血栓的治疗ppt课件.ppt

血栓的治血栓的治疗1.抗血栓抗血栓药包括包括抗血小板抗血小板药、抗凝血、抗凝血药和溶栓和溶栓药三三类。前两。前两类分分别主要主要应用于用于预防防动脉血栓和静脉血栓形成，后一脉血栓和静脉血栓形成，后一类用于用于血栓的溶解。血栓的溶解。抗血栓抗血栓药2.第一第一节 血栓形成的机理血栓形成的机理血栓的定血栓的定义：指在活体的心指在活体的心脏或血管内形成的一种由或血管内形成的一种由纤维蛋白与血液有形成分蛋白与血液有形成分组成的凝成的凝块状物。状物。（血管壁（血管壁发生改生改变部位所部位所产生的生的过度止血反度止血反应）3.第一第一节 血栓形成的机理血栓形成的机理 有三个因素有三个因素：（1 1）血管壁改）血管壁改变（内皮（内皮细胞胞损伤、抗、抗栓功能减弱）；栓功能减弱）；（2 2）血液成分改）血液成分改变（血小板活化、凝（血小板活化、凝血因子激活、血因子激活、纤维蛋白形成）；蛋白形成）；（3 3）血流改）血流改变（血液（血液缓慢或停滞、漩慢或停滞、漩涡形成）。形成）。4.（一）血管内皮（一）血管内皮细胞（胞（ECEC）与血栓形成）与血栓形成附壁血栓形成附壁血栓形成物理、化学、生物等物理、化学、生物等损伤因素因素 ECEC受受损内皮下暴露出胶原内皮下暴露出胶原 血小板黏附、聚集、血小板黏附、聚集、释放放 激活凝血因子，触激活凝血因子，触发凝血凝血EC促血栓和抗血栓功能促血栓和抗血栓功能失失调EC的抗血栓功能的抗血栓功能下降，促血栓功能增下降，促血栓功能增强5.EC EC的促血栓形成物的促血栓形成物质：促凝血因子促凝血因子，组织凝血凝血酶，纤维蛋蛋白白稳定因子定因子 抑制抑制纤溶的溶的纤溶溶酶原激活原激活剂的抑制的抑制剂 有利于血栓形成的收有利于血栓形成的收缩血管物血管物质，如，如内皮素，血管内皮素，血管紧张素素转化化酶可活化血管可活化血管紧张素（有素（有强烈的血管收烈的血管收缩作用）作用）（一）血管内皮（一）血管内皮细胞（胞（ECEC）与血栓形成）与血栓形成6.ECEC的抗血栓形成物的抗血栓形成物质：抗凝血抗凝血酶（AT-AT-），蛋白），蛋白C C，血栓，血栓调节蛋白，硫酸乙蛋白，硫酸乙酰肝素肝素 前列前列环素（素（PGI2PGI2，抑制血小板黏附聚集），抑制血小板黏附聚集）血管内皮松弛因子（血管内皮松弛因子（扩血管）血管）组织型型纤溶溶酶原激活原激活剂（促血栓溶解）（促血栓溶解）（一）血管内皮（一）血管内皮细胞（胞（ECEC）与血栓形成）与血栓形成7.（二）血小板与血栓形成（二）血小板与血栓形成 人血小板由骨髓巨核人血小板由骨髓巨核细胞胞产生，生存期生，生存期为7-10d7-10d 动脉血栓形成三个脉血栓形成三个阶段段：血小板黏附，：血小板黏附，血小板聚集和血小板聚集和释放，凝血机制激活放，凝血机制激活8.血管壁血管壁受受损 血小板迅速黏附血小板迅速黏附于内皮下于内皮下组织 血小板聚集并血小板聚集并释放代放代谢产物物血栓形成血栓形成血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白和和的复的复 合物合物（GP/为纤维蛋白原受体）蛋白原受体）血血浆纤维蛋白原蛋白原细胞外胞外Ca2+是指血小板被激活后，把是指血小板被激活后，把细胞内存胞内存储内容物和激活内容物和激活过程程中代中代谢产物物释放到胞外放到胞外血小板聚集就是血小板与血小板相互血小板聚集就是血小板与血小板相互连接成接成团，其，其实质是依是依赖Ca2+的的纤维蛋白原蛋白原桥联过程，在程，在Ca2+的作的作用下使用下使纤维蛋白原两端与一个血小板膜蛋白原两端与一个血小板膜GP/相相联（二）血小板与血栓形成（二）血小板与血栓形成9.（二）血小板与血栓形成（二）血小板与血栓形成 血小板体内黏附的三个因素血小板体内黏附的三个因素 ：血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白 内皮下内皮下组织（胶原、微（胶原、微纤维）凝血因子凝血因子。10.（三）血液凝固、（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成溶活性与血栓形成（1 1）血液凝固）血液凝固 凝固因子：凝固因子：定定义：血：血浆与与组织中直接参与凝血的物中直接参与凝血的物质。共有共有1212种种+血小板第三因子（血小板第三因子（PF3PF3）=13=13个因子个因子除除（CaCa2+2+）和磷脂外，都是蛋白）和磷脂外，都是蛋白质。凝血因子大多数在肝凝血因子大多数在肝脏中合成，但中合成，但（抗血友（抗血友病因子）例外，病因子）例外，在肝合成需在肝合成需VKVK。凝血因子需活化凝血因子需活化在血凝中开始在血凝中开始处于不活于不活动状状态，激活后才起凝血作用，激活后才起凝血作用，“a a”表示活化。表示活化。11.凝血凝血过程及机理程及机理过程：程：凝血凝血酶原复合物形成，凝血原复合物形成，凝血酶形成，形成，纤维蛋白形成蛋白形成机理：内源性凝血、外源性凝血机理：内源性凝血、外源性凝血内源性凝血分三个内源性凝血分三个阶段：段：接触激活接触激活阶段，血小板表面反段，血小板表面反应阶段，段，凝胶形成凝胶形成阶段段（三）血液凝固、（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成溶活性与血栓形成12.内源性凝血内源性凝血心血管内膜受心血管内膜受损血液接触内皮下胶原血液接触内皮下胶原 （接触因子）（接触因子）a（活化接触因子）（活化接触因子）相相继激活激活、a、Ca2+、磷脂、磷脂、PF3凝血凝血酶原复合物原复合物Ca2+、PF3外源性凝血外源性凝血组织损伤释放放（组织因子）因子）aCa2+、Ca2+、磷脂、磷脂、PF3 （凝血（凝血酶原）原）a（凝血（凝血酶）a （纤维蛋白蛋白稳定因子）定因子）Ca2+纤维蛋白原蛋白原（不溶的）（不溶的）（溶胶状（溶胶状态）纤维蛋白蛋白（不可溶的凝（不可溶的凝块）（凝胶状（凝胶状态）13.新近研究指出：凝血新近研究指出：凝血酶不不仅是血管是血管损伤部位血栓形成的主要介部位血栓形成的主要介质，而且是一，而且是一强力生力生长因子，可因子，可导致致损伤血管壁平滑肌血管壁平滑肌细胞的增殖。胞的增殖。（三）血液凝固、（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成溶活性与血栓形成14.抗凝血功能抗凝血功能细胞：胞：单核核巨噬巨噬细胞系胞系统能清除循能清除循环中凝血因子。中凝血因子。体液：体液：a a、抗凝血、抗凝血酶（ATAT）：能）：能灭活多种凝活多种凝血因子的功能血因子的功能b b、2 2-巨球蛋白巨球蛋白c c、肝素，蛋白、肝素，蛋白C C，血栓，血栓调节蛋白蛋白（三）血液凝固、（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成溶活性与血栓形成15.(2)(2)纤溶活性：溶活性：（纤维蛋白溶解）与血栓形成蛋白溶解）与血栓形成 纤维蛋白溶解蛋白溶解简称称纤溶溶(定定义)：血：血纤维溶解的溶解的过程程 纤溶系溶系统的的组成成：纤溶溶酶原，原，纤溶溶酶，激活，激活剂，抑，抑制制剂（三）血液凝固、（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成溶活性与血栓形成 纤溶溶酶原原 （无活性）（无活性）（血凝（血凝块，血，血浆中）中）纤溶溶酶（有活性）（有活性）抑制物抑制物（抗（抗纤溶物）溶物）纤维蛋白蛋白 纤维蛋白原蛋白原其他凝血因子其他凝血因子纤维蛋白降解蛋白降解产物物激活激活剂（+）（）水解水解（+）（）纤溶溶过程一般局限于血栓的程一般局限于血栓的刚生生长部位部位16.激活激活剂：1 1、血管激活、血管激活剂：血管内皮：血管内皮细胞合成胞合成释放入血放入血2 2、组织激活激活剂：除肝以外，几乎所有：除肝以外，几乎所有组织均均 有，肺，前列腺，子有，肺，前列腺，子宫（经血不凝固），甲血不凝固），甲状腺（手状腺（手术时损伤易出血），含有丰富的激易出血），含有丰富的激活活剂。3 3、血液、血液4 4、尿：尿激、尿：尿激酶肾合成分泌，加速合成分泌，加速纤维蛋蛋白溶解，使血白溶解，使血块溶解，溶解，临床治床治疗脑血栓。血栓。（三）血液凝固、（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成溶活性与血栓形成17.抑制物抑制物：抗：抗纤溶溶酶 PAI PAI（拮抗（拮抗纤维酶原），已原），已发现有三种，有三种，其中其中PAI-IPAI-I（来自内皮（来自内皮细胞和血小板）起主胞和血小板）起主要作用。要作用。（三）血液凝固、（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成溶活性与血栓形成18.生理情况下，血液凝固系生理情况下，血液凝固系统与与纤维蛋蛋白溶解系白溶解系统保持保持动态平衡。平衡。就就纤溶活性的平衡溶活性的平衡维持是多种持是多种纤溶因溶因子和子和纤溶抑制因子溶抑制因子协调完成的。完成的。当当纤溶活性下降溶活性下降或或纤溶抑制物活性溶抑制物活性上升上升是血栓形成的一个促是血栓形成的一个促进因素。在急因素。在急性血栓栓塞疾病性血栓栓塞疾病时若增若增强纤溶溶酶原活性，原活性，可促可促进血栓的溶解。血栓的溶解。（三）血液凝固、（三）血液凝固、纤溶活性与血栓形成溶活性与血栓形成19.血流血流缓慢，血液粘度增加，又引起血流慢，血液粘度增加，又引起血流缓慢慢V V血栓形成与血流血栓形成与血流缓慢有密切关系慢有密切关系纤维蛋白蛋白为血栓主要成份血栓主要成份（四）血流状（四）血流状态与血栓形成与血栓形成（主要（主要为V V血栓）血栓）20.小小 结 血栓形成机理血栓形成机理涉及血管壁、血小板、凝涉及血管壁、血小板、凝血、血、纤溶和血流。血流状溶和血流。血流状态改改变是血栓形成是血栓形成条件之一。血小板和凝血因子是血栓形成的条件之一。血小板和凝血因子是血栓形成的必必须物物质，其功能激活是高凝状，其功能激活是高凝状态的表的表现，纤溶活性溶活性对血栓的血栓的结局起着重要的作用。局起着重要的作用。21.第二第二节 抗血小板抗血小板药抗血小板抗血小板药物机制物机制可以促进血小板聚集的物质，如肾上腺素、凝血酶、血清素（5羟色胺）和胶原等。血小板膜有多种受体、如凝血酶受体、ADP受体、5羟色胺受体等。凝血酶等与其相应受体结合可激活血小板，使血小板形成并释放TXA2、ADP、5羟色胺。它们都可使血小板聚集。血小板激活后，其膜糖蛋白Ib-复合物和b/a复合物与各自的配基vWF和纤维蛋白原结合而发生血小板黏附和聚集。抗血小板药就是通过封闭血小板膜上的受体或血小板内TXA2合成途径等使血小板不被激活，从而抑制血小板的黏附和聚集。22.抗血小板药物的分类常根据其作用机制将其分为：（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂，TP（TXA2/PGH2）受体拮抗剂等；（2）阻碍ADP介导血小板活化的药物；（3）血小板膜GPb/a受体拮抗剂；（4）凝血酶抑制剂；（5）其他。23.（二）血小板功能（二）血小板功能调节24.1、环氧酶抑制剂阿司匹林（Aspirin）药理作用：1、抑制环氧化酶1（COX-I），阻碍AA演变成TXA2。（COX-I 能将花生四烯酸转化为前列腺素H2，血小板和血管内皮素又将之转化为前列腺素和血栓素A2。）2、抑制PG合成酶，从而减少PGI2 与TXA2 的合成;3、抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶。抑制内源性ADP、5-HT等释放。25.阿司匹林1、口服单剂量ASA其抗血小板作用可持续7天，接近血小板平均生存期（7-10）天。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5-6天才能使患者50%的血小板功能恢复正常。ASA的抑制作用是不可逆的，由于每日均有新的血小板产生，而当新的血小板占到整体的10%时，血小板功能即可恢复正常，所以ASA需每日持续服用。2、阿司匹林口服后吸收迅速，大约30-40分钟血浆浓度达到高峰，服药1小时出现抑制血小板聚集作用，但肠溶制剂需3-4小时血浆浓度方可达到高峰。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。26.3、对于阿司匹林应何时服用目前尚无定论，最重要的是长期坚持。从生理学的角度说，心血管系统的多种生理活动均表现为昼夜节律。研究发现心脑血管事件高发时段为 6-12 点，清晨血小板更活跃，肠溶或缓释阿司匹林口服后需 3-4 小时达到血药高峰。有人认为如每天上午服药不能对事件高发时段提供最佳保护，而睡前服用阿司匹林可以更好的抑制清晨血小板功能。但是目前并没有随机临床对照研究，可证实睡前服用阿司匹林可以减少心血管病事件。27.2、磷酸二酯酶抑制剂-双嘧达莫1、双嘧达莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（Persantin）药理作用：抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集。（1）通过抑制血小板内磷酸二酯酶（AC）的活性和抑制腺苷酸摄取，进而激活血小板腺苷酸环化酶使cAMP浓度增高，而cAMP又可抑制和阻止血小板内TXA2 的生成。（2）此外它还可增强内源性PGI2 的活性，亦可诱发血管内膜释放PGI2 以减少血小板聚集。（3）它还能抑制红细胞和血管内皮对腺苷的摄取和代谢，使血管内皮中腺苷水平增加，从而激活腺苷酸环化酶，抑制血小板聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板的释放反应。28.（二）血小板功能（二）血小板功能调节29.双嘧达莫 口服后吸收迅速，血浆半衰期为2-3h，每次50-100mg，4次/d，如与ASA合用，剂量可减至100-200mg/d。副作用为头痛、头晕、恶心和轻度胃肠不适，减量后可缓解。急性心肌梗死不宜使用。进行脑卒中防备可降低脑卒中发作和病死率。无心脏血栓的脑缺血患者，建议合用小剂量ASA+缓释双嘧达莫（200mg bid）但不建议在缺血性心脏病患者联合应用。30.药理作用：西洛他唑是磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，可抑制PDE活性和阻碍环磷酸腺苷(cAMP)降解及转化，它抑制血小板聚集和直接舒张血管。进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。2、磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑 31.西洛他唑在吸收后6小时内发挥抗血小板作用。它是一种可逆性血小板抑制剂，停药后48小时内血小板凝集恢复到用药前水平。它在肝脏中代谢，其代谢产物经肾脏排泄。该药耐受性较好，不良反应少，危险性低。大规模临床试验显示，服用100mg每日1-2 次，有效率达76%-88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象，这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关，大多为一过性的。32.TXA2合成酶抑制剂-奥扎格雷作用机理：本品为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。33.1、能改善脑血栓急性期的运动障碍，改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。奥扎格雷钠34.改善脑血栓症(急性期)：每次40-80mg，溶解到适量的电解质液或糖液中，并以每次2小时持续静脉滴注，每日2次，连续进行1-2周。改善蛛网膜下出血手术后的脑血管痉挛收缩以及伴随而产生的脑缺血症状：每天一次，每次用量80mg，溶解到适量的电解质液或糖液中，并以24小时持续静脉滴注，连续用药2周。可根据年龄及症状适当增减剂量。与其他抗血小板药合用时，可减量。避免与含钙液体(林格溶液等)混和注射以免发生混浊。奥扎格雷钠35.3、ADP受体拮抗剂（噻吩吡啶类药）1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑制由血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。临床床评价：价：A A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B B 起效慢起效慢,偶可引起粒偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少胞减少和血栓性血小板减少性紫癜性紫癜(TIP)(TIP)等等严重不良反重不良反应.自自费且价格高。且价格高。36.噻氯匹定抑制凝血因子与血小板膜ADP依赖性结合而阻碍血小板聚集的药物，主要通过与ADP受体P2Y12 发生不可逆结合而竞争性抑制ADP所诱导的血小板聚集，还可以抑制由A-A、胶原、TKR和血小板活化因子（PAF）等所引起的血小板聚集和释放，其最终作用是干扰血小板膜糖蛋白b/a受体与血浆纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。口服吸收良好，24-48h起作用，3-5d达高峰，T1/2为 24-33h，生物利用度为80%-90%，开始服用的剂量为250mg/次，2次/d，1-2周后改为250mg，1次/d维持。主要用于不能耐受ASA的患者。主要不良反应为出血、恶心、腹泻（约10%），约有1%的可引起骨髓抑制，包括各类血细胞减少症，不良反应多在用药3个月内发生，故在用药前3个月内应经常查血常规，每两周查1次白细胞及血小板。一旦出现上述反应，应立即停药。37.ADP受体拮抗剂-氯吡格雷氯吡格雷是新型ADP 受体拮抗剂，其化学结构与噻氯匹定十分相似，与其不同的是口服后起效快，副作用明显低于前者，不需要查血象，现已成为TCPD的替代药物。38.氯吡格雷：药代动力学特性n氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)，85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，肝功能不良者药效减低。n血浆消除半衰期为6-8小时，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。n口服后2小时起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2 天产生25%-30%抑制率，第3-7 天达到稳态（40%-60%抑制率），停药5天恢复。n负荷量300mg快速起效，3小时内达到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg负荷剂量，然后每日75 mg，至少1个月，可持续9个月。n女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱39.普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷（prasugrel）是第三代ADP受体拮抗剂，在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，故疗效优于氯吡格雷，但出血风险亦有所增加。此外，氯吡格雷抵挡患者不会发生普拉格雷抵挡。在我国尚未上市。多项临床试验显示首剂给予60 mg负荷剂量，随后天天给予10 mg维持剂量的普拉格雷可比首剂给予300 mg负荷剂量，随后天天给予75 mg维持剂量的氯吡格雷产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。40.GP ba受体拮抗剂已知引起血小板聚集的黏附蛋白含有精-甘-天冬氨酸（RGD）序列，也是血小板膜GPb/a受体特导性的识别、结合位点。一旦血小板被激活，血小板表面的GP ba受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及凝血因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须通过GPba受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GPba受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPba受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。41.42.血小板IIb/IIIa受体拮抗剂 作用机制：阻断血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。其抑制血小板聚集作用明显，对防止血栓形成、溶栓治疗、预防血管内再闭塞有明显治疗作用。因其口服制剂出现较多副作用，现均为静脉给药。43.血小板血小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗受体拮抗剂 单单克隆抗体：克隆抗体：克隆抗体：克隆抗体：ReoPro ReoPro ReoPro ReoPro（abciximab abciximab abciximab abciximab 阿昔阿昔阿昔阿昔单单抗）抗）抗）抗）肽类肽类：KGDKGDKGDKGD环肽环肽 IntegrelinIntegrelinIntegrelinIntegrelin（eptifibatideeptifibatideeptifibatideeptifibatide，依替，依替，依替，依替非巴非巴非巴非巴肽肽）非非非非肽类肽类衍生物：衍生物：衍生物：衍生物：TirofibanTirofibanTirofibanTirofiban（替（替（替（替罗罗非班）非班）非班）非班）分分 类44.阿昔单抗阿昔单抗是一种血小板膜糖蛋白b/a受体单克隆抗体的一个片段，属第3 代抗血小板药物。主要抑制凝血因子I（纤维蛋白原）与血小板膜糖蛋白b/a受体间的结合，为血小板聚集终末环节抑制剂，抗血小板作用强。其特点是：具有抗原性，可引起免疫反应；与血小板结合是不可逆的；选择性差，可与其他受体结合，其耐受性和安全性均不及替罗非班和拉米非班，此类药物需静脉注射，起效快，主要用于急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介人治疗。常以0.25 mg/kg静脉推注，并继承以10g/min 速度滴注，抑制血小板聚集作用可维持12小时。因给药不便，一般不用于长期治疗。该药可引起严峻出血和血小板减少。45.其他其他血小板血小板IIb/IIIaIIb/IIIa受体拮抗受体拮抗剂替罗非班（Tirofiban）、埃替巴肽（Eptifibatide）可用于不稳定型心绞痛、非Q 波型心肌梗死、冠脉介入治疗前。通过与血小板膜上GPb/a受体结合占据了其上的结合位点使血小板GPb/a受体不能与纤维蛋白原结合，从而抑制了血小板聚集。替罗非班（欣维宁）4小时内按每分钟静脉输注0.15g/kg，可产生97%的ADP引起的血小板聚集的抑制，血浆半衰期1.6小时，停药后1.5小时血小板聚集恢复正常；海内目前批准使用的仅有国产替罗非班(欣维宁)，详细用法为10g/kg静脉推注继以0.15g/(kgmin)静脉滴注24-36小时；埃替巴肽静脉输注90g/kg，之后1g/(kgmin)4小时，可使ADP引起的血小板聚集由静注前的80%降到静注后的15%。该类药物与糖蛋白b/a结合后可形成新抗原，可发生血小板减少，肾功能衰竭者慎用。46.水蛭素（hirudin）水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑制剂。水蛭素与凝血酶活性中央的可识别位点牢固结合，甚至在活性中央外的广泛区域，二者都有紧密接触，形成高度稳定的非共价结合复合体，可抑制凝血酶产生的血小板聚集和分泌作用，从而削弱凝血酶对纤维蛋白原和交联蛋白形成的血小板聚集物的稳定作用，使其易于溶解。47.其他抗血小板药物（1）吲哚布芬（Indobufen）;（2）达唑氧苯（Dazoxiben）;（3）前列腺素E 1 及其衍生物;（5）竞争性抑制剂:GR 32193，人工合成RGDS酮色体（Ketanserin），磺曲苯（Sulotroban）。48.吲哚布芬（Indobufen）临床评价：可逆、选择性多靶点抗血栓独家新药。动脉硬化引起的缺血性心血管病变、缺血性脑血管病变、静脉血栓形成。也可用于血液透析时预防血栓形成。药理作用：1、可逆性抑制血小板环氧化酶，使血栓素B2（血小板聚集的强效激活剂）生成减少；2、抑制二磷酸腺苷（ADP）、肾上腺素和血小板活化因子(PAF)、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集；3、降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性。49.1、口服吸收快，2小时后血浆浓度达峰值，半衰期为6-8小时，12小时后仍有显著抑制作用（90%），24小时内恢复。血浆蛋白结合率99%，75%的药物以葡萄糖醛酸结合物形式随尿排泄，部分以原形排出。2、口服，每日2次，每次100-200mg，饭后口服。65岁以上老年患者及肾功能不全患者每天以100-200mg为宜。3、常见消化不良、腹痛、便秘、皮肤过敏反应、齿龈出血等。如出现荨麻疹样皮肤过敏立即停药。4、对本品过敏者禁用；先天或后天性出血疾病患者禁用；孕妇及哺乳期妇女禁用。有胃肠道活动性病变者慎用，使用非甾体抗炎药的患者慎用。应避免与其它抗凝血药或阿司匹林等同时服用。吲哚布芬（Indobufen）50.苯磺唑酮 苯磺唑酮（sultinpyrazone，SPZ）又称苯磺保泰松、亚磺吡拉宗，是保泰松的吡唑类衍生物，1965年发现有抗血小板作用。SPZ的抗血小板机制是竞争性抑制血小板COX-1，又有人报道认为SPZ对PAF有拮抗作用，具有阻止血小板黏附和聚集，延长血小板存活时间。用量0.2g/次，3-4次/d，口服。副作用:少数人有胃肠道刺激症状和造血功能抑制，与进食同时服药可减轻胃肠道反应，有溃疡史者慎用。51.氯贝丁酯 氯贝丁酯（Clofibrate）具有降低血小板黏附的作用。能降低血小板对ADP和ADR诱导聚集的敏感性，可延长血小板寿命，降低血浆Fib含量，防止动脉血栓形成。用量:0.5g/次，4次/d，口服。副作用:毒性较低，患者常能耐受，偶可引起恶心、腹胀、腹泻等胃肠道反应，在继续用药后可自行消失。52.前列环素 1976年发现前列环素（Prostacyclin，PGI2）是一种强而有效的抗血小板聚集剂和血管扩张剂。它通过激活腺苷酸环化酶，抑制血小板磷酸脂及COX，使血小板内cAMP浓度增高而抑制血小板聚集。外源性PGI2 在血液循环中有拮抗TXA2 的作用并抑制其合成，具有显著的扩血管，降低血管阻力，特别是脑微血管床，侧支动脉和缺血半球的主要动脉有选择性扩张作用。PGI2 对神经元具有保护作用可促进缺血后神经元的恢复。有学者观察给动物颈内动脉注入较大剂量的PGI2可使其脑血流量增加70%。PGI2极不稳定，T1/2仅2-3min，多采用静脉滴注。副作用:常见为轻度低血压，有些患者可出现心率增快、头痛、焦虑、腹痛，这些副作用均于停药后很快消失，如用较小剂量，减慢用药速度则可避免上述副作用，尚未发现患者不能耐受PGI2而终止治疗的。53.具有抗血小板作用的中草药 我国有不少基础和临床资料表明，传统医学中的活血化瘀药具有抗血小板治疗作用。（1）降低血小板黏附性:川芎、红花、赤芍、五灵脂、薄黄等;（2）降低血小板聚集性:冠心号，当归和阿魏酸、川芎和川芎嗪，丹参和丹参素，郁金精和赤芍801，大剂量参芪复方、刘寄奴、红花、赤芍、三棱、独活、炙甘草、蒲黄、吴茱萸、大蒜、洋葱、郁金、益母草、黑木耳、葛根、三七、鸡血藤、血竭、毛冬青、银杏叶、灯盏花、海风藤酮等，都不失为安全有效的抗血小板药物，应当加以发掘，努力推广。54.抗血小板药物的应用原则注意长期应用的低剂量原则：长期应用选择最低的有效剂量：心脑血管病二级预防，阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；心脑血管病一级预防，阿司匹林75 mg/d。55.抗血小板药物个体化应用1、抗血小板药物不良反应的影响因素主要有：消化道溃疡或溃疡并发症史（特别是幽门螺杆菌感染）；年龄65岁；使用大剂量的阿司匹林；同时服用皮质类固醇；同时服用其他抗栓药物（多种抗血小板药物联用，与抗凝药或非甾体抗炎药联用）；存在其他严重疾病如肝肾功能不全等。2、抗血小板药不宜与银杏叶萃取物并用，患有心脏病、脑梗塞、各种血栓症并且在服用丙酮苄羟香豆素（华法令）等抗血小板药的时候，应该尽量避免同时服用银杏萃取物。56.抗血小板药物个体化应用的主要原则1识别胃肠出血高危患者，采取积极的防治措施（1）对于需要长期进行抗血小板治疗的患者，首先进行消化道出血危险因素的评估，对于有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应行幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）检测，对于阳性患者给予根除。同时，监测长期抗血小板治疗中的胃肠道并发症，注意有无黑便并常规进行便潜血检查。57.（2）对于有消化道出血史、消化性溃疡史、联合抗血小板治疗、合用抗凝药物等的患者，应加用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）（如奥美拉唑、埃索美拉唑）或H2-受体拮抗剂（H2RA）（如法莫替丁、雷尼替丁）和有效的黏膜保护剂（如硫糖铝、胶体次枸橼酸铋、替普瑞酮）；若无以上因素但存在：年龄65岁；使用激素；消化不良或胃食道返流性疾病以上2项以上危险因素者，也应使用有效的黏膜保护剂，必要时加用PPI或H2RA治疗。由于长期治疗PPIs疗效优于H2RA，故应首选PPIs。58.（3）鉴于长期应用低剂量阿司匹林的患者前3个月内胃肠道不良反应的发生率最高，故建议在此期间联合应用上述抑酸剂及胃黏膜保护剂，此后应注意随访，按需服用。（4）对于发生溃疡出血，潜血阳性患者，需暂时停止服用阿司匹林直至溃疡愈合，在溃疡治愈8周后可恢复抗血小板治疗。同时加用抑酸剂及胃黏膜保护剂。59.第三第三节 抗凝血抗凝血药 抗凝血抗凝血药通通过抑制凝血抑制凝血过程，防治程，防治高凝状高凝状态或血栓形成。或血栓形成。主要包括：主要包括：一、肝素和低分子肝素一、肝素和低分子肝素 二、硫酸皮肤素二、硫酸皮肤素 三、水蛭素三、水蛭素60.一、肝素和低分子肝素一、肝素和低分子肝素（一）肝素（一）肝素 肝素是硫酸化的酸性粘多糖的混合物，肝素是硫酸化的酸性粘多糖的混合物，分子量分子量3000-50003000-5000 作用机理：肝素与作用机理：肝素与AT-AT-分子的分子的赖氨酸残氨酸残基基结合，使合，使AT-AT-对凝血因子（凝血凝血因子（凝血酶）的）的灭活作用大大加倍，使凝血因子失活。活作用大大加倍，使凝血因子失活。61.（二）低分子肝素（二）低分子肝素（LMWHLMWH）定定义：是一种分子量：是一种分子量为2000-120002000-12000，平均，平均50005000的肝的肝素，抗血栓作用素，抗血栓作用强。特点特点：与常：与常规肝素比肝素比较 1 1、抗因子、抗因子XaXa作用作用强，抗凝血，抗凝血酶作用弱，因而作用弱，因而应用中并用中并发出血少出血少 2 2、在体内不易被清除，作用、在体内不易被清除，作用时间长 3 3、对血小板功能影响少，不引起血小板减少。血小板功能影响少，不引起血小板减少。4 4、可促、可促进内源性内源性纤溶溶酶激活激活剂的的释放。放。用途用途：治：治疗心心脑及周及周围血管血栓形成。血管血栓形成。一、肝素和低分子肝素一、肝素和低分子肝素62.二、硫酸皮肤素二、硫酸皮肤素 硫酸皮肤素（硫酸皮肤素（DSDS）是糖胺聚糖，）是糖胺聚糖，为血管壁血管壁蛋白多糖的主要成份。蛋白多糖的主要成份。作用作用：1 1、DSDS对Xa Xa 无抑制作用，抗凝作用比肝素无抑制作用，抗凝作用比肝素弱。弱。2 2、通、通过肝素肝素辅因子因子使凝血使凝血酶灭活（不活（不依依赖血血浆ATAT存在）存在）3 3、DSDS与与LMWHLMWH（低分子肝素）或常（低分子肝素）或常规肝素有肝素有协同作用，合并同作用，合并应用抗凝作用增用抗凝作用增强。63.二、硫酸皮肤素二、硫酸皮肤素特点特点：1 1、对血小板聚集功能和血小板数的影响血小板聚集功能和血小板数的影响较小，小，因此出血副作用小。因此出血副作用小。2 2、通、通过刺激血管内皮刺激血管内皮细胞胞释放放t-PAt-PA而活性加而活性加强。3 3、静注后不被代、静注后不被代谢，以原形由尿排出。，以原形由尿排出。4 4、除、除iviv，imim外，外，还可口服。可口服。DS DS可以口服，出血副作用小，是安全度大的抗可以口服，出血副作用小，是安全度大的抗凝血凝血药，并有，并有纤溶作用，与肝素合用有溶作用，与肝素合用有协同作用，同作用，因而是一种有希望的抗血栓因而是一种有希望的抗血栓药物。物。64.第四第四节 溶栓溶栓药 溶栓溶栓药为内源性或外源性内源性或外源性纤溶溶酶原激活原激活剂，可直接或，可直接或间接激活接激活纤溶溶酶原，使原，使纤溶溶酶原原转化化为纤溶溶酶，纤溶溶酶能降解能降解纤维蛋白，蛋白，溶解血栓。溶解血栓。65.（一）（一）链激激酶（SKSK）溶血性溶血性链球菌中分离出来的非球菌中分离出来的非酶蛋白蛋白质，分子量，分子量为4700047000。作用机理：作用机理：1 1、不是直接激活、不是直接激活纤溶溶酶原，原，SKSK为纤溶溶酶原原间接激活接激活剂。2 2、SKSK与与纤溶溶酶原原1 1：1 1结合成复合物合成复合物时,纤溶溶酶原原发生生变化，活性部位暴露，从而化，活性部位暴露，从而激活激活纤溶溶酶原原转化化为纤溶溶酶。一、一、纤溶溶酶原激活原激活剂66.缺点：缺点：较多多 1 1、可引起、可引起过敏反敏反应 2 2、易引起出血并、易引起出血并发症（激活血症（激活血浆中的中的纤溶溶酶原，使血原，使血浆中中纤溶溶酶活性增高）活性增高）3 3、大量、大量应用使血液中用使血液中纤溶溶酶原减少原减少 4 4、有抗原性，、有抗原性，剂量量难掌握掌握 由于缺点多，由于缺点多，应用受限制，但价格低，用受限制，但价格低，容易容易获得，只要控制得，只要控制剂量和用法，可提高量和用法，可提高疗效，目前效，目前应用最用最为广泛。广泛。一、一、纤溶溶酶原激活原激活剂67.用途：用途：1 1、治、治疗急性心肌梗塞急性心肌梗塞 2 2、急性肺栓塞、急性肺栓塞 3 3、周、周围动脉栓塞脉栓塞一、一、纤溶溶酶原激活原激活剂68.（二）尿激（二）尿激酶（UKUK）由人尿或人胚由人尿或人胚肾培养液提取。培养液提取。类似胰蛋白似胰蛋白酶的的丝氨酸蛋白水解氨酸蛋白水解酶，由，由2 2条多条多肽链组成，成，肽键间以一双硫以一双硫键联结。作用机理：作用机理：为纤溶溶酶原直接激活原直接激活剂，直接作用，直接作用纤溶溶酶原，裂解其精氨酸原，裂解其精氨酸560-560-缬氨酸氨酸561561键，转化化为纤溶溶酶，可使，可使纤维蛋白溶解。蛋白溶解。优点：点：对人无抗原性，不人无抗原性，不发和和过敏反敏反应。一、一、纤溶溶酶原激活原激活剂69.缺点：缺点：1 1、价格、价格贵，剂量尚未量尚未统一，一，应用不及用不及SKSK广泛广泛 2 2、易引起出血并、易引起出血并发症症用途：用途：1 1、肺栓塞、肺栓塞疗效高于肝素效高于肝素 2 2、急性心肌梗塞、急性心肌梗塞 3 3、脑血管栓塞和周血管栓塞和周围血管栓塞，有一血管栓塞，有一定定疗效效一、一、纤溶溶酶原激活原激活剂70.71.