1例SMARCA4缺失未分化肺癌合并原发性胃癌病例讨论.pdf

循证医学2024年第24卷第1期The Journal of EvidenceBased Medicine，2024，Vol.24，No.1基金项目 广东省临床试验协会资助项目（CTONGYC20210302）。作者简介 张茜峰（1988-），男，广西来宾人，医学学士，主治医师，主要研究方向胸部肿瘤内科治疗。徐昭（1982-），女，山西太原人，医学硕士，副主任医师，主要研究方向胸部肿瘤内科治疗。通讯作者 杨衿记，Email：。关键词 肺癌；胃癌；SMARCA4缺失中图分类号 R734.2；R735.2文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2024.01.010A Case of Undifferentiated Lung Cancer With SMARCA4Deletion Complicated With Primary Gastric Cancer/ZHANG Qianfeng1，XU Zhao2，LV Shanshan3a，SUN Hao3b，CHEN Huajun3b，YANG Jinji3bKeywords：lung cancer；gastric cancer；SMARCA4 deletionAuthors address：1.Laibin People s Hospital，GuangxiLaibin 546100，China；2.CITIC Huizhou Hospital，GuangdongHuizhou 516006，China；3.a.Department of Pathology；b.Guangdong Lung Cancer Institute，Guangdong ProvincialPeoples Hospital（Guangdong Academy of Medical Sciences），Southern Medical University，Guangzhou 510080，China1病例摘要男性患者，49岁，有长期吸烟史，2023年6月因突发胸闷气促入广东省人民医院急诊留观。体能评分（Eastern Cooperative Oncology Group performancestatus，ECOG PS）为3分，胸部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）平扫提示大量心包积液。在CT引导下进行心包穿刺术，初次心包积液病理提示找到肿瘤细胞，可能来自肺部。心包积液引流术后，患者气促症状得到改善，体能评分降至1分。在急诊留观室行正电子发射断层显像CT（positron emission tomography CT，PET/CT）检查，发现原发病灶在左肺上叶，大小为1.4 cm0.9 cm，伴有纵隔以及双侧颈部巨大淋巴结占位。同时合并大量心包积液和双侧胸腔积液，提示为恶性度很高的肿瘤。由于胸腔积液量较少，无法进行穿刺定位，同时提示胃窦前壁溃疡性代谢增高，考虑可能患有胃癌。PETCT影像及结果见图1。心包积液病理活检免疫组化结果提示，CK5/6（-），Calretinin（-），CEA（+），ECD（+），EA（+），MC（-），TTF1（-），WT1（-），D240（-），见图2。补充诊断意见：（心包积液）发现异型细胞，免疫组化结果支持为癌。结合临床，不排除外肺来源。送检心包积液二代测序（nextgeneration sequencing，NGS）检测（10基因）：未提示明确基因突变。病理学检查发现7组淋巴结经支气管镜针吸（transbronchial needle aspiration，TBNA）冲洗液的细胞沉淀物中存在癌细胞，属于非小细胞癌；2R+4R淋巴结TBNA冲洗液的细胞沉淀物也发现癌细胞，同样属于非小细胞癌，最终诊断需结合组织学活检结果。免疫组化结果显示：PDL1（22C3）（TPS：5%+），PDL1（阴性试剂对照）（-），CMET（+，60%），CAM5.2（+），TTF1（-），Napsin A（-），P63（-），P40（-），CgA（-），Syn（-），Ki67（约15%+），CD56（-）。特殊染色结果显示黏液卡红染色（个别细胞可疑+），符合非小细胞癌，非特指性（not otherwise specified，NOS）。见图3。在考虑患者可能存在第二原发肿瘤的情况下，对其双侧颈部淋巴结的来源进行鉴别诊断，同时进行胃镜检查以了解胃窦前壁溃疡性代谢增高的具体情况。锁骨上淋巴结的病理检查结果显示为分化差的癌，免疫组化结果初步显示淋巴结转移性SMARCA4缺失型未分化肿瘤（见图4）。建议进行NGS检测以明确SMARCA4的结果。胃镜所见如图5。1例SMARCA4缺失未分化肺癌合并原发性胃癌病例讨论张茜峰1，徐昭2，吕珊珊3a，孙浩3b，陈华军3b，杨衿记3b（1.来宾市人民医院，广西来宾 546100；2.中信惠州医院，广东惠州516006；3.a.病理科；b.广东省肺癌研究所，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080）循证病例讨论 60Primary siteTubercle of upper lobe ofleft lungRegional lymph node grouping1（neck，supraclavicular andsternal jugular vein notch）2（paratracheal）3（perivascular andposttracheal）4（paratracheal inferior）5（subaorta）6（paraaorta）7（undercrest）10（hilum）Other partNodules in the lower lobes ofboth lungsThickening of the left pleuraUlcer of the anterior wall ofgastric antrumRange（cm）1.40.9R：The edges are not clearL：The edges are not clearR：1.91.9L：2.21.1A：1.51.1P：2.82.2R：The edges are not clearL：3.02.3The edges are not clear2.61.93.11.6R：L：The edges are not clearSuspected gastric cancerSUVmax10.010.614.212.912.09.89.810.38.410.711.49.8/8.84.15.5MetastasisYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYesYes图12023年06月15日PETCT影像Fig.1Images of PET/CT scan on 20230615图2心包积液免疫组化染色片Fig.2Immunohistochemical staining of pericardial effusion图32R+4R组淋巴结TBNA冲洗液免疫组化染色片Fig.3Immunohistochemical staining of 2R+4R groups of lymph nodes张茜峰，等.1例SMARCA4缺失未分化肺癌合并原发性胃癌病例讨论61循证医学2024年第24卷第1期图4锁骨上淋巴结免疫组化染色片Fig.4Immunohistochemical staining of subclavicular lymph nodesGastricantrumbodyjunctionGastricantrumGastricantrumGastricantrumGastricantrum图5胃镜检查结果Fig.5The gastroscopy results镜下所见：（胃窦1、胃窦2、胃窦3、胃窦4、胃窦5）胃粘膜中可见肿瘤浸润，瘤细胞异型性较明显，少许细胞呈印戒状；呈片状及腺样排列；间质纤维增生，炎症细胞浸润。胃组织病理：（胃窦1、胃窦2、胃窦3、胃窦4、胃窦5）腺癌，中低分化；Lauren分型：混合型，HP（-）。免疫组化结果：CK7（+），TTF1（-），CDH17（+）。HER2检测结果：结合形态学及免疫表型提示原发性可能性大。见图6。病例小结：患者中年男性，49 岁，初诊初治，重 度 吸 烟 者，PS=1 分。目 前 诊 断：1.左 上 肺SMARCA4缺失未分化癌，cT4N3M1a（心包积液）A期；2.胃窦腺癌cTxN0M0。病例特点：1.合并原发性胃窦腺癌；2.SMARCA4缺失未分化癌；3.心包积液NGS结果阴性。2讨论孙浩（肺内科医师）：汇报病史，并简述关于SMARCA4基因及相关肿瘤的知识。SMARCA4基因位于染色体19q13，负责编码BRG1蛋白，该蛋白是SWI/SNF染色体重塑复合体的催化异二聚体的一个亚单位。该复合体在肿瘤发生发展中起到抑癌基因的作用，其异常与多种肿瘤的发生有关12。当SMARCA4/BRG1缺失时，可以在多个部位和脏器的癌和肉瘤中观察到，例如鼻腔、胸腔、卵巢、子宫、胃肠等。世界卫生组织（2021）在胸部肿瘤分类中将其命名为“胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤”，并与NUT癌一起归为“肺部其他上皮源性肿瘤”1。此类肿瘤在非小细胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC）中的发生率约为5%10%，62主要是腺癌。有报道1个病例非常典型，该患者肿瘤突变负荷受到 SMARCA4 BRG1 通路的影响3，这是由于LH 杂合性缺失导致的肿瘤形成。该类肿瘤的主要分布特点是以年轻到中年男性为主，与吸烟状态有高度相关性。预后非常差，中位生存时间约为47个月。同时，侵犯范围较广，之前有2个病例以大量浆膜腔积液为主，心包积液和胸腔积液在治疗过程中难以控制，对传统化疗的反应较差4。该类肿瘤的特征性分子遗传学改变是SMARCA4突变，此外还常伴随TP53基因失活。SMARCA4突变更容易与吸烟相关的NSCLC的常见驱动因素（如KRAS、STK11）同时发生，而与NSCLC中最普遍的靶向癌基因（如EGFR、ALK和ROS1）互斥5。这种突变与免疫负性有关。至于SMARCA4与免疫治疗效果的关系，存在异质性，部分患者可能从免疫治疗中获益，特别是那些未合并STK11/KEAP1突变的患者。然而，该研究并未探讨程序性死亡配体 1（programmed deathligand 1，PDL1）水平的相关性6。科室意见：首先采用免疫联合化疗作为一线治疗，待肿瘤得到控制并稳定后，再评估是否需要进行胃肠外科手术。吕珊珊（病理科医师）：该患者先后进行了2次病理活检。第1次是针对7组淋巴结进行TBNA检测，第2次是针对2R+4R淋巴结进行TBNA 检测。2次检测结果均报告为非小细胞癌，但当时并未进行SMARCA4检测。然而，免疫组织化学染色结果支持肺部来源。随后患者接受胃镜下胃活检，结果显示胃部病理 TCT 型态呈腺管状，可见印戒细胞，与肺部活检的细胞学型态存在明显差异，肺部活检通常呈现巢团状或条索状。为进一步明确诊断，患者又接受了锁骨上淋巴结穿刺活检，并检测 了胃部和肺部的标志物。在检测中加用了SMARCA4，结果显示SMARCA4缺失。综合以上检查结果，诊断为SMARCA4缺失型非小细胞癌。如条件允许，建议在TBNA活检和胃部活检中再次加做SMARCA4检测，如均未发现SMARCA4缺失，将更有力地证明该肿瘤为双原发性质。吴一龙（肿瘤学教授）：2021年，广东韶关报告了 1 例罕见遗传变异SMARCA4缺失的病例。在当时，我们医院尚未具备检测 SMARCA4 的能力。经过持续的努力和多次的验证，如今我们医院已经能够进行SMARCA4的检测，这无疑为遗传病的诊断和治疗带来了更多的可能性。吕珊珊：目前医院已具备检测SMARCA4的抗体，可以为有需要的患者提供精准的检测服务7。当初，专家们曾就SMARCA4缺失对免疫治疗反应的好坏进行过激烈的讨论，但后续的治疗实践证明，SMARCA4缺失的患者对免疫治疗反应并不理想。在今天的讨论中，研究结果揭示了SMARCA4缺失患者，免疫治疗疗效与STK11之间存在明确图6胃组织病理及HER2结果Fig.6Gastric histopathology and HER2 pathological resultPathological examinationCerb2Membrane positive expression in invasive cancer cellsConsistency of stainStrong consistent compete membrane stainResult00Consistent0张茜峰，等.1例SMARCA4缺失未分化肺癌合并原发性胃癌病例讨论63循证医学2024年第24卷第1期的关联。这一发现为我们理解遗传变异如何影响疾病的发生和发展提供了重要的线索。这个结果意义重大，也为我们进一步深入研究奠定了基础。胡伟贤（胃肠外科主治医师）：患者同时存在两个原发肿瘤，其中肺部的肿瘤具有极高的恶性程度，中位总生存期（overall survival，OS）仅为47个月。目前我无法准确判断胃部肿瘤的分期，但 根据大家的汇报，胃癌似乎处于早期阶段。因此，针对胃部手术的必要性需要进一步探讨。考虑到患者PDL1肿瘤比例评分（tumor proportionscore，TPS）为5%+，可以采用一些免疫治疗方案与化疗相结合，以寻求更为折中的治疗方案。此外，如果患者接受了手术，其对于许多化疗药物的耐受性可能会下降，因此建议暂不考虑胃部手术。马冬（肿瘤内科主任医师）：经过严谨的诊断，该病人被确定为双原发癌，其中肺癌的恶性程度及分期较高，而胃癌处于早期阶段，如果不给予胃癌任何治疗，其生存期可能超过1年。然而，如果肺癌的控制时间不足1年，那么针对胃部的手术将无法取得有意义的疗效8。接下来，我们将探讨SMARCA4治疗手段的应用情况，如果无法找到合适的治疗药物，可能需选择化疗作为全身治疗手段。在胃癌的一线治疗方案中，紫杉醇和铂类是常用的药物，这两种药物在胃癌的治疗中具有显著的交叉反应。此外，如果TPS达到5%，可以加入免疫治疗以增强疗效9。吴一龙：胃癌的一线方案是什么？马冬：目前胃癌的标准化疗方案为：5氟尿嘧啶类联合铂类。至于免疫治疗方面，目前已有纳武利尤单抗作为首选药物。值得一提的是，纳武利尤单抗是首个获得一线适应证的免疫治疗药物。除此之外，国产的信迪利单抗和卡瑞利珠单抗也已获得一线适应证。这些药物为胃癌患者提供了更多的治疗选择。杨衿记（肺内科主任医师）：目前针对胃癌的治疗方案中，是否有紫衫类的方案？马冬：紫衫类还没有拿到适应证。胃癌有新的单抗：CLND18.2 单抗，zolbetuximab10。只能说在控制肺癌的同时兼顾胃癌。肺癌控制好的前提下，可以在腔镜下做胃癌的手术。吴一龙：经过讨论，我们得出以下结论：首先，对于同时患有2种原发肿瘤的患者，处理原则应优先考虑对生命威胁最大的瘤种。本例SMARCA4缺失肺癌显然是影响患者生存的最显著因素。在患者身体状况稳定后，我们将评估是否需要进行胃肠肿瘤的手术治疗。其次，对于SMARCA4缺失肺癌患者，最新的研究结果表明，如果同时携带STK11突变，免疫治疗的效果可能不太理想。因此，我们需要参考NGS的检测结果。如果检测结果显示STK11阴性，那么免疫治疗仍将是这类患者群体的理想一线治疗选择。后记：组织大panel NGS 结果提示，STK11突变阴性。按MDT讨论意见，予紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗的免疫联合化疗治疗方案。参考文献1NICHOLSON A G，TSAO M S，BEASLEY M B，et al.The2021 WHO classification of lung tumors：impact of advancessince 2015 J.J Thorac Oncol，2022，17（3）：362-387.2YOSHIDAA，KOBAYASHIE，KUBOT，etal.ClinicopathologicalandmolecularcharacterizationofSMARCA4deficient thoracic sarcomas with comparison to potentiallyrelated entities J.Mod Pathol，2017，30（6）：797-809.3NAMBIRAJANA，SINGHV，BHARDWAJN，etal.SMARCA4/BRG1deficient nonsmall cell lung carcinomas：acase series and review of the literatureJ.Arch Pathol LabMed，2021，145（1）：90-98.4SCHOENFELD A J，BANDLAMUDI C，LAVERY J A，et al.ThegenomiclandscapeofSMARCA4alterationsandassociations with outcomes in patients with lung cancerJ.Clin Cancer Res，2020，26（21）：5701-5708.5REKHTMAN N，MONTECALVO J，CHANG J C，et al.SMARCA4 deficient thoracic sarcomatoid tumors representprimarily smoking related undifferentiated carcinomas ratherthan primary thoracic sarcomas J.J Thorac Oncol，2020，15（2）：231-247.6ZHOU H，SHEN J，LIU J，et 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