Adaptive treatment：肺癌治疗的加加减减.pdf

循证医学2024年第24卷第1期The Journal of EvidenceBased Medicine，2024，Vol.24，No.1 述评 关键词 肺癌；适应性治疗；临床研究中图分类号 R734.2文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2024.01.001Adaptive Treatment of Lung Cancer:Less or More?/ZHANG Jiatao，PAN Yi，WANG Binchao，ZHOU Qing，WU YilongKeywords：lung cancer；adaptive treatment；clinical trialsAuthors address：GuangdongLungCancerInstitute，Guangdong Provincial Peoples Hospital（Guangdong Academyof Medical Sciences），Southern Medical University，Guangzhou510080，China抗肿瘤治疗方案的创新驱动力始于当前治疗方案未满足的需求，这些需求主要集中在提高治疗效果和降低毒副反应两个方面，其中，前者是主导因素。通过探索不同的治疗方式、研发新的药物以及新的生物标志物，努力寻找解决这些问题的关键。“adaptive”，英文原意是指能够适应变化或者改变以适应新情况的能力，在抗肿瘤治疗中，“adaptive treatment（适应性治疗）”，即根据不同治疗场景的特征，在原有标准治疗方案的基础上做出适应性改变，在毒性可耐受的基础上获得更好的疗效。本文分别从早期肺癌、局部晚期肺癌、晚期肺癌和生物标志物四个角度评述近年来肺癌领域adaptive treatment加加减减的探索之路。1早期肺癌治疗格局及加减理念演化早期肺癌治疗方案的变革主要包括两个方向：一是手术技术的进步，从开放式手术到微创胸腔镜手术，再到新兴的达芬奇机器人手术；以及从标准的肺叶切除到亚肺叶切除的演变。二是围术期治疗模式的更新，从单纯的化疗到现已逐渐成熟的靶向和免疫治疗。这些进步推动了早期肺癌患者术后生存率的提高。本部分从几个经典早期肺癌治疗问题的发展模式角度，探讨“加减”理念的演变。1.1“加减法”：早期肺癌的成功理念过去的二十年间，肺叶切除及系统性淋巴结清扫已成为早期非小细胞肺癌（nonsmall cell lungcancer，NSCLC）的标准手术方式1。然而，由于肺癌筛查工作的广泛深入，肺部结节数量显著增加，尤其是直径 2 cm 以内的早期肺癌所占比例正在逐步提高。在这种情况下，是否仍需对这一患者群体进行肺叶切除，成为了近年来“减法”治疗理念探讨的重要方向。两个关键性的非劣效性临床试验，日本的JCOG0802/WJOG4607L2和国际多中心的 GALGB 140503 研究3，为肺叶切除的“减法”理念提供了强有力的支持。这两项研究的对象均为直径2 cm以内的早期NSCLC患者，排除了纯磨玻璃结节，并在手术中确认区域淋巴结阴性后，将患者随机分组进行亚肺叶切除或肺叶切除。研究结果都显示，两组患者的术后生存结局相当。虽然这两项研究在方法学和设计上存在一些差异，但研究结果总体上保持一致，为直径2 cm以内、非磨玻璃型NSCLC实施亚肺叶切除提供了确凿的证据，是“治疗减法”上的一个成功例子。对于不可手术期NSCLC而言，立体定向放射治疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）是重要的治疗方式45，考虑放疗的抗原释放及激活免疫原理，在SABR基础上联合免疫治疗的“治疗加法”模式也是一个值得探索的方向6。基于此Adaptive treatment：肺癌治疗的加加减减张嘉涛，潘燚，汪斌超，周清，吴一龙（广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080）基金项目 国家自然科学基金（82303936）；国家自然科学基金（82373349）；南医科技攀峰青年人才培养专项计划（G623281109）；广东省肺癌转化医学重点实验室项目（2017B030314120）。作者简介 吴一龙，Email：。1循证医学2024年第24卷第1期理念，一项期临床研究7，共纳入156例NSCLC患者，其中113例初治AB期患者，无淋巴结或远处转移，随机分组至单纯 SABR 治疗以及ISABR加法组（即SABR基础上联合4个周期免疫治疗），主要研究终点4年无事件生存率为53%对比77%风险比（hazard ratio，HR）=0.38，95%可信区间（confidence interval，CI）0.190.75，P=0.005 6。毫无疑问，ISABR的加法模式也是一个成功例子。1.2“加法”：肺癌围术期治疗上的浮沉尽管过去二十年里，辅助化疗已成为可切除NSCLC 的标准治疗，但其仅使 5 年总生存率提升约5%，效果并不理想8。因此既往的研究多集中在如何在化疗的基础上做加法，从而达到提高生存，减少复发的目的。但加法的过程并不顺利，首先是化疗加上抗血管生成治疗，ECOG1505 研究纳入1 501例NSCLC术后患者，按1 1随机分为化疗与贝伐珠单抗联合组和单纯化疗组，结果显示两组总生存（overall survival，OS）无显著差异（HR=0.99，95%CI 0.811.21，P=0.93），作为次要终点的无进展生存（progressionfree survival，PFS）也得到了相似的结果（HR=0.98，95%CI 0.841.14，P=0.5），提示辅助化疗中加入贝伐珠单抗并不能提高患者生存。其次是从降低局部复发的角度出发，术后辅助放疗的加入历程更为艰辛，/期患者早早确立其无获益，因此NSCLC术后辅助放疗更多地聚焦在高危 N2 人群的探索911。LungART研究12是一项随机对照期临床试验，共有501例完整切除术后的N2 NSCLC患者进行1 1随机，分组至放疗组和观察组，96%的患者在放疗前都完成了新辅助或者辅助化疗。其主要研究终点无进展生存分别为 30.5 个月与 22.8 个月（HR=0.86，95%CI 0.681.08，P=0.18），而 3 年的总生存率为 67%与 69%（HR=0.97，95%CI 0.731.28），纵隔区域复发率为 25%对比 46%，但同时 3 级以上不良反应率为 25%对比 15%。结果提示，虽然术后放疗可降低纵隔复发，但并未能转化为生存上的获益。随着 ADAURA 研究的总生存数据更新13，奥希替尼已成为BA 期 EGFR 突变型肺癌术后辅助治疗的标准，但这其中涉及到是否仍需要辅助化疗的争论。ADAURA 研究探索性分析显示14，在总体人群中，既往接受过辅助化疗的患者，辅 助 奥 希 替 尼 HR 达 到 0.16（95%CI 0.100.26），而在既往未接受过辅助化疗的患者中，奥希替尼辅助HR同样达到0.23（95%CI 0.130.40）。这意味着，无论是否曾接受过辅助化疗，EGFR 突变型BA期肺癌患者都能从奥希替尼辅助治疗中获益，且效果显著。目前，对于术后辅助化疗是否必要，国内外临床实践和指南并未达成统一共识1518。在获益相似的情况下，基于减法思维，EGFR 突变型肺癌术后辅助化疗似乎并不是必需的。肺癌新辅助免疫治疗的证据在医学研究领域中越来越多1922。CheckMate 816研究20入组BA期可切除NSCLC患者，1 1随机分配至3个周期纳武利尤单抗与化疗联合组或单纯化疗组，随后进行根治性手术。这项研究的双主要终点均为阳性的结果，包括完全病理缓解率24.0%vs.2.2%，比值比（odds ratio，OR）=13.94，99%CI 3.4955.75，P0.001 与无事件生存期（31.6 vs.20.8个月，HR=0.63，97.38%CI 0.430.91，P=0.005）。相 比CheckMate 816 研 究 的 单 纯 新 辅 助 免 疫 化 疗，KEYNOTE671 研究则代表着围术期的夹心饼模式22，在新辅助免疫治疗基础上，术后继续辅助免疫单药维持。同样，KEYNOTE671研究达到主要终点，无事件生存期取得阳性结果（未达vs.17个月，HR=0.58，95%CI 0.460.72，P0.001）。从这两项研究结果来看，新辅助免疫化疗能带来显著的治疗效果，但同时也引发了关于术后是否还需要继续辅助免疫治疗的争议。在这个问题上，采用减法思维，通过完全病理缓解、分子残留病灶（molecular residual disease，MRD）等临床特征以及分子特征把不必要进行术后辅助免疫治疗的患者筛选出来，在部分患者中实现“减药不减疗效”，是未来研究的重要趋势。1.3展望：MRD 指导早中期肺癌术后的“减法”思路基于高深度循环肿瘤细胞 DNA（circulatingtumor DNA，ctDNA）的MRD检测已成为肺癌术后可靠的肿瘤标志物。目前，根据肺癌MRD指导术后辅助治疗策略的临床研究也正热火朝天地开展中23。不少研究已经证实了肺癌 MRD 在术后重要的预后作用2428，特别是其阴性预测价值。若肺癌患者术后能够持续保持MRD阴性状态，其复发的可能性将降低至仅有 3.2%24。因此，基于肺癌 MRD 的阴性预测价值，探索能否减少肺癌术后辅助治疗，已成为采用“减法”思路极具潜力的探索方向。22局部晚期肺癌围绕增效减毒的加减法由 于 胸 部 计 算 机 断 层 扫 描（computertomography，CT）筛查的推广，初诊时局部晚期肺癌患者的比例明显增加，占NSCLC 的30%29。局部晚期NSCLC存在很大的异质性，治疗包括手术、放化疗（chemoradiotherapy，CRT）、免疫治疗等多种手段。PACIFIC 研究30及GEMSTONE301研究31显示，同步/序贯CRT联合巩固免疫治疗提高了不可切除局部晚期NSCLC患者的PFS和OS，成为新的标准治疗模式。但即使增加了巩固免疫治疗，不可切除局部晚期NSCLC的中位PFS也仅有16.9个月，而序贯 CRT 则更低，只有 8.1 个月，疗效仍不理想；并且25%30%患者由于CRT引起的不良反应以及 CRT 过程中肿瘤快速进展等原因无法接受巩固免疫治疗，获益人群有限。为了进一步提高疗效，使更多的患者获益，减少不良反应，全球开启了不同治疗模式的加减法探索，寻求“增效减毒”。2.1“加法”：探索更优的联合治疗模式2.1.1同步放疗+化疗+免疫，三驾马车齐驱基础研究显示放疗与免疫有协同作用，理论上最合理的联合是免疫与放疗同步，并且更早 地 联 合 免 疫 治 疗 可 以 扩 大 获 益 的 人 群。NICOLAS32和 DETERRED33研究最先探索 CRT联合同步免疫的小样本期单臂研究，患者在接受同步 CRT 的同时联合纳武利尤单抗/阿替利珠单抗，之后继续巩固免疫治疗 1 年，评估同步CRT 联合免疫治疗策略的安全性与有效性。结果显示 6 个月3 级肺炎发生率为 11.7%32，20%的患者发生3 级免疫相关不良事件33，初步显示安全性可接受。KEYNOTE799 期研究34进一步扩大样本量，采用帕博利珠单抗联合同步CRT，两个队列根据鳞癌、非鳞癌采用不同的化疗方案，在NICOLAS和DETERRED 研究的基础上继续增加治疗强度，从诱导治疗即开始联合免疫治疗，结果显示，客观缓解率分别为 71.4%和 75.5%，2 年 PFS 率分别为55.3%和60.6%。安全性方面，主要观察终点3级肺炎的发生率为8.0%和6.9%，似乎可耐受；但所有3 级 以 上 不 良 反 应 的 发 生 率 分 别 为 64.3%和51.0%，明显高于PACIFIC研究。因此，全程免疫+CRT的联合模式PFS绝对值有增加，但是更强的联合模式必然带来了更大的毒副反应。受到期研究PFS结果的鼓舞，度伐利尤单抗同期联合铂类CRT再序贯度伐利尤单抗巩固治疗与单纯同步 CRT 相比的随机对照期临床研究（PACIFIC 2）备受关注。然而2023年11月最新发布的结果令人大失所望，该研究未达到PFS的主要研究终点。虽然详细的数据并未公布，但同步放疗+化疗+免疫的三驾马车模式已然降温，这让我们思考是否一味加法以更大的不良反应为代价，并不能给患者带来生存获益。2.1.2诱导免疫化疗+同步 CRT+巩固免疫，夹心模式免疫同期联合放疗不良反应增加，采用诱导免疫化疗CRT巩固免疫的模式是否会在不增加副反应的情况下提高疗效呢？期单臂研究AFT1635探索了这种模式，12、18个月的PFS率分别为66%、57%，仅3例患者出现3级以上免疫相关不良事件，安全性较好。AFT16研究仍然以CRT 为基石，调整免疫联合的方式。吴一龙教授领衔的一项全国多中心期单臂研究36，采用夹心模式的基础上，探讨手术转化的可能性，结果显示：有25%的患者转化为可手术，手术患者1年PFS率为74.4%，同步CRT患者为55.9%，总人群的中位PFS为18.2个月。这种模式以加法为基础改变了原有治疗，通过免疫与化疗的联合挑战了传统化疗时代“不可切除”的概念，初步结果喜人。2.1.3巩固免疫的联合强化PACIFIC模式PACIFIC研究的成功得益于巩固免疫治疗，继续加强巩固免疫治疗的强度是否会进一步获益呢？BTCRCLUN 16081 期随机对照研究采用纳武利尤单抗与伊匹木单抗双免联合巩固治疗，然而 18 个月 PFS 率联合组为 67%，纳武利尤单抗单药组为62.3%，联合巩固免疫模式并未增加PFS获益37。COAST研究是一项期随机研究探索度伐利尤单抗联合抗CD73单克隆抗体或抗NKG2A单克隆抗体巩固免疫治疗。结果显示与度伐利尤单抗相比，联合模式不仅提高了客观缓解率，也延长了PFS。1年PFS率联合治疗组分别为62.6%、72.7%，度伐利尤单抗组为 33.9%。增加巩固免疫治疗强度，延长 PFS 的同时并未明显增加不良反应，但需要关注的是该研究中度伐利尤单抗组的疗效显著低于PACIFIC研究。因此最后的结论还需要等待期临床研究PACIFIC 9的结果。张嘉涛，等.Adaptive treatment：肺癌治疗的加加减减3循证医学2024年第24卷第1期2.1.4酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）巩固治疗在驱动基因阳性患者中重复PACIFIC故事PACIFIC 研 究 中 EGFR 突 变 阳 性 的 患 者 仅43 例，亚组分析显示EGFR突变、ALK融合患者并不能从巩固免疫治疗中获益。回顾性研究也显示EGFR突变、ALK融合患者接受巩固免疫治疗中位PFS 仅8个月左右38。因此对于驱动基因阳性患者采用CRT联合TKI是否更好呢？期随机对照LAURA研究旨在探索用三代EGFRTKI的巩固治疗 模 式 能 否 提 高 携 带 EGFR 突 变 型 局 部 晚 期NSCLC 患者的生存。TKI 能否成功复制 PACIFIC模式让我们拭目以待。2.2“减法”：避免不必要的治疗临床治疗中往往做加法容易做减法难，然而避免不必要的治疗，减少治疗带来的不良反应，提高患者生活质量同样非常重要。对于N2期患者完全切除术后是否行术后放疗的LungART研究以及PORTC研究就是典型的做减法。大型回顾性研究显示 N2 患者完全切除术后行术后放疗有生存获益，但缺乏前瞻性临床研究数据。LungART12与PROTC39研究针对这一困扰临床 20 多年的问题采用现代放疗技术开展了前瞻性期多中心随机对照研究，结果显示术后放疗并未改善患者的生存，反而增加了不良反应，特别是心肺的毒性。研究结果公布后，各大指南不再推荐完全切除术的患者做术后放疗。2.3展望：局部晚期肺癌如何合理地加减现有的研究均根据临床特征选择患者，然后增加或减少治疗。但临床特征并不能精准筛选患者，因此仍然存在过度治疗或治疗不足。Moding等40研究显示局部晚期NSCLC CRT后4个月内血液ctDNAMRD检测阴性的患者预后好；并且只有ctDNAMRD 阳性患者才能从巩固免疫治疗中获益，而ctDNAMRD阴性患者接受巩固免疫治疗不仅没有改善生存，反而导致患者死于严重的治疗相关不良反应。广东省肺癌研究所潘燚等41的研究发现放疗早期 MRD 清零患者的预后好，接受巩固免疫治疗没有生存获益，更早的筛选使临床基于 ctDNAMRD 改变治疗策略变得更加可行；同时研究还发现 20.1%的患者 CRT 后 MRD检测持续阴性，其 2 年 PFS 高达 88.4%。通过ctDNAMRD 或许可以找到CRT潜在治愈人群，巩固免疫治疗不获益的人群，精准筛选患者进行合理的加减法。3晚期肺癌治疗策略的加加减减晚期 NSCLC 是一组异质性疾病，一线标准抗肿瘤治疗策略总体上被定性为非治愈性（noncurative intention），即治疗目的是缓解症状和改善生存。适应性抗肿瘤治疗的目的为增效和减少治疗副作用。具体策略包括在标准治疗基础上加局部治疗手段，如手术治疗和放射治疗；或者在标准治疗基础上加/减药物治疗，包括细胞毒药物、靶向药物、单抗类药物和细胞类药物等。当然，最关键在于发现晚期肺癌适应性抗肿瘤治疗的目标人群的特征，如临床特征（寡转移、脑膜转移）、分子特征 MRD、程序性死亡配体 1（programmeddeath ligand 1，PDL1）等、疗效特征（寡残留、寡进展）等。3.1基于临床特征的适应性加法晚期NSCLC适应性抗肿瘤治疗的目标人群的临床特征主要包括寡转移和脑膜转移。这两类患者的标准治疗未能满足临床需要，因此需要在标准治疗基础上做加法。前者做加法治疗的目的是尽可能使疾病向治愈方向发展，后者是尽可能延缓肿瘤进展。3.1.1寡转移第4届中国肺癌高峰论坛首次提出NSCLC孤立转移处理的中国共识42，即对于同期或异期发生的脑、肾上腺、骨等孤立转移病灶，建议手术或放射治疗。这也是肺癌领域适应性抗肿瘤治疗理念的开端。目前针对寡转移的适应性加法治疗的主要局部手段有放射治疗和手术治疗。局部干预策略分两种类型：一种是针对寡转移病灶的局部干预与标准系统性治疗同步进行，称为局部消融治疗（local ablative therapies，LAT）；另一种是在标准治疗疗效评价为有效和稳定后再针对寡转移病灶采用局部干预治疗，称为局部巩固治疗（localconsolidative therapies，LCT）。目前有报道两项期、一项期针对晚期NSCLC 寡转移的前瞻性随机对照研究结果，期研究局部干预策略均采用 LCT 模式、期研究采用 LAT 模式。Gomez 等报道43，49 例接受一线标准治疗疗效评价没有进展且转移病灶在3个以下的晚期 NSCLC 患者，随机分组接受或不接受 LCT干预寡转移病灶，结果发现PFS（11.9 vs.3.9个月，P=0.022）44和OS（41.2 vs.17.0个月，P=0.034）在研4究组均明显获益，因此提前终止研究。Iyengar 等报道45，29例患者一线标准治疗疗效评价没有进展且转移病灶在6个以下的晚期NSCLC，随机分组接受 LCT 治疗加或不加 SABR，结果显示研究组PFS（9.7 vs.3.5 个月，P=0.01）明显获益。中国SINDAS 研究46是一项多中心、随机、开放标签的期临床研究，干预采用 LAT 模式，针对 133 例EGFR突变型NSCLC寡转移患者（单个脏器转移灶不超过2个、总体转移灶不超过5个），在启动一代EGFRTKI标准治疗的同期，针对寡转移病灶加或不加 SABR，结果显示研究组 PFS（20.2 vs.12.5 个月，P0.01）和 OS（25.5 vs.17.4 个月，P0.01）显著优于对照组，安全性可以接受。综上可见，现阶段报道的临床研究的主要理念是增效，局部治疗也被定性为巩固治疗而不是根治，因此评价有效性指标主要是PFS和OS的延长。同时，针对驱动基因阴性晚期NSCLC寡转移患者类似期确证性研究正在进行中，如OMEGA（NCT03827577）、SARON（NCT02417662）、NRG LU002（NCT03137771）和OITROLC（NCT02076477）等。晚期NSCLC寡转移患者的适应性抗肿瘤治疗的主要目的是增加标准系统性治疗的疗效。3.1.2脑膜转移脑膜转移（leptomeningeal metastases，LM）指蛛网膜和软脑膜转移，即柔脑膜转移，预后极为凶险。EGFR 突变型NSCLC 患者中脑膜转移癌最为常见，发病率约为 10%47。针对这部分患者在传统治疗基础上的适应性加法治疗主要是三代EGFRTKI的加量治疗。BLOOM研究48报道期扩展队列中41例LM患者接受双倍剂量的奥希替尼（160mg QD），总有效率（overall response rate，ORR）和缓解持续时间（duration of response，DoR）分别为62%（95%CI 45%78%）和15.2个月（95%CI 7.517.5个月），57%（12/21）患者神经系统功能改善，28%（11/40）脑脊液肿瘤细胞清零，然而 3 级及以上不良事件达 66%。2023 年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（EuropeanSociety for Medicine Oncology Asia Congress，ESMOAsia）报道一项真实世界回顾性研究49：高剂量伏美替尼联合贝伐珠单抗和脑室内化疗治疗三代EGFRTKI 经治合并脑膜转移的 EGFR 突变型NSCLC患者的疗效和安全性。入组19例患者，结果显示LMORR为63.2%，3级及以上不良事件为5.3%，安全性佳。然而样本相对小，有待前瞻性研究进一步证实。脑膜转移患者的适应性加法治疗策略目前远不能满足临床需求，有待探索更多基于生物标志物的精准治疗策略。3.2基于分子特征的适应性加减法3.2.1PDL1高表达对于 PDL1 肿瘤细胞阳性比例分数（tumorproportion score，TPS）50%的驱动基因阴性晚期NSCLC 患者，一线去化疗的适应性减法策略已经成为现实。KEYNOTE02450为肺癌领域第一个关于程序性死亡受体1（programmed death 1，PD1）单抗的期确证性临床研究，从此揭开了肺癌免疫检查点抑制剂一线单药治疗的序幕。其针对PDL1TPS 50%患者用帕博利珠单抗单药和一线含铂双药方案头对头对比（此时一线标准治疗是含铂双药），PFS（10.3 vs.6.0 个月，HR=0.50，P0.001）和 OS（30.0 vs.14.2 个月，HR=0.63，P0.002）均取得显著性差异。KEYNOTE042 研究51中也将PDL1 TPS 50%患者作为预先设定的分层分析，主要终点PFS（7.1 vs.6.4个月，HR=0.81，P=0.017）和 OS（20.0 vs.12.2 个月，HR=0.69，P=0.003）均取得 显 著 性 差 异，结 论 印 证 了 KEYNOTE024 的结 果。美国食品药品监督管理局（Food and DrugAdministration，FDA）汇总分析52进一步显示PDL1TPS 50%患者用PD1/PDL1单抗单药治疗的疗效与PD1/PDL1单抗+含铂双药方案相同（此时一线标准治疗是含铂双药+PD1/PDL1单抗）。11项FDA 注册上市临床研究中 3 189 例患者被纳入汇总分析，最终单药组（n=455）和联合组（n=1 298）的中位 OS 分别为 25.0 和 20.9 个月，HR=0.82（95%CI0.621.08）；中位 PFS 分别为 9.6 和 7.1 个月，HR=0.69（95%CI 0.550.87）；两组 ORR 分别为 61%和43%。结果显示 PDL1 TPS 50%患者接受 PD1/PDL1单抗联合化疗组较PD1/PDL1单抗单药组的中位 OS 和中位 PFS 相当，没有观察到显著差异。可见，在PDL1 TPS 50%患者的一线治疗可以做减法，即去化疗的适应性抗肿瘤治疗已成为临床实践。3.2.2MRD阴性广东省肺癌研究所董嵩等53率先在驱动基因阳性患者开展药物假期研究，前提基础有二：一是只要肿瘤细胞克隆携带的驱动基因突变型不变，理论上相应的靶向药物治疗在任何时候重新启动都会有效；二是基于ctDNA的MRD检测技术日臻成熟为选择合适的目标人群提供了契机。张嘉涛，等.Adaptive treatment：肺癌治疗的加加减减5循证医学2024年第24卷第1期在 2021 年 世 界 肺 癌 大 会（World Conference onLung Cancer，WCLC）上报道了34例驱动基因阳性患者的药物假期研究结果，到报道时间点为止，34 例患者基于 MRD 阴性停药后的中位随访时间为6.9个月，19例患者依然在药物假期内，15例定义为进展（影像学进展或MRD阳性或CEA异常升高）后再用回原靶向药物治疗均有效。初步结论是，对于MRD阴性、驱动基因阳性患者实施药物假期临床可行，进展后再用回靶向药物仍然有效，但是 MRD 对于脑转移的监测价值尚有待进一步研究。3.2.3EGFR突变目前对于一些EGFR突变亚型如20ins的治疗尚未能满足临床需要，同样，常见突变亚型 19del和 L858R 也被认为不是同一种疾病，为适应性治疗留有空间。WCLC 2023 公布的 FLAURA2 期临床研究54是在EGFR突变型晚期NSCLC在一线奥希替尼靶向标准治疗的基础上加化疗的适应性加法治疗，结果显示主要终点PFS（25.5 vs.16.7个月，HR=0.62，95%CI 0.490.79，P0.000 1）明显获益，当然9个月的PFS获益的代价是化疗相关的副作用和定期返院的不方便；OS尚未成熟。事后分析显示 L858R 患者和脑转移患者，联合化疗较单药治疗能延长PFS均达11个月，提示这两类患者更值得探索适应性加法策略。鉴于 EGFR 和 MET 均为受体酪氨酸激酶，两者的单体可以形成异源性二聚体激活 MAPK 通路，促进癌细胞增殖。临床研究也显示 EGFR 突变患者伴随的分子事件以MET扩增最为常见，也是 EGFRTKI 治疗最常见的分子耐药机制55。期 MARIPOSA 研究56旨在评估 EGFR 突变患者在一线三代靶向治疗的基础上加用MET双特异性抗体amivantamab（lazertinib+amivantamab对比奥希替尼）的疗效及安全性。结果显示，主要研究终点PFS（23.7 vs.16.6个月，HR=0.70，95%CI 0.580.85，P0.001）差异有显著性；OS数据尚不成熟，但目前可以观察到两条曲线较早分开；安全性可控。亚洲人群研究组 PFS 获益更大（HR=0.65，95%CI0.500.83，P0.001）。EGFR突变型NSCLC患者EGFRTKI治疗基础上做加法的目的是锦上添花。3.3基于疗效特征的适应性加法3.3.1寡进展寡进展（oligoprogressive disease，OPD）概念尚未成熟，主要指晚期肺癌经过标准系统性治疗获得疾病控制后，仅仅出现少数几个病灶进展57。肿瘤耐药的空间异质性是 OPD 的主要原理58。此时适应性抗肿瘤策略主要是在继续靶向治疗的基础上，针对OPD病灶采用局部治疗策略，其中最为常见方法是SBRT。广东省肺癌研究所杨衿记、陈华军等59在一项 回 顾 性 研 究 中 首 次 提 出 EGFR 突 变 型 晚 期NSCLC 靶向治疗的三种临床进展模式，其中的局部进展型就是 OPD，对于寡进展病灶采用局部干预后继续之前的靶向治疗同样获得不错的总生存。陈华军等60报道在EGFR突变型晚期NSCLC靶向治疗后局部进展或缓慢进展型的患者中，在不停用靶向治疗基础上加安罗替尼治疗。这是一项期前瞻性单臂研究，120例患者入组，ORR为5.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为88%，58%的患者病灶缩小，中位PFS达到9.2月（95%CI6.711.7），显示临床疗效明显，安全性可控。对于 EGFR 突变型晚期 NSCLC 靶向治疗寡进展的患者，适应性治疗可以选择局部治疗或小分子激酶抑制剂的抗血管生成治疗。针对驱动基因阴性的晚期NSCLC一线含铂双药联合PD1/PDL1单抗治疗后寡进展患者的适应性治疗目前证据级别不高，不再赘述。3.3.2寡残留鉴于 EGFR 突变型晚期 NSCLC 患者接受一线EGFRTKI 治疗后终究会产生耐药，那么，在患者接受 EGFRTKI 治疗获得最佳疗效时的残存病灶可以推断为潜在耐药克隆，如果残存病灶数 目 4 个，称之为寡残留（oligoresidual disease，ORD）61。针对这些寡残留病灶采取局部干预的适应性加法策略，理论上可以延迟靶向药物的耐药、提高PFS和OS。ATOME 研究61在 EGFR 突变型晚期 NSCLC患者接受一线 EGFRTKI 治疗 3 个月后，正电子发射计算机断层显像（positron emission computedtomography，PET/CT）确认残存病灶数目4 个的患者在EGFRTKI治疗的基础上加局部干预，主要干预方法为 SABR。结果 16 例可分析的入组病例中，1 年 PFS 率为 68.8%，中位 OS 达 43.3 个月；与同期 48 例筛选失败的病例比较明显降低疾病进展的风险（HR=0.41，P=0.009 7）。当然，这是一项期、事后分析研究，需要随机对照研究进一步确认。6广东省肺癌研究所王震等开展了一项期前瞻性研究（CTONG 1602，NCT03046316），该研究针对一线接受标准治疗的晚期NSCLC患者，不论驱动基因是否阳性，在疗效评价定义为寡残留的患者中采用局部干预，通过多学科会诊讨论决定具体干预方式是放疗还是手术治疗，主要研究终点为PFS。本研究尚在进行中。3.4展望：晚期肺癌如何合理地加减晚期NSCLC的适应性抗肿瘤治疗是在标准治疗的前提之上，基于患者临床特征的个体化治疗，目的是增效和减少治疗副作用。未来关键是发现未被标准治疗满足的个体化特征，尤其是分子特征，并在此基础上开展临床研究，回答什么是合理的加减治疗。4分子标志物在肺癌适应性治疗加减法中的价值随着基础医学和临床医学研究的发展，对肺癌异质性认识逐步深入，很多分子标志物也逐步被发现和验证。通过分子标志物细分肺癌，可以匹配更加精细的治疗方案，包括对应的靶向治疗和免疫治疗，也包括对高危亚组给予标准治疗上的加法，对低危亚组进行减法。4.1分子标志物在肺癌适应性治疗中的应用现状从EGFR突变开始，肺癌分子分型成为诊疗必须。随着证据积累，分子分型从基因水平精细到基因突变亚型水平，20ins、L858R、19del 对应不同亚型，已有研究探索不同治疗方式54。而不同基因突变的组合，也发展出更加复杂的分子亚型，为进一步探索适应性治疗方案提供了分子基础。Stockhammer 等发现62，接受 EGFRTKI 治疗的肺癌，TP53基因野生型预后较好，TP53突变型预后较差，TP53突变且还伴有其他抑癌基因突变（RB1、NF1、ARID1A、BRCA1、PTEN）的预后最差。除基因突变外，蛋白表达也可以对肺癌进行分组并提示不同治疗选择，如PDL1表达水平可提示免疫检查点抑制剂治疗方案。血液ctDNA检测也可以实现肺癌分子分型，并且血液ctDNA是否能够检测到突变与患者肿瘤负荷相关。Mok 教授等发现63，治疗 3 个周期后EGFR突变在血液中消失的患者有更好的预后。治疗前基线 ctDNA 含量较高的患者预后较差，治疗中ctDNA出现下降的患者预后较好，ctDNA清除的患者预后最好64。因此，ctDNA含量可以在分子水平反映肿瘤负荷的变化，从而用于评估治疗疗效，并进一步作为调整治疗方案的依据。4.2MRD技术的发展支撑治疗加减MRD作为一个新兴分子标志物，是使用血液ctDNA 评估肿瘤负荷的一种特殊体现。在肺癌全病程中，MRD 已经展现出区分不同预后亚组的能力24，4041，53，并具有预测治疗效果的能力，MRD 阳性而不是阴性的患者能够从进一步治疗中获益。结直肠癌前瞻性随机对照临床研究数据表明，依据 MRD 结果进行辅助治疗决策，很多MRD阴性患者能够减少不必要的治疗，而预后不会变差65。膀胱癌研究数据表示，MRD阳性而不是阴性的患者，能够从辅助免疫治疗中取得生存获益66。依据MRD状态调整治疗方案，阳性加强治疗而阴性减少或减弱治疗的理念在各个瘤种中均有潜在价值，肺癌领域已有多个前瞻性研究正在开展。MRD可以在现有指标基础上，进一步对治疗的加减法做出提示，是一个具有极大潜力的分子标志物。MRD 检测血液中极低水平的 ctDNA，对检测方法的敏感性要求极高，研究者探索了多种检测策略，以便更好的实现 MRD 检测。首先，MRD 检测前对肿瘤进行分子突变特征分析是第一个策略，包括对肿瘤组织标本进行检测和对较高丰度时的血液进行检测，这种策略常被称为肿瘤先验，包括tumorinformed和bloodinformed检测41，67。通过肿瘤先验检测得到个体肿瘤的变异频谱，建立个体肿瘤标签，可以在进一步血液检测中更有针对性，更好区分肿瘤信号和噪音，也可以更好地理解血液中的肿瘤信号的来源。其次，提高血液检测深度是第二个重要策略。为提高血液检测深度，需聚焦MRD血液检测的范围。血液检测范围聚焦常见的方式有两种，一种是根据癌种特异性突变基因或者突变区域，形成一个相对较小panel（固定化panel），例如CAPPSeq方法67；另一种是根据每个患者的突变制定个性化检测区域（个性化panel），例如Signatera方法68。再次，也有MRD检 测 策 略 重 点 关 注 拷 贝 数 变 异（copy numbervariation，CNV）信号69，或者在突变基础上加入甲基化信号70，以提升可供检测信号的丰富程度，从而提高检测敏感性。此外，研究也发现单次MRD检测敏感性相较于连续监测低24，因为多次检测提高了检测到阳性的概率，同时肿瘤进展也是不断发展形成的，可能单次检测时血液中还没有肿张嘉涛，等.Adaptive treatment：肺癌治疗的加加减减7循证医学2024年第24卷第1期瘤信号。在众多MRD检测策略中如何选择是值得讨论的问题。目前，MRD检测技术可以检出到低至百万分之一的突变71，新技术还可能不断刷新这个性能。究竟什么样技术性能是临床适用的？检出限（limit of detection，LOD）太高可能敏感度不足，而太低也可能存在MRD 阳性和临床肿瘤复发/进展之间存在太长窗口期，而不易判断治疗增减的时机。2021年，肺癌专家共识提出，MRD检测LOD应为0.02%72。LOD是MRD检测方法的技术性能指标，MRD 临床性能评价指标应该如何确定呢？在MRD阳性进行治疗加法的情况下，对检测方法的阳性预测值要求较高，从而确保MRD阳性患者确实更需要治疗加法，且能从增加的治疗中获益。常见的个性化MRD检测，以及结合肿瘤先验的固定化 panel MRD 检测，均有较高的阳性预测值。一个早期肺癌队列数据显示，MRD阳性预测值可达89.1%24。而对需要进行治疗减法的情况来说，MRD 的阴性预测值是一个很关键的指标。在连续进行MRD监测的情况下，其阴性预测值可以高达96.8%24。因此，在明确的临床场景下，可结合技术性能要求和临床关键指标来选择合适的MRD检测策略。4.3展望：生物标志物的临床潜力与探索当前，MRD检测在调整治疗方案上表现出很大的临床应用潜力，但是需要更多循证医学证据来明确一些关键问题。例如，在哪些人群哪些时机适合MRD检测，选择哪种MRD检测方法，如何设定检测频次和周期，如何根据MRD结果调整治疗等。另外，MRD检测技术也还存在局限性，例如现有MRD检测对肺癌患者术后孤立脑转移存在敏感不足。因此，需要更多数据积累来帮助临床更好地了解这些局限性，从而更合理地应用MRD检测。另一方面，仍需要不断开