GLP-1R基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析.pdf

第 卷第期年月西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)J o u r n a l o fX ia nJ i a o t o ngU n i v e r s i ty(M e d i c a l S c i e n c e s)V o l N o M a r 本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版基础研究G L P R基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析常鸣珂,褚超,杜鸣飞,贾昊,孙月,胡桂霖,张玺,王丹,罗文婧,严瑜,满子悦,汪洋,牟建军(西安交通大学第一附属医院心内科,陕西西安 )摘要:目的研究胰高血糖素样肽 受体(G L P R)基因遗传变异与血压钠钾反应性的关系.方法 年在陕西眉县共招募了来自 个家系的 名受试者,并建立了“盐敏感性高血压研究队列”.对受试者进行了为期d的正常饮食、d的低盐饮食、d的高盐饮食和d的高盐补钾饮食干预,并测量不同干预期的血压,并采集外周血标本.此外,采用M a s s A R R A Y检测平台对G L P R基因的个单核苷酸多态性(S N P)进行了分型检测.结果G L P R基因S N Pr s 与低盐期的收缩压、舒张压和平均动脉压反应呈显著相关性.而S N Pr s 则与高盐期的收缩压反应呈显著相关性.此外,S N Pr s 还与高盐补钾饮食期的收缩压和平均动脉压反应呈显著相关性.结论G L P R基因的多态性与血压钠钾反应性密切相关,提示其参与调节血压盐敏感性及钾反应性的发生与发展.关键词:G L P R;基因多态性;盐敏感性;盐;钾;高血压中图分类号:R 文献标志码:AD O I:/j d y x b 收稿日期:修回日期:基金项目:国家自然科学基金资助项目(N o ,N o );陕西省自然科学基金项目(N o J M ,N o J M );西安交通大学第一附属医院院基金(N o QN 、N o Z X Y );西安交通大学第一附属医院临床研究项目(N o X J TU A F C R F 、N o X J TU A F C R F )S u p p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a(N o ,N o ),N a t u r a lS c i e n c eB a s i cR e s e a r c hP r o g r a mo fS h a a n x i P r o v i n c e(N o J M ,N o J M ),I n s t i t u t i o n a l F o u n d a t i o no fT h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y(N o QN ,N o Z X Y ),a n dt h eC l i n i c a lR e s e a r c hAw a r do fT h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y(N o X J TU A F C R F ,N o X J TU A F C R F )通信作者:汪洋,副研究员 E m a i l:w a n g y a n g x x k c o m;牟建军,教授 E m a i l:m u j j u n c o m网络出版地址:h t t p:/k n s c n k i n e t/k c m s/d e t a i l/R h t m l()A s s o c i a t i o n so f g e n e t i cv a r i a n t s i nG L P Rw i t hb l o o dp r e s s u r er e s p o n s e s t od i e t a r ys o d i u ma n dp o t a s s i u mi n t e r v e n t i o n sCHANG M i n g k e,CHUC h a o,DU M i n g f e i,J I A H a o,S UNY u e,HUG u i l i n,Z HANGX i,WANGD a n,L UO W e n j i n g,YANY u,MANZ i y u e,WANGY a n g,MUJ i a n j u n(D e p a r t m e n to fC a r d i o v a s c u l a rM e d i c i n e,T h eF i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l o fX ia nJ i a o t o n gU n i v e r s i t y,X ia n ,C h i n a)A B S T R A C T:O b j e c t i v e T oi n v e s t iga t et h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nge n e t i cv a r i a t i o n s i nt h egl u c ago n l i k epept i d e r e c ept o r(G L P R)ge n ea n dB Pr e spo n s e s t os o d i u ma n dpo t a s s i u mi n t a k e M e t h o d s At o t a l o f s u bje c t s f r o m f a m i l i e sw e r er e c r u i t e d i nM e i x i a nC o u n ty,S h a a n x iP r o v i n c e,i n ,r e s u l t i ngi nt h ee s t a b l i s h m e n to fa“s a l t s e n s i t i v ehy pe r t e n s i o ns t u dyc o h o r t”T h es u bje c t sf o l l o w e dad i e t a ryr egi m e nw h i c hi n v o l v e dan o r m a ld i e tf o rd ays,a l o w s a l td i e t f o rd ays,ah igh s a l td i e t f o rd ays,a n dah igh s a l tpo t a s s i u m s up pl e m e n t e dd i e t f o rd ays B Pm e a s u r e m e n tw a sc o n d u c t e da td i f f e r e n ti n t e r v e n t i o npe r i o d s,a n dpe r iph e r a lb l o o ds a mpl e sw e r ec o l l e c t e d A d d i t i o n a l ly,e igh ts i ngl e n u c l e o t i d epo lym o rph i s m s(S N P s)o ft h e G L P Rge n e w e r ege n o ty pe d u s i ngt h eM a s s ARRAYd e t e c t i o npl a t f o r mR e s u l t sT h eG L P Rge n eS N Pr s e x h i b i t e das ign i f i c a n ta s s o c i a t i o nw i t hsys t o l i c B P,d i a s t o l i c B P,a n d m e a na r t e r i a lpr e s s u r er e spo n s et o h igh s a l ti n t e r v e n t i o n S i m i l a r ly,S N Pr s s h o w e das ign i f i c a n ta s s o c i a t i o nw i t hsys t o l i cB Pr e spo n s et oh igh s a l ti n t e r v e n t i o n F u r t h e r m o r e,S N Pr s w a ss ign i f i c a n t lya s s o c i a t e d w i t hsys t o l i c B P a n d m e a n a r t e r i a lpr e s s u r er e spo n s e st o h igh s a l tpl u spo t a s s i u ms up pl e m e n t a t i o ni n t e r v e n t i o nC o n c l u s i o nO u rf i n d i ngsi n d i c a t eas ign i f i c a n ta s s o c i a t i o no fge n e t i cv a r i a t i o n s i nt h eG L P Rge n ew i t hB Pr e spo n s e st os o d i u ma n dpo t a s s i u mi n t a k e T h i ss ug ge s t st h a tt h eG L P Rge n epl aysar o l e i nt h er egu l a t i o no fB Ps a l t s e n s i t i v i tya n dpo t a s s i u ms e n s i t i v i tyK E Y WO R D S:gl u c ago n l i k epept i d e r e c ept o r(G L P R);ge n epo lym o rph i s m;s a l t s e n s i t i v i ty;s a l t;po t a s s i u m;hy pe r t e n s i o n期常鸣珂,褚超,杜鸣飞,等 G L P R基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版高血压是心血管疾病发展最重要的危险因素之一,也是世界范围内的重要公共卫生难题 .遗传因素和环境因素都可导致高血压的发生.在环境因素方面,已经有大量证据证明饮食中钠和钾的摄入对血压有显著影响 .然而,不同个体对饮食中钠摄入量的血压反应不同,这被称为盐敏感性现象.盐敏感性可能是高血压的重要遗传因素 .因此,研究遗传变异与盐敏感性之间的关系不仅可以帮助识别高血压高危人群,以便及早接受饮食干预或药物治疗,而且可以识别高血压的潜在生理途径,开发针对相关基因型或钠代谢生物学途径的新型降压药物.胰高血糖素样肽受体(g l u c a g o n l i k ep e p t i d e r e c e p t o r,G L P R)是一种G蛋白耦联受体,广泛分布于心脏、肾脏及血管中,在心肌保护、心室收缩、血管舒张、尿钠排泄及血压调节中发挥重要作用 .已有临床实验证明G L P R激动剂可降低型糖 尿病患者的 血压 .此外,L I等 发 现G L P R基因r s A等位基因携带者的血压水平显著升高.然而,目前有关人群中G L P R基因多态性与血压盐敏感性之间的关系尚不清楚.本研究基于先前在陕西建立的“盐敏感高血压研究队列”,对人群进行了饮食钠钾干预,以探讨G L P R基因多态性和血压钠钾反应性之间的关系.对象与方法研究对象 年本项目招募了陕西省宝鸡市眉县个村庄 个家庭的 名参与者,并建立了“盐敏感高血压研究队列”.年共有 名非父母参与者接受了饮食干预.在此之前,进行了为期d的基准调查期,包括问卷调查和身体检查.干预开始时,参与者开始采取低钠饮食(gN a C l或 mm o l钠/d)d,接着进入高钠饮食(gN a C l或 mm o l钠/d)d,最后采 用高钾补充 饮 食(g K C l或 mm o l钾/d)d.在前两个干预阶段,钾的摄入量保持不变.具体的队列建立和饮食干预过程参见既往发表的文章 .本研究方案已获得西安交通大学第一附属医院伦理委员会的批准,所有参与者均签署了基线期和干预期的知情同意书.血压测量及血压对饮食干预反应的定义采用随机零点血压计(H a w k s l e y&S o n s,英国)在固定的血压测量时间(在基线期和钠钾干预期的第、天)进行血压的测量,每次进行次重复测量,并最终取平均值.血压的计算采用标准方法,其中平均动脉压的计算公式为舒张压/(收缩压舒张压),脉压差的计算公式为收缩压舒张压.本研究将血压对钠钾干预的反应性当作连续性变量进行研究.具体而言,计算低盐期血压反应性为低盐期血压基线期 血 压,高 盐 期 血 压 反 应 性 为 高 盐 期 血压低盐期血压,补钾期血压反应性为高盐补钾期血压高盐期血压.血、尿标本的收集与分析采用固定时间采集血尿标本的方法,分别于基线期及各干预阶段的最后一天采集受试者的外周静脉血标本和 h尿标本.血标本采集m L清晨空腹静脉血,使用半径为 c m的离心机,g离心 m i n.将分离的血清标本存放在 冰箱冷冻保存等待下一步检测.h尿液标本采集全天尿液并测量记录尿量,并吸取m L尿标本,分别存放于个冻存管内,存于 冰箱待检.使用日立H i t a c h i 全自动生化分析仪检测尿标本中钠、钾浓度以及血标本的生化指标,包括血肌酐、甘油三脂、总胆固醇和血糖等.钠钾排泄量的计算公式为:钠排泄量 h尿液总体积尿钠浓度,钾排泄量 h尿液总体积尿钾浓度.S N P选择和基因分型本研究使用了两个公共数据库:美国国家生物技术信息中心数据库(h t t p:/wwwn c b i n l mn i hg o v/p r o j e c t s/S N P)和基因组变异服务器数据库(h t t p:/g v s g s w a s h i n g t o n e d u/GV S ).在这两个数据库中,使用H a p l o V i e w软件(B r o a d I n s t i t u t e,C a m b r i d g e,MA,U S A)检索目标S N P位点.为了确保筛选到符合标准的S N P位点,采用如下筛选标准:首先,所选标签S N P位点的频率分布必须符合H a r d y W e i n b e r g平衡定律(P);其次,所选位点的次要等位基因频率(m i n o ra l l e l ef r e q u e n c y,MA F),并且连锁不平衡系数r.最终的筛选结果包括个G L P R基因相关的S N P位点,分别为:r s 、r s 、r s 、r s 、r s 、r s 、r s 、r s .为了进行S N P位点的分型实验,对受试者的外周静脉血进行 了 采 集,并 使 用G o l d M a g M i n i纯 化 试 剂 盒(G o l d M a g有限公司,中国)来提取D NA.对这个G L P R基因相关的S N P位点使用M a s s A R R AY检测平台进行分型实验.这些基因分型实验由北京博奥晶典生物技术有限公司负责.统计学分析采用S P S S 软件进行统计学分析.其中,连续变量采用均值标准差(xs)表示,分类变量采用n()表示.对于两组之间均值的比较,采用独立西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版样本t检验,对于多组间均值比较,采用方差分析.父母受试者的基因型采用P L I NK软件(v e r s i o n )的精确检验法进行H a r d y W e i n b e r g平衡检验和孟德尔一致性检验,并计算各个基因型的MA F值.针对G L P RS N P s与人群血压钠钾反应性的关系进行分析,建立混合线性回归模型,并采用加性模型、显性模型和隐性模型进行不同遗传模型的构建.模型中采用年龄、性别和体质指数作为固定效应,采用家系相关性作为随机效应进行校正.P 为差异有统计学意义.结果基线特征和血压对饮食干预的反应如表所示,血压的变化与盐摄入量的变化是相对应的.与基线期相比,受试者在低盐期血压明显下降,而在高盐期血压则显著上升;值得注意的是,在高盐补钾期,相较于高盐期血压有明显下降(表).表基线特征和血压对饮食干预的反应T a b B a s e l i n ec h a r a c t e r i s t i c sa n dB Pr e s p o n s e t od i e t a r y i n t e r v e n t i o n项目先证者同胞配偶子女父母受试者人数(n)年龄(岁)男性()体质指数(k g/m)基线血压(mmH g)收缩压 舒张压 平均动脉压 低盐饮食干预(mmH g)收缩压 舒张压 平均动脉压 收缩压变化 舒张压变化 平均动脉压变化 高盐饮食干预(mmH g)收缩压&舒张压&平均动脉压&收缩压变化 舒张压变化 平均动脉压变化 高盐补钾饮食干预(mmH g)收缩压 舒张压 平均动脉压 收缩压变化 舒张压变化 平均动脉压变化 正态分布变量用均数标准差表示,分类变量用百分比表示.与基线水平比较,P.与低盐干预期相比,&P.与高盐干预期比较,P.受试者各时期 h尿液钠、钾的反应情况如表所示,在基线期内,受试者的尿钠和尿钾排泄呈现出“高钠低钾”的现象.这表明受试者平日摄入的钠过多而钾不足,这个情况符合中国北方农村居民的饮食习惯.与基线期相比,低盐期内受试者 h尿钠排泄显著下降,而高盐期尿钠排泄则显著上升.同时,补钾后 h尿钾排泄显著升高(表),表明受试者对饮食干预的依存性很好.期常鸣珂,褚超,杜鸣飞,等 G L P R基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版表受试者各时期 h尿液钠、钾的排泄量T a b U r i n a r ye x c r e t i o n so f s o d i u ma n dp o t a s s i u mi nt h es u b j e c t sd u r i n gt h e i n t e r v e n t i o np e r i o d s(mm o l)时期先证者同胞配偶子女基线期 h钠排泄量 h钾排泄量 低盐期 h钠排泄量 h钾排泄量 高盐期 h钠排泄量 h钾排泄量 高盐补钾期 h钠排泄量 h钾排泄量 与基线期相比,P;与低盐期比较,P;与高盐期比较,P.G L P RS N P位点的基本信息本研究所有S N P s的基因组位置、次要等位基因频率、H a r d y W e i n b e r g检验和潜在功能预测见表.除r s 、r s 和r s 因 偏 离H a r d y W e i n b e r g平衡而被剔除外,其余S N P s均纳入后续分析.表G L P R基因S N P s的基因分型信息T a b I n f o r m a t i o no fg e n o t y p e dS N P so f t h eG L P Rg e n eS N P位置区域等位基因MA FP值,功能预测r s 编码区C/T DH Sr s 内含子C/T r s 内含子A/G r s 内含子A/G e r s 编码区C/A DH Sr s 内含子C/T r s 内含子A/C r s 非编码转录区C/A MA F:次要等位基因频率;S N P:单核苷酸多态性;DH S:D N a s e 超敏感位点;等位基因表现为主要等位基因:次要等位基因.仅限父母(亲代).H a r d y W e i n b e r g均衡检验的P值.G L P R基因多态性和血压对饮食干预的反应性通过与血压的钠钾反应性进行相关性分析,发现G L P R基因S N Pr s 与低盐期收缩压、舒张压或平均动脉压反应性有显著相关性(均P,表).同时,S N Pr s 与高盐期收缩压反应性有显著相关性(P).此外,S N Pr s 与高盐补钾期的收缩压和平均动脉压反应性显著相关(P).表G L P RS N P s与血压对饮食干预反应的关系T a b A s s o c i a t i o n so fG L P RS N P sw i t hB Pr e s p o n s e s t od i e t a r y i n t e r v e n t i o nS N P等位基因收缩压反应性P舒张压反应性P平均动脉压反应性P低盐干预 r s T r s T a r s G r s C r s A 接续下页西 安 交 通 大 学 学 报(医 学 版)第 卷本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版续表S N P等位基因收缩压反应性P舒张压反应性P平均动脉压反应性P高盐干预 r s T r s T r s G r s C a r s A 高盐补钾干预 r s T r s T r s G r s C a a r s A 对于在任何模型下都不显著相关的关联,它们的和P值表示在加性模型下的结果.所有的遗传模型都要检测次要的等位基因.具有显著相关性的统计值以粗体显示.S N P:单核苷酸多态性;a:隐性模型.讨论本研究基于陕西“盐敏感性高血压研究队列”,通过对受试者进行钠钾膳食干预,揭示了G L P R基因多个S N P与血压的钠钾反应性密切相关.研究发现,G L P R基因S N Pr s 与低盐期收缩压、舒张压或平均动脉压反应性有显著相关性.同时,S N Pr s 与高盐期收缩压反应性有显著相关性.此外,S N Pr s 与高盐补钾期的收缩压和平均动脉压反应性显著相关.以上研究提示G L P R可能作为血压盐敏感性和钾敏感性的遗传标记点,这一结果有助于加深人们对高血压发生发展机制的理解,为今后 高血压的预 防和 治 疗 提 供 了 新 的思路.G L P R基 因 位 于 染 色 体长 臂 上,长 度 为 k b,包 含 个 外 显 子,编 码 个 氨 基 酸.G L P R属于型G蛋白耦联受体,在多种心血管疾病 的 发 展 中 扮 演 着 关 键 角 色 .研 究 表 明,G L P R激动剂可有效降低糖尿病患者的血压,在血管紧张素诱导的高血压大鼠和自发性高血压大鼠中也具有降压作用 .L I等 在横断面研究发现G L P RS N Pr s 与汉族高血压发病率相关.进一步研究证明,G L P R激动剂能够缓解D a h l盐敏感大鼠盐诱导高血压的作用.此外,阻断G L P R会导致肾小球滤过率降低和近端小管的钠/氢离子交换体介导的钠重吸收增强.G L P R激动剂可以通过增加肾小球滤过率和抑制近端小管的钠重吸 收来促进尿 钠排泄.这些研究表 明,G L P R信号通路参与钠水代谢,进而影响血压.本研究通过对受试者进行慢性盐负荷干预,发现G L P R基因S N Pr s 与低盐期收缩压、舒张压和平均 动 脉 压 反 应 性 有 显 著 相 关 性,同 时S N Pr s 与高盐期收缩压反应性相关.这些发现提示G L P R基因可能参与血压盐敏感性的形成.流行病学研究显示,血压与饮食中摄入的钾存在负相关,且 不 同 个 体 对 钾 摄 入 的 反 应 不 同.G e n S a l t研究发现,中国汉族人群血压对饮食中钾摄入的反应具有遗传效应,与A p e l i n(A P L N)和血管紧张素转化酶(A C E)基因多态性有着显著相关性.此外,另 一 项 流 行 病 学 研 究 发 现 内 皮 素(E D N)、一 氧 化 氮 合 酶(NO S)及E选 择 素(S E L E)基因多态性与血压对饮食中补钾的反应密切相关.本课题组既往研究发现蛋白激酶S GK、脂肪素A d i p o Q及抗衰老因子K l o t h o基因多态性亦与血压对补钾的反应性显著相关 ,.这些研究表明,遗传因素可能导致血压对钾摄入反应的差异.本研究首次讨论G L P R基因多态性与高盐补钾干预的反应性之间的关系,发现r s 与高盐补钾期的收缩压反应性显著相关,提示G L P R遗传变异可能参与了血压钾敏感性的形成.综上所述,本研究发现G L P R基因多态性与血压对钠钾反应性的相关性显著,这有助于明确血压钠钾敏感性的发生机制,并为今后高血压的潜在预防和治疗提供了基础.然而,本研究受试者的范围仅限于中国北方且样本量相对较小,因此G L P R基因多态性与饮食中钠钾摄入之间的关系和在高血压发展中的作用,还需要通过更大规模、前瞻性的研究和其他具有不同遗传背景的人群加以验证.期常鸣珂,褚超,杜鸣飞,等 G L P R基因多态性与血压钠钾反应性的相关性分析本刊网址:h t t p:/y x x b x j t u e d u c n微信公众号:西安交通大学学报医学版参考文献:M I L L SKT,B UNDYJD,K E L L YTN,e t a l G l o b a l d i spa r i t i e s o fhy pe r t e n s i o npr e v a l e n c ea n dc o n t r o l:a sys t e m a t i ca n a lys i so fpopu l a t i o n b a s e ds t u d i e sf r o m c o u n t r i e sJ C i r c u l a t i o n,():K E ARN E YPM,WH E L T O NM,R E YNO L D SK,e t a l G l o b a lb u r d e no fhy pe r t e n s i o n:a n a lys i so fw o r l d w i d ed a t aJ L a n c e t,():P E T R I EJR,GUZ I KTJ,T OUYZR M D i a b e t e s,hy pe r t e n s i o n,a n dc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e:c l i n i c a l i n s igh t sa n dv a s c u l a rm e c h a n i s m sJ C a nJC a r d i o l,():WH E L T O NPK,H EJ,A P P E LLJ,e t a l P r i m a rypr e v e n t i o no fhy pe r t e n s i o n:c l i n i c a la n dpu b l i ch e a l t ha d v i s o ryf r o mt h en a t i o n a lh ighb l o o dpr e s s u r ee d u c a t i o npr ogr a mJ J AMA,():A P P E LLJ,B RAND SM W,DAN I E L SSR,e t a l D i e t a ryappr o a c h e s t opr e v e n ta n dt r e a thy pe r t e n s i o n:as c i e n t i f i cs t a t e m e n t f r o mt h eAm e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i o nJ Hy pe r t e n s i o n,():WE I N B E RG E R M H S a l ts e n s i t i v i tyo fb l o o dpr e s s u r ei nh u m a n sJ Hy pe r t e n s i o n,(P t):B E E K SE,K E S S E L SAGH,KRO O NAA,e t a l G e n e t i cpr e d i spo s i t i o nt os a l t s e n s i t i v i ty:asys t e m a t i cr e v i e wJ JHy pe r t e n s,():B AR B AG,GA L L E T T IF,C A P P U C C I OFP,e t a l I n c i d e n c eo fhy pe r t e n s i o n i n i n d i v i d u a l sw i t hd i f f e r e n t b l o o dpr e s s u r e s a l t s e n s i t i v i ty:r e s u l t so fa ye a rf o l l o w ups t u dyJ JHy pe r t e n s,():MAYOKE,M I L L E RLJ,B A T A I L L ED,e t a l I n t e r n a t i o n a lu n i o no fph a r m a c o l og y XXXV T h egl u c ago nr e c ept o rf a m i lyJ P h a r m a c o lR e v,():WE IY,MO J S OVS T i s s u e spe c i f i ce xpr e s s i o no ft h eh u m a nr e c ept o rf o rgl u c ago n l i k epept i d e I:b r a i n,h e a r ta n dpa n c r e a t i cf o r m sh a v et h es a m ed e d u c e da m i n oa c i ds equ e n c e sJF E B SL e t t,():S U S S MANMA,V L K E R SM,F I S CH E RK,e t a l Myo c a r d i a lAK T:t h eo m n ipr e s e n tn e x u sJ P hys i o lR e v,():F ARAH L XS,VA L E N T I N IV,P E S S O A T D,e ta l T h ephys i o l ogi c a l r o l eo fgl u c ago n l i k epept i d e i nt h er egu l a t i o no f r e n a lf u n c t i o nJ AmJP hys i o lR e n a lP hys i o l,():F F MAR T I N SFL,B A I L E Y MA,G I RARD IACC E n d oge n o u sa c t i v a t i o no fgl u c ago n l i k epept i d e r e c ept o rc o n t r i b u t e st ob l o o dpr e s s u r ec o n t r o l:r o l eo fpr o x i m a lt u b u l eN a/He x c h a nge r i s o f o r m,r e n a la ngi o t e n s i nI I,a n di n s u l i ns e n s i t i v i tyJ Hy pe r t e n s i o n,():U S S H E RJR,B AGG I OLL,C AMP B E L LJE,e t a l I n a c t i v a t i o n o ft h e c a r d i o myo cyt egl u c ago n l i k epept i d e r e c ept o r(G L P R)u n m a s k sc a r d i o myo cyt e i n d epe n d e n tG L P R m e d i a t e dc a r d i opr o t e c t i o nJ M o lM e t a b,():YO S H I HARA M,AKA S AKA H,OHN I S H IH,e ta l G l u c a go n l i k epept i d e s e c r e t o ryf u n c t i o na sa ni n d epe n d e n td e t e r m i n a n to fb l o o dpr e s s u r e:a n a lys i s i nt h eT a n n o S o b e t s us t u dyJ P L o SO n e,():e HO LMANRR,B E T H E LM A,ME N T ZRJ,e t a l E f f e c t s o fo n c e w e e k lye x e n a t i d eo nc a r d i o v a s c u l a ro u t c o m e s i nty ped i a b e t e sJ NE ngl JM e d,():S UNF,WUSS,GUOSX,e ta l I mpa c to fG L P r e c ept o rago n i s t so nb l o o dpr e s s u r e,h e a r t r a t ea n dhy pe r t e n s i o na m o ngpa t i e n t sw i t hty ped i a b e t e s:asys t e m a t i cr e v i e wa n dn e t w o r km e t a a n a lys i sJ D i a b e t e sR e sC l i nP r a c t,():L IY,YANGZY,R E NSY,e t a l A s s o c i a t i o nb e t w e e nG L P Rge n epo lym o rph i s m a n ddys l ipi d e m i ai n C h i n e s epa t i e n t sw i t hty ped i a b e t e sm e l l i t u s:ac a s e c o n t r o ls t u dyJ G e n e,:G e n S a l tC o l l a b o r a t i v eR e s e a r c hG r o up G e n S a l t:r a t i o n a l e,d e s ign,m e t h o d sa n db a 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