白念珠菌与角质形成细胞相互作用的研究进展.pdf

综述白念珠菌与角质形成细胞相互作用的研究进展房晓雅 杨静(山西医科大学第二临床医学院皮肤性病科,太原 0 3 0 0 0 1)【摘要】白念珠菌作为一种机会致病菌存在于健康人体的皮肤或黏膜表面,当皮肤黏膜屏障受损或机体免疫力低下时可以引起浅表皮肤黏膜感染,可进一步引发深部系统性感染甚至危及生命。8 0%表皮细胞为角质形成细胞,也是白念珠菌感染人体的第1道防线。该文综述了目前白念珠菌与角质形成细胞之间的相互作用的研究进展,为进一步探索皮肤黏膜念珠菌病的致病机制,研发新型抗真菌药物提供新思路。【关键词】角质形成细胞;白念珠菌;固有免疫;相互作用【中图分类号】R 3 7 9.4 【文献标志码】A 【文章编号】1 6 7 3-3 8 2 7(2 0 2 3)1 8-0 5 6 0-0 51 白念珠菌对角质形成细胞的黏附和侵袭在皮肤念珠菌病中,角质形成细胞(k e r a t i n o-c y t e s,K C)往往是白念珠菌侵袭表皮的主要靶细胞。白念珠菌可以通过形态转换以及表达黏附素和侵袭素与K C黏附或相互作用,通过分泌相关的蛋白酶直接进入细胞内,或通过与宿主细胞表面相关配体结合诱导内吞作用进入细胞损伤K C。1.1 磷酸甘油酸突变酶1(p h o s p h o g l y c e r a t e m u-t a s e 1,G p m 1)G p m 1作为一种真菌黏附素,介导了真菌的免疫逃逸、黏附、侵袭和定植。G p m 1在于真菌的表面及其胞质中,可以与补体系统的调节因子H因子/H因子结合样蛋白1(F HL 1)结合介导补体C 3 b的降解。G p m 1还可与纤溶酶原结合,在尿激酶型纤溶酶原激活剂(u P a)作用下,激活的纤溶酶降解宿主细胞外基质蛋白和补体C 3 b,有助于白念珠菌免疫逃逸1。C r i s a n t o等2通过研究发现G p m 1存在于白念珠菌的表面,且参与白念珠菌与K C和内皮细胞的黏附过程。通过对人体细胞外基质蛋白的分析鉴定找到了其配体 玻连蛋白(v i t r o n e c t i n),二者呈剂量依赖性结合。玻连蛋白存在于K C的表基金项目:山西省回国留学人员科研资助项目(2 0 2 0-1 9 0)作者简介:房晓雅,女(汉族),硕士研究生在读.E-m a i l:x i a o y a_f 1 2 6.c o m通信作者:杨静,E-m a i l:y a n g j i n g 7 9 6 21 2 6.c o m面,是细胞外基质的一个组成部分,同时也是末端补体通路的调节因子。G p m 1与K C的黏附是白念珠菌向深层组织侵袭的前提。g p m 1/突变菌株与K C的黏附系数明显降低。1.2 抗原6(a n t i g e n 6)A型白念珠菌(C.a l b i c a n s A)具有一种特定的抗原,抗原6,它存在于A型白念珠菌细胞壁的甘露聚糖中3。早期研究发现,A型念珠菌细胞壁甘露聚糖特异性侧链即抗原6,可以介导其与人口腔颊黏膜上皮细胞的黏附。随后B r a m o n o等4用单克隆抗体6筛选抗原6缺陷突变菌株(MY 4-2 4)以及抗原6阳性的亲本菌株(M I 0 1 2 R)通过与人K C共孵育,用扫描电镜观察A型念珠菌细胞壁的抗原6对K C的黏附作用。研究表明,抗原6缺陷突变株的黏附率明显低于抗原6阳性的亲本菌株,表明人K C表面存在与A型念珠菌抗原6结合的相关受体。1.3 整合素样蛋白白念珠菌的整合素样蛋白在结构和功能上都与人的2整合素的亚基相似(M和X,分别被称为C D 1 1 b和C D 1 1 c)5。整合素可以识别A r g-G l y-A s p(R G D)序列;白念珠菌的整合素样蛋白结构与白细胞黏附糖蛋白(2整合素)结构不同,除了其亚基可以识别R G D序列外,其自身也含有R G D序列。白念珠菌表面的整合素样蛋白通过识别上皮细胞合成的i C 3 b分子中的R G D序列介导黏附6。O l l e r t等7通过将白念珠菌分别与多种衍065 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 2月 第1 8卷 第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.6 生的含有R G D序列的合成肽以及K C共孵育,合成的多肽R G D和R G D S没有显示出任何抑制作用,仅用P e p T i t e-2 0 0 0观察到较为显著的抑制作用。1.4 分泌 型 天 冬 氨 酸 蛋 白 酶(s e c r e t e d a s p a r t i c p r o t e i n a s e,S a p s)S a p s是白念珠菌分泌的一系列蛋白水解酶,由1 0个成员组成,S a p 1-1 08,在黏附和侵袭宿主细胞的过程中发挥着重要作用。S a p 1-8经白念珠菌分泌释放到周围的介质中,而S a p 9和S a p 1 0都有典型的糖基化磷脂酰肌醇(G P I)蛋白质C末端共同序列,可与细胞表面结合9-1 0。早期研究中发现白念珠菌分泌的S a p 1-3在皮肤黏膜的感染过程中有显著作用,尽管白念珠菌感染皮 肤 和 口 腔 黏 膜 的 过 程 中 都 表 达 了 相 同 的S A P,但表达的顺序在黏附和侵袭过程中有所不同。S c h a l l e r等1 1通过重组人上皮的口腔念珠菌病体外模型和应用R T-P C R,展示出白念珠菌感染口腔 黏 膜 过 程 中S A P基 因 表 达 的 先 后 顺 序(S A P 1和S A P 3S A P 6S A P 2和S A P 8)。随后通过菌株S C5 3 1 4感染重组人表皮的皮肤念珠菌病体外模型中观察到S A P 1和S A P 2、S A P 8、S A P 6、S A P 31 2在皮肤念珠菌感染过程中的进行性表达。起初观察到浅表K C的病理变化的同时,检测到S A P 1和S A P 2的表达。当白念珠菌向角质层深部侵袭伴随S A P 8的表达。随后当白念珠菌进入棘层和颗粒层并伴随芽管的生成时,可检测到S A P 6的表达。s a p 1和s a p 2突变菌株与亲本菌株S C 5 3 1 4的感染相比,两种突变体对组织的损伤显著降低。同样,在该模型中使用特异性天冬氨酸蛋白酶抑制剂胃抑素A(p e p s t a t i n A)后,白念珠菌对K C的黏附和损伤程度大大降低7,证实了S a p s对皮肤损伤的重要作用。1.5 溶细胞肽毒素(c a n d i d a l y s i n)近年来对于白念珠菌的毒力因子的广泛研究证实了白念珠菌可以分泌一种溶细胞肽毒素,这是一种菌丝衍生的肽毒素,可以直接损伤宿主细胞,并通过双相MA P K调节激活宿主细胞的免疫反应1 3。溶 细 胞 肽 毒 素 由 菌 丝 形 成 相 关 基 因E C E P 1编码,E c e 1 p被K e x 2 p1 4和K e x 1 p(二者均为存在于高尔基体中的蛋白酶)加工为成熟的溶细胞肽毒素。随后验证E c e 1-I I I6 29 3 K是E c e 1 p的活性区域,E c e 1-I I I浓度累积到一定程度,可与细胞膜相互作用,形成孔状结构,引发细胞膜损伤以及钙离子内流,直接损伤宿主细胞。在小鼠口咽念珠菌病模型中,感染白念珠菌野生型或E C E 1再整合(e c e 1/+E C E 1)菌株的小鼠与e c e 1/小鼠相比,病理切片所显示的白念珠菌的菌丝的侵袭以及组织损伤和中性粒细胞的浸润更加显著1 5。溶细胞肽毒素可诱导p-MK P 1、c-F o s、细胞因子I L-1 和I L-6的产 生以及上皮 细胞损伤。R e b e c c a等1 6发现在皮肤真菌感染期间,皮肤K C中诱导了类似的效应反应,包括MA P K、MK P 1、c-F o s、促炎基因和细胞因子的表达。但溶细胞肽毒素与皮肤K C的相互作用尚未具体阐明,仍需进一步的研究和探讨。1.6 糖胺聚糖(g l y c o s a m i n o g l y c a n,GAG s)糖胺聚糖是由重复二糖单元构成的大线性多糖,含有氨基糖和糖醛酸。近来研究发现糖胺聚糖可与多种细胞因子及相关酶相互作用,参与致病菌与细胞的黏附、炎症反应等1 7。O r d i a l e s等1 8通过研究证实了GAG s参与了白念珠菌与K C黏附。罗丹明B可以抑制GAG s的合成,酵母相和菌丝相的白念珠菌与使用罗丹明B处理后的K C的黏附系数均显著降低。硫酸肝素(H S)和硫酸软骨素(C S)作为结构不同的两种GAG s对于白念珠菌的黏附作用也不同。用肝素酶I和I I I处理K C后,白念珠菌对K C的黏附反而增加。用硫酸软骨素裂解酶(A B C)酶解C S的效果则相反:酵母相和菌丝相的白念珠菌对K C的黏附均显著降低。对此猜测K C表面不同种类的GAG s可能以合作的方式参与白念珠菌与细胞的黏附,另外,GAG s的降解可能有利于白念珠菌与另一类细胞表面受体结合。在随后的研究中发现,白念珠菌和表皮及真皮的细胞相互作用可调节参与H S和C S生物合成的基因的变化:在K C中CHP F出现下调,而在成纤维细 胞 中EXT 1、EXT 2、CHS Y 3和CHP F下调1 9。相关研究为抗白念珠菌黏附的发展开辟了新的途径。2 K C抗白念珠菌的免疫调节在皮肤念珠菌病中,K C是组成表皮主要的细胞,构成了抗念珠菌感染的一道重要防线。近年来多项研究表明,K C具有免疫细胞的功能。K C可表达模式识别受体(P R P s)与念珠菌表达的病原体相关分子模式(P AMP s),如白念珠菌细胞壁中的-葡聚糖,甘露聚糖等成分,二者相互作用进而激165 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 2月 第1 8卷 第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.6 活宿主固有免疫反应。此外,K C也可产生趋化因子诱导特异性免疫。2.1 诱导型一氧化氮合酶(i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e-s y n t h a s e,i NO S)NO是一种氧自由基,在人体各组织中均可生成并发挥作用,同样在皮肤的先天免疫也起重要作用,NO不仅可以杀死病原体(如细菌、真菌等),还可以调节K C的迁移并促进皮肤伤口愈合2 0。i N-O S产生的NO 主要有杀死病原体的非特异性免疫作用,细 菌 感 染 可 增 加i NO S表 达 和NO生成2 1。研究表明生理状态下的K C即可表达较低水平的i NO S并产生NO2 2-2 3,体外将白念珠菌与K C共孵育可上调i NO S mR NA和NO的生成,使用 L-NAME抑制i NO S,则K C对白念珠菌的杀伤作用大大降低,提示NO介导了K C杀死白念珠菌2 4。除此之外,NO通过c GMP/P K G-R h o G T P酶途径介导H a C a T细胞迁移2 0,促进受损皮肤的修复,i NO S基因缺失的小鼠皮肤伤口的修复和愈合延迟2 5。综上,i NO S释放NO不仅可以直接杀死白念珠菌,还可以通过促进K C的迁移加快皮肤念珠菌病皮损处的愈合。2.2 抗菌肽(a n t i-m i c r o b i a l p e p t i d e s,AMP s)宿主在抵抗病原微生物入侵的过程中可产生抗菌肽,由K C分泌的相关抗菌肽不仅可以直接杀死入侵的白念珠菌发挥天然免疫效应,还可以介导免疫细胞产生细胞因子,趋化因子以及促炎因子发挥特异性免疫作用。其中-防御素是在皮肤免疫中最主要的抗菌肽2 6-2 7。人类-防御素(h u m a n b e t a-d e f e n s i n,H B D)是一种富含半胱氨酸,低分子量的阳离子多肽。R o z i n a2 8等验证了正常人类皮肤K C可以表达H B D-2,白念珠菌感染K C后可检测到h B D-2 mR NA的表达增加,且白念珠菌菌丝相诱导h B D mR NA上调的作用强于酵母相2 9-3 0。先前研究表明H B D通过影响白念珠菌细胞膜的通透性及其稳态进而起到直接杀伤作用,且该杀菌作用具有盐敏感性,杀伤作用随细胞外盐浓度的升高而降低3 1。其中H B D-2和H B D-3对于白念珠菌有较强的杀伤作用,H B D-3杀伤作用更强约为H B D-2的1 0倍3 2。但随后S l a v e n a等3 1通过测定荧光 染 料 钙 黄 绿 素 的 释 放 量,检 测h B D-2和h B D-3诱导白念珠菌细胞膜损伤的能力发现H B D不会引起明显的膜破坏和膜失稳。因此推测先前报道的细胞膜损伤可能是与防御素诱导的细胞死亡相关的次要效应。近期研究证实白念珠菌细胞壁成 分 磷 酸 甘 露 聚 糖 可 以 通 过T L R 2-N F-B,p 3 8 MA P K 信号通路产生H B D-2,H B D-3参与皮肤抗白念珠菌免疫反应3 3。除了直接杀伤作用外,H B D-2通 过 与 细 胞 表 面 趋 化 因 子 受 体6(C C R 6)相互作用,趋化树突状细胞和T细胞至感染部位,发挥特异性免疫作用3 4。2.3 模式识别受体(P R P s)甘露糖结合受体(m a n n o s e r e c e p t o r,MR)甘露聚糖是白念珠菌细胞壁的成分之一,也是皮肤免疫系统可识别的一种重要的病原体相关分子模式。甘露糖受体是一种C 型凝集素受体(C-t y p e l e c t i n s r e c e p t o r,C L R s),具有3个胞外结构域可以识别多种内源性和外源性配体,其中8个串联的C型凝集素样结构域(C L T D)可以识别病原体的相关分子模式,如白念珠菌细胞壁的甘露聚糖、细菌的脂多糖等3 5-3 6。MR主要是在单核细胞、巨噬细胞、D C 表达等免疫细胞中表达,且早期研究验证了巨噬细胞甘露糖受体(MMR)对白念珠菌具有吞噬和 杀 伤 作 用,该 作 用 可 在I F N-的 刺 激 下 增强3 7。随后S z o l n o k y等3 8利用甘露糖亲和层析法从K C中分离出一种甘露糖结合受体,验证了K C表面存在甘露糖结合受体(K c MR)并可介导K C杀伤白念珠菌。K c MR对白念珠菌的杀伤作用可被甘露聚糖和甘露糖基化的牛血清白蛋白(M a n-B S A)抑制。K c MR除了介导对白念珠菌直接的杀伤作用,还可以通过诱导H B D-2产生介导对白念珠菌的间接杀伤作用3 9。T o l l样 受 体(T o l l-l i k e r e c e p t o r s,T L R s)T L R s作为一种重要的模式识别受体,在人体的固有免疫和特异性免疫中发挥着重要作用。目前已知的人类的T L R s家族共有1 1个成员,L e b r e等人发现K C构成性地表达T L R 1、2、3、4、5、6、9和1 0 mR NA,而不表达T L R 7和84 0-4 4。T L R s通过与相应的配体结合激活信号通路M y D 8 8(髓样分化因子 受体8 8)-I-R AK s(I L-1受体相 关 激 酶 家族)-T R A F 6(T N F受体相关因子6)-N F-B(或A P-1),使N F-B发生核转移介导转录产生不同的细 胞 因 子 和 趋 化 因 子。其 中T L R 4除 了 使 用M y D 8 8外,还使用一种称为干扰素T I R结构域衔接蛋白(T I R-d o m a i n-c o n t a i n i n g a d a p t o r p r o t e i n i n d u c i n g I F N-,T R I F)的适配器分子来启动信号转导4 5。265 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 2月 第1 8卷 第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.6 早期研究发现T L R 2可以识别白念珠菌的磷脂甘露 聚 糖4 6,T L R 4可 以 识 别O-连 接 甘 露 聚糖4 7。P i v a r c s i等4 8证 实 白 念 珠 菌 可 通 过 与T L R 2或T L R 4结合,激活K C的N F-B发生核转移。N F-B是I L-8的重要调控因子,白念珠菌通过激活N F-B诱导I L-8表达上调,不仅可以将血液中的白细胞募集至皮肤参与免疫反应,I L-8还增加了K C对念珠菌的杀伤活性。但该作用似乎并不依赖于K C中的T L R,而是依赖于N F-B。抗T L R的抗体与K C预孵育并不能有效降低I L-8的表达,但使用柳氮磺胺吡啶抑制N F-B,K C对白念珠菌杀伤作用大大降低。虽然抗T L R并不能抑制白念珠菌诱导的I L-8的上调,但T L R 2抗体和T L R 4抗体可抑制K C的念珠菌杀伤能力,因此推测百念珠菌诱导的K C中I L-8表达上调和K C杀死白念珠菌是通过不同的途径介导的。2.4 其他除了上述所提及的各类抗菌肽以及模式识别受体外,K C还具有直接的杀念珠菌活性,可以通过紫外线4 9-5 0、I L-15 1、I L-8和-黑色素细胞刺激素5 2增加其活性。I L-1、前列腺素E 2和血小板活化因子也已被证明参与了人表皮细胞对念珠菌的杀伤5 3,但其杀伤机制尚不清楚。3 小 结白念珠菌作为条件致病真菌广泛存在于正常人的皮肤、口腔、胃肠道、生殖道黏膜。由于长期滥用广谱抗生素以及免疫抑制剂等,各种原因引起的皮肤黏膜屏障的损伤,或免疫功能下降而引发念珠菌病。尽管当前对于白念珠菌的致病因子及其诱导的免疫反应研究已经取得一定成果,但白念珠菌感染K C的相关靶点以及毒力因子研究仍有待进一步的发掘,K C所介导的固有免疫反应机制仍需进一步探讨。参 考 文 献1 P O L T E RMANN S,KUN E R T A,VON D E R HE I D E M,e t a l.G p m 1 p i s a f a c t o r H-,F HL-1-,a n d p l a s m i n o g e n-b i n d i n g s u r f a c e p r o t e i n o f C a n d i d a a l b i c a n s J.J B i o l C h e m,2 0 0 7,2 8 2(5 2):3 7 5 3 7-3 7 5 4 4.2 L O P E Z C M,WA L L I C H R,R I E S B E C K K,e t a l.C a n d i d a a l b i c a n s u s e s t h e s u r f a c e p r o t e i n G p m 1 t o a t t a c h t o h u m a n e n d o t h e l i a l c e l l s a n d t o k e r a t i n o c y t e s v i a t h e a d h e s i v e p r o t e i n v i t r o n e c t i n J.P L o S O n e,2 0 1 4,9(3):e 9 0 7 9 6.3 M I YAKAWA Y,KUR I B AYA S H I T,KA GAYA K,e t a l.R o l e o f s p e c i f i c d e t e r m i n a n t s i n m a n n a n o f C a n d i d a a l b i c a n s s e r o t y p e A i n a d h e r e n c e t o h u m a n b u c c a l e p i t h e l i a l c e l l s J.I n f e c t I mm u n,1 9 9 2,6 0(6):2 4 9 3-2 4 9 9.4 B R AMONO K,T S U B O I R,MUR A I M,e t a l.S c a n n i n g e-l e c t r o n m i c r o s c o p e o b s e r v a t i o n o f a d h e r e n c e o f C a n d i d a a l-b i c a n s t o c u l t u r e d k e r a t i n o c y t e s J.J M e d V e t M y c o l,1 9 9 4,3 2(6):4 7 3-4 7 6.5 HO S T E T T E R M K.A n i n t e g r i n-l i k e p r o t e i n i n C a n d i d a a l-b i c a n s:i m p l i c a t i o n s f o r p a t h o g e n e s i s J.T r e n d s M i c r o b i-o l,1 9 9 6,4(6):2 4 2-2 4 6.6 HO S T E T T E R M K.T h e i C 3 b r e c e p t o r o f C a n d i d a a l b i c a n s a n d i t s r o l e s i n p a t h o g e n e s i s J.V a c c i n e,2 0 0 8,2 6(S u p p l 8):I 1 0 8-1 1 1 2.7 O L L E R T M W,S HN C HE N R,KO R T I N G H C,e t a l.M e c h a n i s m s o f a d h e r e n c e o f C a n d i d a a l b i c a n s t o c u l t u r e d h u m a n e p i d e r m a l k e r a t i n o c y t e s J.I n f e c t I mm u n,1 9 9 3,6 1(1 1):4 5 6 0-4 5 6 8.8 MAY E R F L,W I L S ON D,HU B E B.C a n d i d a a l b i c a n s p a t h o g e n i c i t y m e c h a n i s m s J.V i r u l e n c e,2 0 1 3,4(2):1 1 9-1 2 8.9 NA G L I K J R,C HA L L A C OMB E S J,HU B E B.C a n d i d a a l b i c a n s s e c r e t e d a s p a r t y l p r o t e i n a s e s i n v i r u l e n c e a n d p a t h o-g e n e s i s J.M i c r o b i o l M o l B i o l R e v,2 0 0 3,6 7(3):4 0 0-4 2 8.1 0 A L B R E C HT A,F E L K A,P I C HOVA I,e t a l.G l y c o-s y l p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l-a n c h o r e d p r o t e a s e s o f C a n d i d a a l b i-c a n s t a r g e t p r o t e i n s n e c e s s a r y f o r b o t h c e l l u l a r p r o c e s s e s a n d h o s t-p a t h o g e n i n t e r a c t i o n s J.J B i o l C h e m,2 0 0 6,2 8 1(2):6 8 8-6 9 4.1 1 S C HA L L E R M,S C H F E R W,KO R T I NG H C,e t a l.D i f f e r e n t i a l e x p r e s s i o n o f s e c r e t e d a s p a r t y l p r o t e i n a s e s i n a m o d e l o f h u m a n o r a l c a n d i d o s i s a n d i n p a t i e n t s a m p l e s f r o m t h e o r a l c a v i t y J.M o l M i c r o b i o l,1 9 9 8,2 9(2):6 0 5-6 1 5.1 2 S C HA L L E R M,S CHA C K E R T C,KO R T I NG H C,e t a l.I n v a s i o n o f C a n d i d a a l b i c a n s c o r r e l a t e s w i t h e x p r e s s i o n o f s e c r e t e d a s p a r t i c p r o t e i n a s e s d u r i n g e x p e r i m e n t a l i n f e c t i o n o f h u m a n e p i d e r m i s J.J I n v e s t D e r m a t o l,2 0 0 0,1 1 4(4):7 1 2-7 1 7.1 3 NA G L I K J R,GA F F E N S L,HU B E B.C a n d i d a l y s i n:d i s-c o v e r y a n d f u n c t i o n i n C a n d i d a a l b i c a n s i n f e c t i o n s J.C u r r O p i n M i c r o b i o l,2 0 1 9,5 2:1 0 0-1 0 9.D O I:1 0.1 0 1 6/j.m i b.2 0 1 9.0 6.0 0 2.1 4 B A D E R O,K R AUK E Y,HU B E B.P r o c e s s i n g o f p r e d i c-t e d s u b s t r a t e s o f f u n g a l K e x 2 p r o t e i n a s e s f r o m C a n d i d a a l-b i c a n s,C.g l a b r a t a,S a c c h a r o m y c e s c e r e v i s i a e a n d P i c h i a p a s t o r i sJ.BMC M i c r o b i o l,2 0 0 8,8:1 1 6.D O I:1 0.1 1 8 6/1 4 7 1-2 1 8 0-8-1 1 6.1 5 MOY E S D L,W I L S ON D,R I C HA R D S ON J P,e t a l.C a n d i d a l y s i n i s a f u n g a l p e p t i d e t o x i n c r i t i c a l f o r m u c o s a l i n-f e c t i o n J.N a t u r e,2 0 1 6,5 3 2(7 5 9 7):6 4-6 8.1 6 A C HT E RMAN R R,MOY E S D L,THAVA R A J S,e t a l.D e r m a t o p h y t e s a c t i v a t e s k i n k e r a t i n o c y t e s v i a m i t o g e n-a c t i-365 中国真菌学杂志 2 0 2 3年1 2月 第1 8卷 第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.6 v a t e d p r o t e i n k i n a s e s i g n a l i n g a n d i n d u c e i mm u n e r e s p o n s e s J.I n f e c t I mm u n,2 0 1 5,8 3(4):1 7 0 5-1 7 1 4.1 7 KAMH I E,J OO E J,D O R D I C K J S,e t a l.G l y c o s a m i n-o g l y c a n s i n i n f e c t i o u s d i s e a s e J.B i o l R e v C a m b P h i l o s S o c,2 0 1 3,8 8(4):9 2 8-9 4 3.1 8 O R D I A L E S H,V Z QU E Z-L P E Z F,P E V I D A M,e t a l.G l y c o s a m i n o g l y c a n s a r e i n v o l v e d i n t h e a d h e s i o n o f C a n d i d a a l b i c a n s a n d M a l a s s e z i a s p e c i e s t o k e r a t i n o c y t e s b u t n o t t o d e r m a l f i b r o b l a s t s J.A c t a s D e r m o s i f i l i o g r(E n g l E d),2 0 2 1.D O I:1 0.1 0 1 6/j.a d.2 0 2 1.0 2.0 0 1.1 9 O R D I A L E S H,V Z QU E Z-L P E Z F,P E V I D A M,e t a l.A d h e r e n c e o f C a n d i d a a l b i c a n s a n d M a l a s s e z i a s p e c i e s t o s k i n c e l l s i n d u c e s c h a n g e s i n t h e e x p r e s s i o n o f g e n e s r e s p o n-s i b l e f o r h e p a r a n a n d c h o n d r o i t i n s u l f a t e c h a i n s y n t h e s i sJ.A c t a s D e r m o s i f i l i o g r,2 0 2 2,1 1 3(7):7 1 2-7 1 6.2 0 Z HAN R,YAN G S,HE W,e t a l.N i t r i c o x i d e e n h a n c e s k e r a t i n o c y t e c e l l m i g r a t i o n b y r e g u l a t i n g R h o G T P a s e v i a c GMP-P K G s i g n a l l i n g J.P L o S O n e,2 0 1 5,1 0(3):e 0 1 2 1 5 5 1.2 1 W I E N E R R O I THE R S,R AU C H I,R O S E B R O C K F,e t a l.R e g u l a t i o n o f NO s y n t h e s i s,l o c a l i n f l a mm a t i o n,a n d i n n a t e i mm u n i t y t o p a t h o g e n s b y B E T f a m i l y p r o t e i n s J.M o l C e l l B i o l,2 0 1 4,3 4(3):4 1 5-4 2 7.2 2 A R ANY I,B R Y S K M M,B R Y S K H,e t a l.R e g u l a t i o n o f i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n t h a s e mRNA l e v e l s b y d i f f e r e n t i a-t i o n a n d c y t o k i n e s i n h u m a n k e r a t i n o c y t e s J.B i o c h e m B i o-p h y s R e s C o mm u n,1 9 9 6,2 2 0(3):6 1 8-6 2 2.2 3 MAN M Q,WAK E F I E L D J S,MAUR O T M,e t a l.R o l e o f n i t r i c o x i d e i n r e g u l a t i n g e p i d e r m a l p e r m e a b i l i t y b a r r i e r f u n c t i o n J.E x p D e r m a t o l,2 0 2 2,3 1(3):2 9 0-2 9 8.2 4 K E N D E R E S S Y A S,K EME NY L,D O B O Z Y A.N i t r i c o x-i d e i s i n v o l v e d i n t h e C a n d i d a a l b i c a n s k i l l i n g a c t i v i t y o f k e-r a t i n o c y t e s J.J I n v e s t D e r m a t o l,1 9 9 6,1 0 7(3):2 9-3 3.2 5 K I T ANO T,YAMA D A H,K I D A M,e t a l.I m p a i r e d h e a l-i n g o f a c u t a n e o u s w o u n d i n a n i n d u c i b l e n i t r i c o x i d e s y n-t h a s e-k n o c k o u t m o u s e J.D e r m a t o l R e s P r a c t,2 0 1 7:2 1 8 4 0 4 0.D O I:1 0.1 1 5 5/2 0 1 7/2 1 8 4 0 4 0.2 6 S C HAU B E R J,GA L L O R L.A n t i m i c r o b i a l p e p t i d e s a n d t h e s k i n i mm u n e d e f e n s e s y s t e m J.J A l l e r g y C l i n I mm u-n o l,2 0 0 8,1 2 2(2):2 6 1-2 6 6.2 7 KA S HEM S W,KA P L AN D H.S k i n i mm u n i t y t o C a n d i-d a a l