超声评估骨龄研究现状及临床应用前景.pdf

协 和 医 学 杂 志 ，基金项目：中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费项目（）；中央引导地方科技发展资金项目（）；中央高水平医院临床科研专项（）引用本文：赵泽庆，潘慧，张莉，等 超声评估骨龄研究现状及临床应用前景 协和医学杂志，（）：综 述超声评估骨龄研究现状及临床应用前景赵泽庆，潘 慧，张 莉，王凤丹，陈 适，杨 筱，李建初中国医学科学院北京协和医院超声医学科内分泌科放射科，北京 通信作者：杨 筱，：李建初，：【摘要】骨龄是了解儿童生长发育最常用且有效的指标，在多种生长发育障碍性疾病的诊断与疗效评估中发挥重要作用。临床上最常拍摄左手和腕部 线片进行骨龄评估，但其存在一定辐射风险。超声可清晰显示骨骺及次级骨化中心，进行多部位扫查、动态测量，无辐射且便捷。近年来，利用超声进行骨龄评估的相关研究及临床应用取得了较大进展。本文通过回顾最新文献，探讨肌骨超声以及定量超声在骨龄评估中的价值，并提出超声评估骨龄研究中的问题及改进方向。【关键词】超声；骨龄；评估；线【中图分类号】；【文献标志码】【文章编号】（）：，：，：，：【】，【】；：（）；（）；（），（）：超声评估骨龄研究现状及临床应用前景 儿童发育水平受基因、激素、营养、环境等多种因素的影响，相同日历年龄儿童的发育水平往往存在一定差异。骨龄（）是与儿童身体测量数据无关的、可靠的发育评价指标，其在家族性身材矮小、性早熟等表现为生长发育障碍性疾病的诊断、治疗与监测以及儿童终身高预测等方面发挥重要作用。左手和腕部 线是目前临床上广泛采用的骨龄检查手段，但 线辐射风险一直为人们所担忧。超声可清晰观察骨骺及发育过程中的次级骨化中心，无辐射且便捷。近年来，在放射学评估骨龄工作的基础上，超声评估骨龄相关临床研究取得了诸多进展。本文简要回顾传统放射学骨龄评估方法，着重介绍超声在骨龄评估中的研究现状，探讨其在骨龄评估中的价值及相关问题。传统放射学评估骨龄放射学评估骨龄的研究迄今已有百余年历史，其发展历经计数法、图谱法、计分法、计算机辅助识别 个重要阶段。左手和腕部 线检查因易获取，不易对性腺产生放射剂量、稳定性好，同时可观察到较多的长骨和短骨而成为最常用的评估部位，评估方法则以 （）图谱法和 （）计分法应用最为广泛，。图谱是为追踪记录 世纪 年代美国中上阶层白人儿童从出生到成年的纵向研究结果，根据不同年龄儿童青少年手腕部骨化中心和干骺的出现、形态变化、消失顺序，建立男女骨龄的标准图谱。图谱法使用过程中依赖于对手和腕部 线片的整体观察，简单省时，但存在随机误差大、主观性强等弊端。计分法对 块手腕骨骨骺进行分析，根据各骨骺发育程度赋予分数，并按照不同的权重加和为骨成熟度总分，随后可依据总分与年龄曲线评定骨龄。法对各骨骺的发育阶段分别评估，更加客观可靠，但缺点是较为费时。针对长短骨的发育差异，最新修订的 法中分别设立桡骨、尺骨、掌骨（，）和腕骨（，）两种评分方法。人工智能（，）自动化评估骨龄是目前放射学评估骨龄的主流发展方向，是基于机器学习的 骨龄评估程序，研究证实相比于人工评估，其更加准确、稳定和省时，在欧洲地区已被广泛使用。近年来，深度学习算法的出现为自动化骨龄评估带来了新的可能，有学者利用公开数据集测试了多个深度学习框架如、评估骨龄，在全年龄、性别、种族范围内平均误差为 年。骨龄评估在效率、准确率上的表现已经十分优异，但应用于临床仍存在时效与经济不平衡、缺乏统一评价标准、对非标准骨龄片难以评价等问题。肌骨超声评估骨龄生长发育期内骨骺的规律变化是放射学评估骨龄的主要依据，超声除可显示强回声的骨化融合过程外，亦可清晰显示低回声骨骺，在评估骨龄方面具有独特优势。肌骨超声评估骨龄的研究按照评估部位可分为手腕骨和非手腕骨，其中超声扫查手腕骨又可分为超声图谱法和测量骨骺骨化率法。超声图谱法评估骨龄 图谱提供了生长期内男女左手及腕部骨顺序发生的 线解剖变化，多项研究利用超声来评估这些解剖变化从而进行骨龄评定。等纳入 名 岁健康儿童，对其左手及腕部分别进行 线和超声检查评估骨龄，根据 图谱确认目标评估的骨化中心，并制作了超声扫查手和腕部的报告单。两种方法所测骨龄结果高度相关（男：；女：），的男孩和 的女孩两种检查方法间的差异小于 个月。另一项研究则纳入 月龄健康儿童，利用超声观察手和腕部骨化中心，结果显示，超声观察到的骨化中心萌出顺序与放射学图谱的描述基本相同，且超声可测量骨化中心大小，结论认为超声对早期诊断发育异常疾病可能具有较高的灵敏度，并可作为生长发育异常患儿治疗的无害随访工具。等对比了 名疑诊生长发育障碍儿童的 线和超声骨龄评估结果，发现二者高度相关（男：；女：），以放射学评估骨龄为金标准，超声诊断异常骨龄的灵敏度（男：；女：）和 特 异 度（男：；女：）均达到优异水平，认为超声可替代 线评估异常骨龄。一项研究纳入 名 岁青少年，利用超声扫查左手和腕部第 指的近中远节指骨、桡骨以及拇指掌指关节籽骨，并对骨骺的发育状态分类计分，比较超声和 线观察分类的一致性，结合 图谱与超声扫查图像得到超声骨龄。结果显示，除第、指近节指骨和桡骨骨骺外，其余 块骨的评分均无显著差异，超声骨龄与放射学骨龄（男：；女：）以及日历年龄（男：；女：）的相关性均较协 和 医 学 杂 志 ，好，研究认为超声能提供干骺端发育变化的详细信息，在评估骨龄和青春期生长方面可作为传统放射学的替代方法，但对异常形态骨骺常难以全面显示形态而诊断困难。年一项研究利用便携平板式超声对偏远地区儿童进行骨龄筛查，参考 图谱记录的骨化中心萌出时间设计扫查方案，结果发现生长发育迟缓的儿童骨龄较低且与饮食相关。虽然超声图谱法参考 图谱评估骨龄，比对结果方便快捷，但实际操作时常无法完全匹配图谱，而需要主观决定患者的骨龄，后续研究可扩大样本群体及年龄范围，针对超声观察到的骨骺生长发育规律，进一步建立更加完善的超声骨龄图谱标准。测量骨骺骨化率评估骨龄骨的生长发育在干骺端有着规律性的表现：骨骺内次级骨化中心萌出并不断扩大，骨化中心与骨干融合伴生长板消失为发育终点。超声可清晰显示和测量骨化中心与骨骺，计算骨化中心与骨骺的直径比值为骨骺骨化率。年，等纳入了 岁共 名疑诊生长发育障碍的儿童，对 包含的桡骨、尺骨、第 掌骨及近 中 远节指骨的 种骨骨骺骨化率进行研究，超声探头于冠状面放置在桡骨和尺骨茎突上进行桡骨和尺骨骨骺测量，在矢状面上从掌侧扫查掌骨和指骨，测量骨骺与骨化中心直径计算骨骺骨化率，根据 权重总和得到骨成熟度，分析各参数与放射学骨龄的关系。结果发现超声所测 块骨成熟度分数与放射学骨龄高度相关（），且桡骨和尺骨骨骺骨化率与放射学骨龄同样高度相关（），提示桡骨和尺骨骨骺骨化率用于骨龄评估具有潜在价值，但尺骨次级骨化中心的萌出时间较晚（岁），用于评估低年龄儿童仍有困难。年，等在原研究基础上继续纳入股骨内上髁、胫骨内侧髁等下肢的骨化中心，超声测量计算骨骺骨化率，分析其与放射学骨龄的相关性。结果显示，以桡骨、尺骨、股骨内侧髁（，）的骨骺骨化率与放射学骨龄相关性最好（男：；女：），扫查过程简单省时（），认为测量 的骨骺骨化率可快捷有效地连续定量评估骨龄。年，等继续探究了正常人群不同年龄 的骨骺骨化率并测试其对异常骨龄的诊断效能，研究纳入 名 岁健康儿童为正常组，由一名具有 年超声工作经验的医师测量其 的骨骺骨化率，用数学模型拟合超声骨成熟度（骨骺骨化率）与儿童年龄，超过曲线 边界者视为骨龄异常。以放射学为金标准，基于健康儿童的超声骨成熟度与年龄曲线对 名疑诊有生长发育障碍的儿童进行验证，发现该超声评分系统诊断异常骨龄具有良好的灵敏度（男：；女：）和特异度（男：；女：），验证组的组内相关系数为 ，结论认为测量骨骺骨化率的超声评分系统可有效评估骨龄。年，等对 名儿童的超声骨成熟度和 骨成熟度进行拟合，探索利用超声骨成熟度预测 骨成熟度，发现在验证组中由超声骨成熟度转换得到的 分数与放射阅片所测 值并无显著差异（），由于 骨成熟度分数不受种族差异的影响，研究认为超声骨成熟度转换为 成熟度可能适用于其他种族。基于测量骨骺骨化率评估骨龄的系列研究实现了连续定量评估骨龄，且详细描述了扫查方案，观察者间一致性也较好，但由于其是我国武汉地区的单中心研究，尚缺乏推广至其他地区和种族的直接证据。此外，由于腕骨形状不规则难以获得标准切面，故该系列研究未评估腕骨。我国学者祝丹等则认为腕骨发育水平在生长激素缺乏症的诊断中具有一定参考价值，相比尺桡掌指骨，腕骨可能是更理想的指标。增加扫查腕骨能否带来收益以及如何更有效地评估腕骨有待进一步研究加以验证。超声扫查非手腕骨评估骨龄超声具有无辐射、多切面、多部位成像的特点，多项研究利用超声观察非手腕部骨的生长发育特点，拓展了超声评估骨龄的应用范筹。例如，等利用超声测量 名正常骨龄儿童股骨头软骨厚度，发现其与年龄（）、骨龄（）高度相关。该研究团队进一步纳入发育异常患儿，比较超声评估与放射学评估预测骨龄的价值，结果发现二者一致性低，超声评估法诊断异常骨龄的 灵 敏 度（）和 特 异 度（）均 较低。等纳入 名 岁健康儿童为正常组，超声测量跟骨骨化中心体积，发现跟骨骨化中心体积与儿童年龄高度相关，出生后第二年男女跟骨骨化中心体积增长最快（男：；女：），验证组中超声评估法预测儿童年龄成功率为，研究认为超声定量测量在随访生长发育异常患儿方面具有优势。杨晓等利用超声探查 岁婴儿多部位 个骨化中心，采用计数法评估婴儿骨龄，并总结出婴儿不同月龄组的超声标志骨化中心，相较婴儿腕部 线仅可观察到头状骨和钩骨，该法增加了超声评估骨龄研究现状及临床应用前景 可评估对象以提高精确度，但研究参考的 线资料较老旧，可能不适用于当代婴儿，后续可利用超声建立多部位新的扫查标准。征是特发性脊柱侧凸（，）患儿侧凸风险最常用的骨性成熟度指标，其评估依靠拍摄骨盆前后位 线观察髂嵴骨骺骨化程度，由于其具有辐射剂量大、难以标准化的缺点，有学者探究利用超声来评估 征。等纳入 例 患者，对比超声和 线评估 分级结果，发现超声与 线所测 分级一致率为 。等纳入 例 患者，超声和 线评估 征的相关性较好（），不一致的结果仅出现在 级和级诊断中，认为超声可安全地用于 分级评估。等比较了超声与 线评估 征的观察者一致性差异，结果发现超声评估 分级的检查者间和检查者内一致性为 和 ，而 线的检查者间一致性仅为，提示超声评估 分级更稳定可靠。定量超声技术评估骨龄超声波的物理性质受到传播媒介的机械特性影响，如密度越大，弹性越强，超声波传播速度越快，单位衰减越多。定量超声（，）即是通过超声波物理性质的改变反映媒介机械结构特性的技术，已经广泛用于骨质疏松筛查以及未来骨折风险评估，具有无辐射、价廉、便携等优点。根据生长期内骨骺端由软骨组织向骨组织改造、机 械 结 构 特 性 顺 序 变 化 等 特 点，以 色 列 公司基于 原理设计出 仪器，计算超声波于左手桡骨和尺骨的骨骺传播速度，参考 图谱，纳入种族、性别等信息计算骨龄，仪器不依赖 操 作 者 的 经 验 水 平，可 客 观 自 动 化 评 估。等纳入 名疑诊有生长发育障碍的儿童，比较 与 图谱评估骨龄差异，发现二者评估结果高度相关（）。蔡广等纳入我国上海地区 名 岁儿童和青少年，对比中国人手腕发育标准 法和 评估骨龄，发现二者评估结果总体显著相关（），但在按性别、年龄段分析时，男性的相关性大多位于 之间，相关性随年龄增长呈下降趋势，女性各年龄段的相关性较男性更低，下降趋势更加明显，由 降至负相关，研究认为此差异是由人类学发展特点以及不同的判读基础造成，引入新版中华 标准或可改善该问题。等纳入 名疑诊有生长发育异常的儿童，对比了 与放射学方法（包括 法、图谱法）评估骨龄的差异，发现 与放射学方法的相关性为 ，而 法与 图谱法的相关性为 ，以 图谱法为金标准，对正常骨龄和异常骨龄的诊断阳性预测值和阴性预测值均小于。另一项基于健康儿童的研究则得出了相悖的结论，认为 与放射学方法的相关性高（：），适用于 岁儿童骨龄筛查。基于 的 实现了不依赖操作者经验、客观自动化评估骨龄，但研究结论存在争议，这可能是由于各研究在人群数量、种族、营养、健康状况等方面存在差异所致，此外骨骺的不规则形状以及皮肤厚度也会影响 结果，研究设计（包括 计算骨龄的算法）应考虑此类因素。小结与展望超声评估骨龄与放射学方法对比时总体表现出了高度相关性，对异常骨龄诊断效能较高。超声能清晰显示低回声骨骺及强回声次级骨化中心，可多部位动态测量与评估，检查方法无辐射且方便易行，在连续定量评估骨龄、动态监测疾病进展、新生儿骨成熟度评估以及 安全自动化骨龄评估等方面展现出广阔的应用前景。同时，超声评估骨龄的研究仍然存在一些不足，如未形成规范统一的扫查流程、缺乏多中心 大样本研究等，在未来研究中应进一步完善；此外，超声对形状不规则的短骨骨骺以及异常形态骨骺常难以全面显示整体形态而使评估受限，后续需探讨相应的超声评估方案。超声对于骨龄评估具有独特价值，在大样本验证、建立标准化扫查方案的基础上，超声评估方法将为儿童骨龄评估带来帮助，预期可成为评估骨龄发育的新的有效手段。作者贡献：赵泽庆负责文献检索及论文初稿撰写；张莉负责指导论文初稿修改；潘慧、王凤丹、陈适负责论文修订；杨筱、李建初负责论文选题设计及写作指导。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突参 考 文 献 ，：协 和 医 学 杂 志 ，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：伍小龙，袁晓勇，杨丽辉 骨龄检测技术溯源及其进展 西藏医药，（）：，（）：，（）：，（）：袁新宇，潘诗农，程晓光 构建儿童骨龄核心数据 建立中国儿童骨龄标准体系 中华放射学杂志，（）：，（）：，：，（）：，：王凤丹，次旦旺久，焦洋，等 人工智能在骨龄评估中的应用 基础医学与临床，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，；，（）：，（）：，：，（）：，：？，（）：赵莹，洪恺，冯群群，等 常规超声定量评估骨龄 中国医学影像技术，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：祝丹，余文，徐健 腕骨发育评价在青春期前儿童生长激素缺乏症诊断中的参考作用 中国儿童保健杂志，（）：超声评估骨龄研究现状及临床应用前景 ，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：杨晓，高建松，吴怡玲 超多元计数法计算婴儿骨龄及超声标准与 线标准分析对比 中国妇幼保健，（）：，（）：杨晓，高建松，吴怡玲 超声多元计数法诊断 例婴儿骨龄及临床应用 医学研究杂志，（）：，（）：，？（），（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：蔡广，沈勋章，余卫东，等 超声骨龄和中国人骨发育判读标准的骨龄判读对比分析 体育科研，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿：录用：在线：）（本文编辑：李 娜）