(overrepresenta-tion enrichment analysis OA)，基因集富集分析(gene set enrichment analysis，GSEA)和基于网络拓扑的分析(network topology-based analysis，NTA)。本研究采用 OA 这一方法在蛋白通路功能数据库中分析相关差异基因的表达及涉及的生物学通路。1 8HPA 检索基因蛋白在组织中的表达HPA(https:/www proteinatlas org)是基于蛋白组学、转录组学以及系统生物学数据，可以绘制组织、细胞、器官等图谱。不仅收录了肿瘤组织，也涵盖了正常组织的蛋白表达情况，并可进行预后评估。该数据库使用高度特异性的抗体，用免疫检测技术(免疫印迹、免疫荧光和免疫组化)，检测了每一种蛋白在 64 个细胞系、48 种人类正常组织和 20 种肿瘤组织中的表达情况17。本研究在 HPA 数据库的subcellular 栏中检索 GP27 在人体亚细胞中蛋白表达的情况。1 9统计学分析采用 SPSS 26 0 软件及(4 2 1)软件进行统计分析，GP27 表达水平与临床病理特征关系的组间比较采用 2检验，预后分析采用 COX 风险回归分析，采用 Kaplan-Meier 法绘制患者总生存期曲线，生存分析曲线间的差异比较采用 Log-rank 法。通过使用 软件中的“ggplo2”包绘制箱式图分析 GP27基因在正常卵巢组织与卵巢癌组织中的表达差异。P 0 05 为差异具有统计学意义。2结果2 1GP27 在正常卵巢组织与卵巢癌组织中的表达在 GEPIA 中检索 GP27 mNA 的表达水平，结果显示，在 426 例卵巢癌肿瘤组织和 88 例正常卵巢组织中，GP27 在卵巢癌组织中表达水平高于正常卵巢，差异有统计学意义(P 0 05，见图 1A)。采用免疫组化 SP 法检测我院 150 例卵巢癌和 23 例正常卵巢组织中 GP27 蛋白的表达，阴性表达表现为在细胞中出现淡蓝色染色，阳性表达表现为在细胞浆、细胞膜中出现棕黄色颗粒(见图 2)，两者比较差异有统计学意义(P 0 05，见图 1B)。434J Shanxi Med Univ，Apr 2023，Vol 54 No 4B 临床病例箱式图A GEPIA 数据库分析图 1GP27 在正常卵巢与卵巢癌组织中的表达Figure 1Expression of GP27 in normal ovarian and ovarian cancer tissuesA 正常卵巢组织(SP，100)B 卵巢癌组织(SP，200)图 2GP27 在卵巢癌组织中的表达Figure 2Expression of GP27 in ovarian cancer tissues2 2GP27 亚细胞结构定位及免疫荧光检查在 HPA 中亚细胞结构定位提示，GP27 在细胞核质、质膜、肌动蛋白丝和细胞质中均有表达(见图3)，免疫荧光标记后结果见图 4。图 3基于 HPA 数据库分析 GP27 表达在细胞结构中定位Figure 3Localization of GP27 expression in cell structurebased on HPA图 4HPA 数据库中 GP27 亚细胞中结构定位及表达Figure 4Structure localization and expression of GP27 in sub-cell in HPA534山西医科大学学报，2023 年 4 月，第 54 卷 第 4 期2 3GP27 蛋白表达与卵巢癌患者临床病理特征的关系观察 GP27 蛋白表达水平与患者各临床病理特征之间的关系，结果发现 GP27 蛋白表达与卵巢癌患者的年龄、组织学类型及是否维持治疗无明显关联(P 0 05)，而与 FIGO 分期、残留病灶是否达0、有无腹水相关(P 0 05，见表 1)。2 4GP27 蛋白在卵巢患者中的生存分析分析150例卵巢癌患者的生存资料，发现卵巢表 1GP27 蛋白表达水平与患者各临床病理特征的关系Table 1elationship between GP27 protein expressionlevel and clinicopathological features of patients变量nGP27 表达阴性阳性2P年龄0167068353 岁75146153 岁751659FIGO 分期48680027 期72963期782157组织学类型15630211非浆液性卵巢癌60951浆液性卵巢癌9021690178330000是991089否512031有无腹水46880030有501535无1001585维持治疗30320082是1358否13725112癌患者的年龄、组织学类型及是否维持治疗与卵巢癌患者生存期无关(P 0 05，见表 2)，而 FIGO 分期、残留病灶是否达 0、有无腹水及 GP27 表达情况与卵巢癌患者生存期有关(P 0 05，见表 2)。进一步行多因素 COX 回归分析发现 FIGO 分期、残留病灶是否达 0、GP27 阳性表达是影响卵巢癌患者生存期的独立危险因素(P 0 05，见表 3)。表 2卵巢癌患者 5 年生存期的单因素分析Table 2Univariate analysis of 5-year survival of ovariancancer patients变量n死亡生存2P年龄0 0270 87053 岁75363953 岁753738FIGO 分期15 4980 000 期772349 期735028组织学类型1 1390 286浆液性卵巢癌602634黏液性卵巢癌904743058 5030 000是992673否51474有无腹水5 3370 021有503119无1004258维持治疗0 9440 331是1385否1376572GP27 阳性26 6460 000阴性30327阳性1207446表 3卵巢癌患者总生存的多因素分析Table 3Multivariate analysis of overall survival in patients with ovarian cancer变量BSEWaldPH95%CI下限上限01 1600 28216 8880 0000 3140 1800 545GP27 表达0 0530 0235 4260 0200 9490 9080 992 期0 270 29110 0052 2871 2924 048在 GEPIA 和 Kaplan-Meier Plotter 数据库中分析GP27 的表达水平对肿瘤病人总生存期的影响，发现高表达水平的 GP27 在卵巢癌中预示更短的总生存期(Kaplan-Meier Plotter:H=0 83，P=0 007 9;GEPIA:H=0 66，P=0 009 1，见图 5)。进一步采用 Kaplan-Meier 法绘制卵巢癌患者的总生存时间曲线，发现 GP27 表达阳性的患者总生存期更短(P 0 05，见图 6)。2 5基因富集在 Coexpedia 数据库中选择出 GP27 在卵巢癌中的共表达基因共 98 个(见图 7)，共表达评分最高的5个关键基因分别是:POK2、EIF4E3、NFE2L3、634J Shanxi Med Univ，Apr 2023，Vol 54 No 4B GEPIA 数据库结果A Kaplan-Meier plotter 数据库结果图 5在线数据库分析 GP27 表达与卵巢癌患者总生存期的相关性Figure 5Correlation between GP27 expression and overall survival of ovarian cancer patients based onKaplan-Meier plotter and GEPIA检剔后代表除去失访患者图 6GP27 表达与卵巢癌患者总生存期的相关性Figure 6Correlation between GP27 expression and overallsurvival of ovarian cancer patientsA1CF 和 FUT6，将其作为进一步分析的对象。在WebGestalt 数据库中将上述基因进行功能通路富集，发现主要富集于:mNA 的转录途径、转录体的形成途径、G 信号受体通路、GPC 表达受体通路等这些代表细胞基本生物学功能的通路上(见图 8)。2 6GP27 在卵巢癌肿瘤组织局部免疫浸润的影响使用 TIME 在线分析工具，检测 GP27 在卵巢癌组织中与 6 种免疫细胞(B 细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞)的浸润关系。结果发现:GP27 表达与卵巢癌组织中中性粒细胞(r=0 168，P=0 000)、巨噬细胞图 7基于 Coexpedia 数据库的 GP27 相关基因网络图Figure 7Network diagram of GP27 related genes basedon Coexpedia database(r=0228，P=0 000)和树突状细胞(r=0 187，P=0 000)浸润呈显著负相关性，与 B 细胞(r=0 041，P=0 366)、CD8+T 细胞(r=0 088，P=0 805)、CD4+T 细胞(r=0 011，P=0 054)浸润无相关性(见图 9)。734山西医科大学学报，2023 年 4 月，第 54 卷 第 4 期图 8基于 Webgestalt 数据库分析 GP27 共表达基因富集的信号通路Figure 8Enrichment signal pathway of GP27 co-expression genes from Webgestalt图 9基于 TIME 数据库分析 GP27 在卵巢癌组织中与免疫细胞的浸润关系Figure 9Local immune infiltration of GP27 in ovarian cancer from TIME3讨论2020 年全球新增卵巢癌患者313 959例，我国新发病例数55 342例，占比为 17 62%;全球卵巢癌患者死亡例数为207 252例，占女性肿瘤死亡人数的47%，其中我国死亡病例数为37 519例，占比为 1810%1，18，并且逐渐年轻化19，严重威胁着女性的健康。虽然近年来靶向治疗及免疫治疗在多种实体性肿瘤如小细胞肺癌、黑色素瘤的治疗中取得了显著的效果，但卵巢癌由于免疫原性不显著，尚未从中获益，因此探索卵巢癌局部微环境中免疫细胞的浸润状态，提高卵巢癌细胞对靶向治疗的敏感性成为目前研究的热点。肿瘤微环境中常见的免疫浸润细胞包括 B 细胞、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等，Guo 等20 研究了非小细胞肺癌免疫治疗的具体通路，提示其发挥作用是通过抑制免疫浸润细胞上存在的多种免疫受体结构。Kim 等21 研究提示，自然杀伤细胞的活性是乳腺癌患者生存预后的重要因素。GP27 作为一种具有转录活性的表达基因，可参与包括代谢途径在内的不同信号通路，并可能与肿瘤局部微环境中细胞浸润有关，现已证实其在肝癌的发生、发展和转移过程起重要作用7。但其在卵巢癌中的研究尚未报道。834J Shanxi Med Univ，Apr 2023，Vol 54 No 4本研究首先通过在线数据库分析了 GP27 基因在泛癌中的表达情况，使用箱式图验证了相较于正常卵巢组织，GP27 在卵巢癌组织中高表达，并与患者的总生存期、无进展生存期密切相关，提示患者预后不良。为进一步探索 GP27 的蛋白表达，通过 SP 染色检测 GP27 蛋白的免疫荧光和免疫组化及其在卵巢组织中的表达情况，同样提示其高表达。为了明确 GP27 在卵巢癌中可能作用的信号通路，通过 Coexpedia 数据库选择 GP27 在卵巢癌中的 98个共表达基因，将评分最高的 5 个关键基因 POK2、EIF4E3、NFE2L3、A1CF、FUT6 在 WebGestalt 数据库中进行 KEGG 功能通路富集，提示上述基因富集于mNA 的转录途径、转录体的形成途径、G 信号受体通路、GPC 表达受体通路等这些代表细胞基本生物学功能的通路上，这些基因可能通过改变代谢模式影响肿瘤局部微环境。最后在 TIME 数据库中分析了 GP27 表达和局部浸润免疫细胞的相关性，表明其高表达 GP27 表达与卵巢癌组织中中性粒细胞，巨噬细胞和树突状细胞浸润呈显著负相关性，提示 GP27 高表达可以抑制中性粒细胞，巨噬细胞和树突状细胞浸润，减弱其传递肿瘤抗原，激活细胞毒性 T 细胞的作用，从而促进肿瘤细胞的增殖，影响患者预后。综上所述，本研究提示 GP27 在卵巢癌组织中高表达，其可能通过对肿瘤局部微环境中代谢水平的影响，致使中性粒细胞，巨噬细胞和树突状细胞浸润减少，导致患者预后不良，敲低其表达水平可能提高卵巢癌患者免疫治疗的敏感性，为改善卵巢癌患者预后提供新思路，但本研究尚未进行生物分子验证，仍需要进一步深入的研究。参考文献:1Sung H，Ferlay J，Siegel L，et al Global cancer statistics2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality world-wide for 36 cancers in 185 countriesJ CA Cancer J Clin，2021，71(3):209 249 2Xu Z，Zhou Y，Cao Y，et al Identification of candidate 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