慢乙肝抗病毒治疗.ppt

慢乙肝抗病毒治慢乙肝抗病毒治疗HBV病原学病原学1、HBV形态学：属嗜肝DNA病毒科,为部分环状双链DNA。2、病毒基因型：HBV至少有9个基因型（A-J）。我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素（IFN）治疗应答有关。3、HBeAg阳性患者对IFN 治疗应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。4、基因型一般不影响核苷酸类似物的疗效。5、HBV感染的潜伏期为30-160天，平均60-90天。2020/11/32HBV感染的自然史感染的自然史人感染人感染HBV后，病毒持续后，病毒持续6个月仍未清除者个月仍未清除者称为慢性称为慢性HBV感染。感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别者中，分别有有90%和和25-30%将发展成慢性感染，而将发展成慢性感染，而5岁岁以后感染者仅有以后感染者仅有5-10%发展为慢性感染。我发展为慢性感染。我国国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。2020/11/33 国人感染国人感染HBV起始于围产或幼龄期起始于围产或幼龄期 幼龄感染幼龄感染 成年感染成年感染90%慢性化慢性化 10%清除病毒清除病毒 急性肝炎急性肝炎 1%暴发肝炎暴发肝炎非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/-）40%肝硬化肝硬化 95%清除病毒清除病毒 5%慢性感染慢性感染非活动性携带非活动性携带 慢性肝炎慢性肝炎（HBeAg ）（HBeAg+/）1520%肝硬化肝硬化 Gow pj et al.BMJ 2001;323:11642020/11/34自然史自然史婴幼儿期婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为感染的自然史一般可人为地划分为4期：期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动性或低（非）复制期免疫耐受期、免疫清除期、非活动性或低（非）复制期和再活动期。和再活动期。并不是所有感染并不是所有感染HBV者都经过以上者都经过以上4期。新生儿期感期。新生儿期感染染HBV，仅少数（，仅少数（5%）可自发清除）可自发清除HBV，而多数，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分（接进入免疫清除期，他们中的大部分（90-95%）可）可自发清除自发清除HBV。少数（。少数（5-10%）发展为）发展为e抗原阳性慢抗原阳性慢乙肝。乙肝。2020/11/35自发性自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率为为2-15%，其中年龄小于，其中年龄小于40岁，岁，ALT升高，升高，HBV基因基因A、B型型发生率较高。发生率较高。HBeAg血清学转换后，每年有血清学转换后，每年有0.5%-1%的患的患者发生者发生HBsAg清除。清除。CHB患者肝硬化的年发生率为患者肝硬化的年发生率为2%-10%，危险因素包括宿，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生主（年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时年龄大于血清学转换时年龄大于40岁和岁和ALT持续升高），病毒（持续升高），病毒（HBV DNA 2000IU/ml），），HBeAg持续阳性，持续阳性，C基因型，合并基因型，合并HCV、HDV或或HIV感染及环感染及环境（酒精和肥胖）。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化境（酒精和肥胖）。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。2020/11/36非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%-1%，肝硬化患者HCC年发生率为3-6%。发生HCC和肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉素均与HCC发生相关。2020/11/37发病机制CHB的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。2020/11/38治疗目标最大限度的长期抑制抑制HBV复制复制，减轻肝细胞炎症性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其并发并发症症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。2020/11/39治疗终点理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）。2020/11/310抗病毒治疗的适应症 主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对于HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，且ALT持续升高，再考虑抗病毒治疗。2020/11/311推荐接受抗病毒治疗的的人群同时满足推荐接受抗病毒治疗的的人群同时满足以下以下条件条件1、HBV DNA水平：HBeAg阳性者，HBV-DNA105拷贝/ml(相当于2万IU/ml);HBeAg阴性者，HBV-DNA104拷贝/ml(相当于2千IU/ml)；2、ALT水平：一般要求ALT持续升高 2ULN;如用干扰素治疗，一般情况下应10ULN，血清总胆红素应 2ULN；2020/11/312对于持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。（2）ALT持续处于1ULN至2ULN之间，特别是年龄大于30岁，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予看病毒治疗（B2）。（3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄大于30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。2020/11/313需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。2020/11/314推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统2020/11/315推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统2020/11/316Knodell HAI 既往常用的既往常用的Knodell的组织学活动的组织学活动(Histologicalactivity index,HAI)评分系统，分别按评分系统，分别按界面性炎症、及桥接坏死的程度按界面性炎症、及桥接坏死的程度按0-10分评定；按小分评定；按小叶内肝细胞变性和坏死的范围及汇管区的炎症状况分叶内肝细胞变性和坏死的范围及汇管区的炎症状况分别记分为别记分为0-4分，按纤维化的程度分别记分，按纤维化的程度分别记1-4分。根据分。根据治疗前后的分值变化来评定药物治疗的效果，如治疗治疗前后的分值变化来评定药物治疗的效果，如治疗后较治疗前总分值后较治疗前总分值2分以上者为改善；分以上者为改善；HAI变化变化+1-1为未改善；为未改善；HAI上升上升2分时为恶化。分时为恶化。Knodell评分系统评分系统在炎症活动度方面划分较细致易于掌握，但在纤维化在炎症活动度方面划分较细致易于掌握，但在纤维化分值方面偏低，过于简单。分值方面偏低，过于简单。2020/11/317慢性肝炎炎症活动度（G）分级标准2020/11/318慢性肝炎纤维化程度（S）分级标准2020/11/319慢性HBV感染者管理流程图2020/11/320治疗应答治疗应答病毒学应答：病毒学应答：指血清指血清HBV DNA检测不到或低于检测下检测不到或低于检测下限，或较基线下降限，或较基线下降2log血清学应答血清学应答：a.HBeAg的血清学应答：指的血清学应答：指HBeAg转阴或转阴或HBeAg血血清学转换清学转换 b.HBsAg的血清学应答的血清学应答：指：指HBsAg转阴或转阴或HBsAg血清血清学转换学转换生化学应答生化学应答：指血清：指血清ALT、AST恢复正常。分为治疗结恢复正常。分为治疗结束时的应答及治疗结束后的应答，后者的定义是治疗束时的应答及治疗结束后的应答，后者的定义是治疗结束后结束后1年内每年内每3个月复查一次个月复查一次ALT，均维持正常，均维持正常组织学应答组织学应答：肝脏组织炎症坏死降低：肝脏组织炎症坏死降低2分，且无纤维化分，且无纤维化评分的增高；或按评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化化评分降评分，肝纤维化化评分降低低1分。分。2020/11/321目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物口服给药口服给药抑制病毒作用强抑制病毒作用强不良反应少而轻微不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者疗程不固定（相对长疗程）疗程不固定（相对长疗程）HBeAg血清学转换率低血清学转换率低疗效不够持久疗效不够持久长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异 干扰素干扰素疗程相对固定（有限疗程）疗程相对固定（有限疗程）HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对持久疗效相对持久耐药变异较少耐药变异较少需皮下注射给药需皮下注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。不适于肝功能失代偿者。2020/11/322（一）干扰素IFN机制：机制：IFNIFN是受病毒感染的宿主细胞对抗病毒及其核酸所产生是受病毒感染的宿主细胞对抗病毒及其核酸所产生的的抗病毒蛋白抗病毒蛋白，它可与受染细胞表面的，它可与受染细胞表面的IFNIFN受体结受体结合，活化细胞膜腺苷环化酶，形成合，活化细胞膜腺苷环化酶，形成cAMPcAMP，进而，进而激激活细胞内产生抑制病毒增生的物质。活细胞内产生抑制病毒增生的物质。干扰素还具有干扰素还具有免疫调节活性免疫调节活性，能提高，能提高NKNK细胞活性、激细胞活性、激活巨噬细胞的抗原处理功能、提高特异性活巨噬细胞的抗原处理功能、提高特异性CTLCTL应答、增应答、增加加MHCMHC（组织相容复合物）（组织相容复合物）I I类分子的表达、诱导类分子的表达、诱导T T细胞细胞产生产生IFN-rIFN-r等，提高抗病毒效应。等，提高抗病毒效应。2020/11/323干扰素扰病毒治疗干扰素扰病毒治疗我国已批准普通干扰素（我国已批准普通干扰素（IFN-2a、2b、1b）和聚乙）和聚乙二醇化干扰素二醇化干扰素(Peg IFN-2a、2b)用于治疗慢性乙型用于治疗慢性乙型肝炎。与普通干扰素比较，聚乙二醇化干扰素在体内肝炎。与普通干扰素比较，聚乙二醇化干扰素在体内清除率减慢，半衰期长达清除率减慢，半衰期长达40-100小时，故能较长时间小时，故能较长时间维持恒定浓度，维持恒定浓度，减少体内减少体内HBV DNA复制的机会，增复制的机会，增加疗效。加疗效。普通干扰素治疗普通干扰素治疗CHB患者具有一定的疗效。患者具有一定的疗效。Peg IFN相相较于普通较于普通IFN能取得相对较高的能取得相对较高的HBeAg血清转换率、血清转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率。抑制及生化学应答率。2020/11/324多项国际多中心随机对照临床试验显示，多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的阳性的CHB患者，采用患者，采用Peg IFN-2a 180ug/周治疗周治疗48周，停药随周，停药随访访24周时周时e抗原血清转换率为抗原血清转换率为32%-36%，对于，对于HBeAg阳性阳性的的CHB患者，应用患者，应用Peg IFN-2b也可取得类似的也可取得类似的HBV DNA抑制，抑制，e抗原血清转换、表面抗原消失率。抗原血清转换、表面抗原消失率。对对HBeAg阴性阴性CHB患者（患者（60%亚洲人）用亚洲人）用Peg IFN-2a治疗治疗48周，停药后随访周，停药后随访24周时周时HBV DNA1*104拷贝（相当于拷贝（相当于2000IU/ml）的患者为）的患者为43%，停药后随访，停药后随访48周时为周时为42%；HBsAg消失率在停药随访消失率在停药随访24周时为周时为3%，停药随访至，停药随访至3年时增加年时增加至至8%。有研究显示延长。有研究显示延长PegIFN疗程至疗程至2 2年可提高治疗应答率，但考年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。段并不推荐延长治疗。2020/11/325个体化治疗个体化治疗1、普通干扰素剂量为3-5MU,每周3次或隔日一次，皮下注射，一般疗程至少为6个月，如有应答，为提高疗效可延长疗程至1年或更长。可根据患者应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，如治疗6月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2、Peg IFN-2a的剂量为180ug,每周一次，皮下注射；或Peg IFN-2b1.0-1.5ug/Kg，每周一次，皮下注射，疗程均为1年。具体剂量和疗程可根据患者应答及耐受性等因素进行调整。2020/11/326乙型肝炎治疗推荐方案为：乙型肝炎治疗推荐方案为：IFN-a 3-5MU IFN-a 3-5MU，每周三次，每周三次，4-64-6个月。部分应答者可延长疗程个月。部分应答者可延长疗程至至1212个月。个月。约约40%40%的慢性乙型肝炎病人可获得的慢性乙型肝炎病人可获得完全应答完全应答。完全应答的指标是谷丙转氨酶完全应答的指标是谷丙转氨酶(ALT)(ALT)正常，正常，HBV-DNAHBV-DNA阴性，阴性，HbeAgHbeAg阴性，抗阴性，抗-HBeHBe阳转。阳转。完全应答并不意味着病毒彻底消除完全应答并不意味着病毒彻底消除，10%10%20%20%的患者在的患者在1 1年内病情可再活动，对年内病情可再活动，对再活动或复发病人再次给予再活动或复发病人再次给予IFN-aIFN-a治疗，仍然治疗，仍然有良好效果。使用干扰素要严格掌握适应症，有良好效果。使用干扰素要严格掌握适应症，在在HBeAgHBeAg阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才可能达较好的效果。可能达较好的效果。2020/11/327干扰素因其具有导致肝功能失代偿等并发症干扰素因其具有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重，如认为有必要，宜从的可能，应十分慎重，如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加至小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加至预定的治疗剂量。对失代偿期肝硬化患者属预定的治疗剂量。对失代偿期肝硬化患者属于禁忌症。于禁忌症。对普通干扰素治疗后复发的患者，再用普通对普通干扰素治疗后复发的患者，再用普通干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素亚型、长效干扰素或核苷酸类似物通干扰素亚型、长效干扰素或核苷酸类似物治疗。治疗。2020/11/328IFNIFN抗病毒疗效的抗病毒疗效的预测因素预测因素治疗前的预测因素治疗前的预测因素：具有以下因素的具有以下因素的HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB患者接受患者接受PegIFNPegIFN治疗治疗HBeAgHBeAg血清血清学转换率更高：学转换率更高：HBV-DNA2*108IU/ml HBV-DNA2*108IU/ml；高高ALTALT水平；水平；基因型为基因型为A A或或B B型；型；基线低基线低HBsAgHBsAg水平；水平；肝组织炎症坏死肝组织炎症坏死G2G2以上；以上；HBeAg HBeAg阴性阴性CHBCHB患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗希望近年生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFNPegIFN治疗。治疗。2020/11/329治疗过程中的预测因素：HBeAg阳性的CHB患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN治疗，如果24周HBsAg20000IU/ml，建议停止PegIFN治疗，改用NAs治疗。2020/11/330 HBeAg HBeAg阴性的阴性的CHBCHB患者治疗过程中患者治疗过程中HBsAgHBsAg的下降、的下降、HBV DNAHBV DNA水平是停水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如经过药后持续病毒学应答的预测因素。如经过1212周治疗后周治疗后HBsAgHBsAg未下未下降且降且HBV DNAHBV DNA较基线下降较基线下降 2log20000IU/ml20000IU/ml，建议停止治疗，改，建议停止治疗，改用用NAsNAs治疗（治疗（B1B1）。）。（2 2）HBeAgHBeAg阴性阴性CHBCHB，IFN IFN和和PegIFNPegIFN的推荐疗程为的推荐疗程为1 1年。若经过年。若经过1212周治疗未发生周治疗未发生HBsAgHBsAg定量的下降，且定量的下降，且HBV DNAHBV DNA较基线下降较基线下降 2log2log1010IU/mlIU/ml，建议停用，建议停用IFNIFN，改用，改用NAsNAs治疗（治疗（B1B1）。）。2020/11/331干扰素治疗的监测、随访干扰素治疗的监测、随访治疗前应检查（治疗前应检查（1）生化学指标，包括）生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及、胆红素、白蛋白及肾功能。（肾功能。（2）血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规。（）血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规。（3）病毒学标）病毒学标志：包括志：包括HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe和和HBV DNA的基线状态或水平；的基线状态或水平；（4）对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压。（）对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压。（5）排除自身）排除自身免疫性疾病；（免疫性疾病；（6）HCG检测排除妊娠。检测排除妊娠。治疗过程中应检查：（治疗过程中应检查：（1）开始治疗后的第一个月，应每）开始治疗后的第一个月，应每1-2周检查一次血常规，周检查一次血常规，以后每月检查一次，直至治疗结束。（以后每月检查一次，直至治疗结束。（2）生化学指标包括）生化学指标包括ALT/AST等，治疗开始等，治疗开始后每月后每月1次，连续次，连续3次，以后随病情改善可每次，以后随病情改善可每3月月1次。（次。（3）病毒学标志，治疗开始）病毒学标志，治疗开始后每三个月检测后每三个月检测1次次HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe和和HBV DNA。（。（4）其他，每三个）其他，每三个月检测月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲功异常或已患糖尿病患者，应先用药物控制甲功异常或糖如治疗前就已存在甲功异常或已患糖尿病患者，应先用药物控制甲功异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月监测甲功和血糖水平。尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月监测甲功和血糖水平。应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向患者，应立即停药并密切应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向患者，应立即停药并密切监护。监护。2020/11/332干扰素不良反应、处理干扰素不良反应、处理1、流感样症候群、流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射干扰素，或在注射同时酸痛、乏力等，可在睡前注射干扰素，或在注射同时服用解热镇痛药。服用解热镇痛药。2、一过性外周血细胞减少、一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细：主要表现为外周血白细胞（中性粒）和血小板减少。如中性粒细胞绝对胞（中性粒）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数计数0.75*109/L和、或血小板和、或血小板50*109/L，应降低，应降低IFN剂量；剂量；1-2周后复查，若恢复，则逐渐加至原周后复查，若恢复，则逐渐加至原量。如中性粒绝对数量。如中性粒绝对数0.5*109/L和、或血小板和、或血小板30*109/L，应停药。对中性粒明显降低者，可试用粒，应停药。对中性粒明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。疗。2020/11/3333、精神异常、精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4、自身免疫性疾病、自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎、系统性红斑狼少、银屑病、白斑、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室会诊共同诊治，严重疮样综合征等，应请相关科室会诊共同诊治，严重者应停药。者应停药。5、其他少见不良反应、其他少见不良反应：包括肾损害（间质性肾炎、：包括肾损害（间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭等）；心血管并发症：肾病综合征、急性肾衰竭等）；心血管并发症：心律失常、缺血性心脏病、心肌病等；视网膜病心律失常、缺血性心脏病、心肌病等；视网膜病变、听力下降、间质性肺炎等，应停药。变、听力下降、间质性肺炎等，应停药。2020/11/334干干扰扰素治素治疗疗禁忌禁忌绝对禁忌包括绝对禁忌包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性伴有严重感染，视网膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性疾病等基础疾病。疾病等基础疾病。相对禁忌相对禁忌：甲状腺疾病、既往抑郁病史，未有效控：甲状腺疾病、既往抑郁病史，未有效控制的糖尿病和高血压，治疗前中性粒计数制的糖尿病和高血压，治疗前中性粒计数1.5*109/L和、或血小板和、或血小板90*109/L。2020/11/335（二）核（二）核苷苷（酸）（酸）类类似物似物（NAs）已经批准用于慢乙肝治疗的核苷类似物有已经批准用于慢乙肝治疗的核苷类似物有5种：拉米夫定种：拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦恩替卡韦(ETV)、替比夫定、替比夫定(LdT)、替诺福韦、替诺福韦酯酯(TDF)。抗病毒机制：抗病毒机制：HBV属于属于DNA病毒，核苷类病毒，核苷类似物在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物，似物在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物，具有抑制病毒具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，并与核聚合酶的作用，并与核苷酸竞争掺入病毒的苷酸竞争掺入病毒的DNA链，终止链，终止DNA链链的延长和合成，从而达到抑制病毒复制的作的延长和合成，从而达到抑制病毒复制的作用。用。2020/11/336ETVETV和和TDFTDF是强效是强效HBVHBV抑制抑制剂剂，有，有较较高的耐高的耐药药基因基因屏屏障，作障，作为单药为单药治治疗疗的一的一线线用用药药（A1A1）LdTLdT（替比夫定）是（替比夫定）是较较强的强的HBVHBV抑制抑制剂剂，但，但耐耐药药基因基因屏屏障低，在基障低，在基线线病毒量高的患者或病毒量高的患者或治治疗疗2424周周HBV DNAHBV DNA不不转阴转阴的患者中耐的患者中耐药药率率高高。2020/11/337拉米夫定拉米夫定(LAM)FDA批准时间：批准时间：1998年年 我国我国SFDA已批准已批准lLAMa用于肝功能代偿的成年用于肝功能代偿的成年CHB患者患者口服口服100mg 1次次/d，可明显抑制，可明显抑制HBV DNA水平水平HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1,2,3,4,5年年时分别为时分别为16%、17%、23%、28%、35%。随治疗时间延长，病毒耐药突变发生率增高（第随治疗时间延长，病毒耐药突变发生率增高（第 1,2,3,4年年分别为分别为14%、38%、49%和和66%）潜在副作用：潜在副作用：-上市后不良事件：肌病、神经病变、胰腺炎罕见上市后不良事件：肌病、神经病变、胰腺炎罕见妊娠毒性分级：妊娠毒性分级：C乳汁中含有药物：是乳汁中含有药物：是2020/11/338阿德福韦酯阿德福韦酯ADV在体内水解为阿德福韦，通过与病毒在体内水解为阿德福韦，通过与病毒DNA聚合酶或反转录酶聚合酶或反转录酶竞争性抑制，能渗入病毒竞争性抑制，能渗入病毒DNA，终止病毒，终止病毒DNA链的延伸，长链的延伸，长期抗病毒效果好。期抗病毒效果好。国内外随机双盲临床试验表明，国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性阳性CHB患者口患者口服服ADV可明显抑制可明显抑制HBV DNA复制、促进复制、促进ALT复常、改善复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。肝组织炎症坏死和纤维化。HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1,2,3,5年时分别为年时分别为12%、29%、43%、48%。治疗治疗5年时累积耐药基因突变发生率为年时累积耐药基因突变发生率为29%。ADV联合联合LAM，对于，对于LAM耐药的耐药的CHB患者能有效抑制患者能有效抑制HBV DNA，且联合用药者对，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低。的耐药发生率更低。2020/11/339阿德福韦阿德福韦FDA批准时间：2002年治疗一年降低HBV幅度，log：-3.5治疗一年e抗原血清转换率：12%耐药率：5年29%潜在副作用：高剂量有肾毒性上市后不良事件：治疗5年时3%-8%出现血清肌酐升高超过0.5mg/dl，但为可逆性。国家食药监总局要求警惕ADV长期使用后可能导致低磷血症及骨软化风险。妊娠毒性分级：C乳汁中含有药物：不详儿科适应症，时间：12-17岁，20082020/11/340恩替卡韦恩替卡韦ETV是一种是一种2-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，通过抑制戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，通过抑制HBV DNA聚合酶和聚合酶和反转录酶，从而抑制病毒核酸的转录和复制。反转录酶，从而抑制病毒核酸的转录和复制。该药具有很强的抗病毒活力，长期应用耐药发生率较低，可有效地治疗慢乙肝。该药具有很强的抗病毒活力，长期应用耐药发生率较低，可有效地治疗慢乙肝。III期临床试验期临床试验ETV治疗治疗48周时，周时，HBeAg阳性阳性CHB患者中，患者中，HBV DNA转阴转阴（300拷拷贝贝/ml）率为）率为67%、HBeAg血清转换率为血清转换率为21%、ALT复常率为复常率为68%、肝组织病变改善率为、肝组织病变改善率为72%。HBeAg阴性阴性CHB患者中，患者中，HBV DNA转阴（转阴（300拷拷贝贝/ml）率为）率为90%、ALT复常率为复常率为78%、肝组织病变改善率、肝组织病变改善率为为70%。ETV治疗治疗5年随访研究表明，年随访研究表明，HBeAg阳性阳性CHB患者患者HBV DNA转阴（转阴（16岁岁2020/11/342替比夫定替比夫定LDT是左旋核苷类似物，用于治疗慢性乙型肝炎。是左旋核苷类似物，用于治疗慢性乙型肝炎。有较有较高的高的HBeAg血清转换率血清转换率，耐药率低于拉米夫定，可用，耐药率低于拉米夫定，可用于妊娠中晚期孕妇的抗乙肝病毒治疗。于妊娠中晚期孕妇的抗乙肝病毒治疗。国内国内III期临床试验的期临床试验的52周结果及全球多中心研究周结果及全球多中心研究104周结果均表明，周结果均表明，LdT抗病毒活性优于抗病毒活性优于LAM，且耐药，且耐药发生率低于发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。，但总体耐药率仍然偏高。LdT的总体不良事件发生率和的总体不良事件发生率和LAM相似，但治疗相似，但治疗52周周和和104周时发生周时发生3-4级肌酸激酶（级肌酸激酶（CK）升高者为分别）升高者为分别7.5%和和12.9%，而，而LAM组分别为组分别为3.1%和和4.1%。本品和干扰素类合用时可致末梢神经病，应列为本品和干扰素类合用时可致末梢神经病，应列为禁忌。禁忌。2020/11/343替比夫定替比夫定FDA批准时间：批准时间：2006年年治疗一年降低治疗一年降低HBV幅度，幅度，log：-6.4治疗一年治疗一年e抗原血清转换率：抗原血清转换率：22%耐药率：耐药率：2年年25%潜在副作用：潜在副作用：-上市后不良事件：肌病上市后不良事件：肌病妊娠毒性分级：妊娠毒性分级：B乳汁中含有药物：是乳汁中含有药物：是儿科适应症，时间：无，儿科适应症，时间：无，16岁岁2020/11/344替诺福韦酯替诺福韦酯是一种与阿德福韦酯相似的单磷酸腺苷类似物，在体内转化是一种与阿德福韦酯相似的单磷酸腺苷类似物，在体内转化为替诺福韦起效，对为替诺福韦起效，对HBV DNA聚合酶或反转录酶有强大抑制聚合酶或反转录酶有强大抑制作用。作用。除用于治疗艾滋病之外，美国除用于治疗艾滋病之外，美国FDA已经于已经于2008年批准用于治疗年批准用于治疗慢乙肝。临床研究显示替诺福韦酯比阿德福韦酯具有更强更快慢乙肝。临床研究显示替诺福韦酯比阿德福韦酯具有更强更快的抗乙肝病毒作用。的抗乙肝病毒作用。TDF治疗治疗NAs经治患者经治患者48周至周至168周的研究显示，无论是周的研究显示，无论是LAM耐药、耐药、ADV耐药、耐药、ETV耐药，还是耐药，还是ADV应答不佳、应答不佳、LAM和和ADV联合耐药联合耐药的情况下，的情况下，TDF都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。经过经过8年年TDF相关治疗，未检测到相关治疗，未检测到TDF耐药。耐药。2020/11/345替诺福韦酯III期临床试验表明，期临床试验表明，TDF治疗治疗48周时，周时，HBeAg阳性阳性CHB患者中患者中HBV DNA转阴（转阴（400拷拷贝贝/ml）率为）率为76%、HBeAg血清转换血清转换率为率为21%、ALT复常率为复常率为68%。HBeAg阴性阴性CHB患者中，患者中，HBV DNA转阴（转阴（400拷拷贝贝/ml）率为）率为93%、ALT复常率为复常率为76%。TDF治疗治疗5年的组织学改善率为年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为，纤维化逆转率为51%。经过经过8年的年的TDF治疗，治疗，HBeAg阳性阳性CHB患者患者HBV DNA转阴（转阴（400拷拷贝贝/ml）率为）率为98%，HBsAg 消失率为消失率为13%。HBeAg阴阴性患者的性患者的 HBV DNA转阴（转阴（400拷拷贝贝/ml）率为）率为99.6%。未未检测到检测到TDF耐药。耐药。2020/11/346替诺福韦酯替诺福韦酯FDA批准时间：批准时间：2008年年治疗一年降低治疗一年降低HBV幅度，幅度，log：-6.2治疗一年治疗一年e抗原血清转换率：抗原血清转换率：21%耐药率：耐药率：2年年0%潜在副作用：潜在副作用：在动物模型中有肾脏毒性在动物模型中有肾脏毒性上市后不良事件：肾脏毒性（血肌酐升高），长期用药上市后不良事件：肾脏毒性（血肌酐升高），长期用药应警惕肾功能不全和低磷型骨病的发生。应警惕肾功能不全和低磷型骨病的发生。妊娠毒性分级：妊娠毒性分级：B乳汁中含有药物：是乳汁中含有药物：是儿科适应症，时间：无，儿科适应症，时间：无，18岁岁2020/11/347HBeAg阳性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总2020/11/348HBeAg阴性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总2020/11/349应用NAs治疗CHB，强调首选高耐药基因屏障的药物。无论对于HBeAg阳性还是HBeAg阴性CHB初治患者，均优先推荐选用ETV、TDF。2020/11/350NAs治疗中的监测治疗中的监测（1）生化学指标：主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等。治疗开始后每月一次，连续三次，以后随病情改善可以每三月一次。（2）病毒学和血清学标志：HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe。治疗开始后每3月检测1次。（3）根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等，必要是可检测血磷和乳酸。（4）无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测。（5）如条件允许，治疗前可考虑肝组织活检。2020/11/351密切关注患者治疗依从性问题包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药、自行减量、自行延长服药间隔时间等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。2020/11/352少见、罕见不良反应的预防和处理NAs总体安全性和耐受性良好，但可能出现如肾功能不全（主要见于ADV）、低磷性骨病（主要见于ADV和TDF治疗）、肌炎（主要见于LdT治疗）、横纹肌溶解（主要见于LdT治疗）、乳酸酸中毒（可见于LAM、ETV和LDT）等。治疗前应仔细询问相关病史，减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK、乳酸脱氢酶明显升高或血磷下降，并伴相关临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力、骨痛等症状的患者，应密切观察，一旦确诊为药物相关的肾损害、低磷血症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。2020/11/353NAs治疗疗程治疗疗程（1 1）HBeAgHBeAg阳性阳性CHBCHB：NAsNAs的总疗程建议至少的总疗程建议至少4 4年，在达到年，在达到HBV HBV DNADNA低于检测下限、低于检测下限、ALTALT复常、复常、HBeAgHBeAg血清转换后，再巩固至血清转换后，再巩固至少少3 3年（每隔年（每隔6 6个月复查个月复查1 1次）仍保持不变，可考虑停药，但次）仍保持不变，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。延长疗程可减少复发。（2 2）HBeAg HBeAg阴性阴性CHBCHB：NAsNAs治疗建议达到治疗建议达到HBsAgHBsAg消失且消失且HBV DNAHBV DNA低于检测不到，再巩固治疗低于检测不到，再巩固治疗1 1年半（经过至少年半（经过至少3 3次复查，每次次复查，每次间隔间隔6 6个月）仍保持不变时，可考虑停药。个月）仍保持不变时，可考虑停药。（3 3）代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化：对于病情已经）代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。2020/11/354耐药的预防和治疗1、严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对、严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如患者（如ALT正常、正常、HBeAg阳性的免疫耐阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者受期），特别是当这些患者30岁时，不宜岁时，不宜开始抗病毒治疗。开始抗病毒治疗。2、NAs的选择：初治时优先