他达那非片剂新版说明书.doc

她达那非片剂说明书-EliLillyandCompanyLimited【药品名称】 她达拉非片【英文名】 TadalafilTablet【汉语拼音】 TadalafeiPian【商品名】 希爱力【关键成份】 她达拉非【结构式及分子式、分子量】 分子式：C22H19N3O4分子量：389.41【性状】 10mg片为淡黄色，杏仁状，一面标有“10”字样。【药理毒理】 药品诊疗组：药品用于勃起功效障碍（ATC编码G04BE）。她达拉非是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)选择性、可逆性抑制剂。当性刺激造成局部释放一氧化氮，PDE5受到她达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提升。这造成平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。如无性刺激，她达拉非不发生作用。体外研究显示她达拉非是PDE5选择性抑制剂。PDE5是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内一个酶。她达拉非对PDE5作用比对其它磷酸二酯酶作用强。她达拉非对PDE5作用比对心脏、脑、血管、肝和其它脏器中发觉PDE1、PDE2、PDE4等作用强10,000倍以上。她达拉非对PDE5作用比对心脏、血管中发觉PDE3作用强10,000倍以上。对PDE5选择性超出PDE3很关键，因为PDE3和心肌收缩力相关。另外，她达拉非对PDE5作用强度是对PDE6近700倍，后者存在于视网膜，参与光传导。她达拉非对PDE5作用强度比对PDE7-10高10,000倍以上。1054名患者在家参与三项研究确定了患者对她达拉非反应时间。和抚慰剂相比,本品被证实在服药后短至16分钟，长达36小时内对勃起功效、进行成功性交能力、达成和维持成功性交勃起能力全部有统计学意义上显著改善。和抚慰剂比较，健康受试者服用她达拉非后卧位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为1.6/0.8mmHg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为0.2/4.6mmHg)均无显著差异，心率无显著改变。在评价她达拉非对视觉影响研究中，使用Farnsworth-Munsell100-hue颜色试验未发觉色觉分辨能力(蓝/绿色)损害。这一结果和她达拉非对PDE6亲和性低于PDE5是一致。在全部临床试验中，对颜色视觉改变汇报罕见(0.1%)。在男性中进行了两项试验，天天服用她达拉非10mg和20mg，连续6个月，来研究她达拉非对精子生成影响。结果表明，精子浓度降低50%甚至更多男性百分比，她达拉非和抚慰剂相比没有显著差异。另外，和抚慰剂相比，在精子数量、精子形态、精子活力等方面，任何一个剂量她达拉非全部没有显著副作用。然而，在一项研究中,天天服用本品10mg，连续6个月,结果显示，和抚慰剂相比，试验组精子浓度有所减低。不过在天天服用她达拉非20mg连续6个月试验中没有发觉这一结果。另外，和抚慰剂相比，天天服用本品10mg或20mg，不会影响睾丸激素、成黄体激素和滤泡刺激激素平均浓度。长久服用结果还未确定。（也能够见“注意事项”和“药理毒理”）在总共3250名患者参与16个临床试验评定了她达拉非2-100mg剂量效果。这些勃起功效障碍患者有不一样严重程度(轻度、中度和重度)、病因、年纪(21-86岁)和种族。绝大多数患者汇报患勃起功效障碍最少1年。在通常人群初始疗效研究中，有81%患者汇报她达拉非改善了勃起，对照组是35%，(轻度、中度和重度分别为86%、83%和72%而对照组分别为45%，42%和19%)。在初始疗效研究中，用本品诊疗患者75%性交尝试取得了成功，而服用抚慰剂后，只有32%是成功。基于传统药理学安全性、致畸性、致癌性和生殖毒性研究，临床前资料显示她达拉非对人体没有特殊危害。给小鼠或大鼠最高剂量1000mg/kg/天她达拉非，未见致畸、胚胎毒性或胎儿毒性。在大鼠围产期研究中，观察不到效应剂量是30mg/kg/天。给怀孕大鼠相同剂量，其AUC是人类服用20mg剂量AUC18倍。没有发觉雌性、雄性大鼠生育功效受损。给狗她达拉非以25mg/kg/天剂量甚至更多（比人20mg/kg/天剂量最少多3倍AUC3.7-18.6），连续6-12个月，发觉有狗输精管上皮细胞发生退化，并由此造成精子生成数量出现降低。（“注意事项”和“药理毒理”）。【药代动力学】 吸收她达拉非于口服后快速吸收，服药后中位时间2小时达成平均最大观察血浆浓度(Cmax)。口服本品后绝对生物利用度还未明确。她达拉非吸收率和程度不受食物影响，所以本品能够和或不和食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义影响。分布平均分布容积约63升，说明她达拉非分布进入组织。在诊疗浓度，血浆内94%她达拉非和蛋白结合。蛋白结合不受肾功效损害影响。在健康受试者，仅有不到0.0005%服药剂量药品出现在精液内。生物转化她达拉非关键由细胞色素P450(CYP)3A4异构体代谢。关键循环代谢产物是葡萄糖醛酸甲基儿茶酚。这一代谢产物对PDE5作用比她达拉非最少弱13,000倍。所以，在观察到代谢产物浓度不含有临床活性。清除在健康受试者口服她达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时。她达拉非关键以无活性代谢产物形式排泄，关键从粪便(约61%剂量)，少部分从尿中排出(约36%剂量)。线性/非线性在健康受试者，她达拉非药代动力学时间和剂量呈线性关系。在2.5-20mg剂量范围以上，AUC随剂量成百分比地提升。每日用药一次，在5天内达成稳态血药浓度。勃起功效障碍患者人群测得药代动力学特征和无勃起功效障碍受试者相同。特殊人群老年人健康老年受试者(65岁或以上)口服她达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁健康受试者高25%。这十二个月纪影响无临床意义，且无须调整剂量。肾功效不全患者在单剂量她达拉非（5-20mg）临床药理学研究中，她达拉非暴露量（AUC）在轻度（肌酐清除率51-80ml/min）或中度（肌酐清除率31-50ml/min）肾功效不全患者和肾病晚期使用透析患者中大约增加一倍。在血液透析患者中观察到，Cmax比健康受试者高41%。血液透析对她达拉非清除帮助不大。肝功效不全患者在轻度和中度肝功效损害受试者(Child-PughA和B级)，她达拉非AUC和健康受试者相同。所以无须调整剂量。相关重度肝功效不全（Child-Pugh分级C）患者使用本品临床安全性信息有限；假如对这类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真利益/风险评定。对肝功效不全患者每日服用超出10mg她达拉非情况，现在尚无资料。糖尿病患者糖尿病患者她达拉非AUC比健康受试者约低19%。尽管存在这一差异，但无须调整剂量。【适应症】 诊疗男性勃起功效障碍。需要性刺激以使本品生效。她达拉非不能用于女性。【使用方法和用量】 口服用于成年男性本品推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食影响。假如服用10mg效果不显著，能够服用20mg。可最少在性生活前30分钟服用。最大服药频率为每日一次。最好不要连续每日服用她达拉非，因为还未确定长久服用安全性。同时，因为她达拉非作用常常连续超出一天。（详见“注意事项”最终一段和“药理毒理”）用于老年男性老年人无须调整剂量。用于肾功效不全男性对于轻至中度肾功效不全患者无须调整剂量。对于重度肾功效不全患者，最大推荐剂量为10mg。（详见“药代动力学”）用于肝功效不全男性本品推荐剂量为10mg，在进行性生活之前服用，不受进食影响。相关重度肝功效不全（Child-Pugh分级C）患者使用她达拉非临床安全性信息有限；假如对这类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真利益/风险评定。尚无肝功效不全患者服用高于10mg剂量数据。（“注意事项”及“药代动力学”）用于糖尿病男性糖尿病患者无须调整剂量。用于儿童和青少年18岁以下者不得服用本品。【不良反应】 通常报道最多副反应是头痛和消化不良，见下表。表一、最常见副反应（1/10）系统或器官副反应她达拉非10-20mg（%）N=724抚慰剂（%）N=379神经系统头痛14.55.5胃肠道消化不良12.31.8表二、常见副反应(1/100，1/10)系统或器官副反应她达拉非10-20mg（%）N=724抚慰剂（%）N=379神经系统头晕眼花2.31.8循环系统充血，脸红4.11.6呼吸道，鼻腔充血4.33.2胸腔，肺肌肉和骨背痛6.54.2骼，结缔肌痛5.71.8组织眼睑肿胀，或描述为眼痛和结膜充血是很少见副反应。汇报显示由她达拉非所引发副反应是短暂、轻微或是中度。这些副反应数据只对年纪在75岁以下病人适用。【禁忌症】 临床研究表明她达拉非能够增强硝酸盐类药品降压作用。这被认为是硝酸盐类药品和她达拉非共同作用于一氧化氮cGMP通路结果。所以，正在服用任何形式硝酸盐类药品患者严禁服用本品。（详见“药品相互作用”）性生活会给心脏病患者带来潜在心脏风险。所以，勃起功效障碍诊疗药品，包含她达拉非在内，不应用于提议不宜进行性生活心脏病患者。对已患有心脏病患者，医生应考虑性生活潜在心脏风险。已进行临床试验不包含下列心血管疾病患者，所以这些人群严禁服用她达拉非：*在最近天内发生过心肌梗塞患者*不稳定型心绞痛或在性交过程中发生过心绞痛患者*在过去个月内达成纽约心脏病协会诊疗标准级或超出级心衰患者*难治性心律失常、低血压（90/50mmHg），或难治性高血压患者*最近个月内发生过中风患者已知对她达拉非及其处方中成份过敏患者不得服用本品。【注意事项】 在考虑给药品诊疗之前，应该先问询病史和对患者进行体检，以诊疗是否患有男性勃起功效障碍和确定可能未知病因。因为心血管病发病几率和性行为有一定程度相关，所以医生在对男性勃起功效障碍患者进行诊疗以前，包含她达拉非，应该考虑患者心血管健康情况。因为她达拉非含有使血管扩张特征，所以会造成血压轻度、短暂降低（见“药理毒理”），这种特征可能增强硝酸盐降压效果（见“禁忌”）。严重心血管疾病，包含心肌梗塞、不稳定型心绞痛、室性心律失常、休克、短暂性缺血性发作等曾经在她达拉非临床试验中观察到。另外，高血压和低血压（包含体位性低血压）在临床试验中也可偶然见到。发生上述这些情况患者大多数全部在服药前已经有心血管病原因。然而，现在尚不能确定这些事件是否和这些危险原因相关。相关重度肝功效不全（Child-Pugh分级C）患者使用本品临床安全性信息有限；假如对这类患者开处方，需要处方医生对每位患者进行认真利益/风险评定。她达拉非临床试验未汇报发生异常勃起。但另一个PDE5抑制剂西地那非曾汇报发生异常勃起。应通知患者勃起时间超出小时或更长时须立即求治。假如阴茎异常勃起未能得到立即诊疗，可能造成阴茎组织破坏并永久性丧失勃起能力。以下患者应慎用她达拉非：轻易发生异常勃起患者（如镰状细胞贫血、多发性骨髓瘤或白血病），或阴茎解剖异常患者（如阴茎成角、畸形阴茎、海绵体纤维化或Peyronie病）。阴茎勃起功效障碍诊疗应包含明确潜在病因并在合适评定后再确定对应诊疗。至于本品对脊髓束损伤患者、有过骨盆手术患者和前列腺切除术患者是否有效，现在还不清楚。她达拉非不能用于下列患者：含有半乳糖不耐受遗传性问题患者，或半乳糖分解酵素缺乏患者，或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者。正在使用（1）受体阻滞剂，如多沙唑嗪患者，如联合使用本品，在部分患者可能造成症状性低血压（详见“药品相互作用”）。所以，不推荐她达拉非和受体阻滞剂联合使用。假如给正在使用强效CYP3A4抑制剂（如：利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、伊曲康唑、红霉素）患者开她达拉非处方，应尤其注意。因为已经发觉她达拉非和这类药品联合使用，能够增加她达拉非暴露量（AUC）（详见“药品相互作用”）本品和其它勃起功效障碍诊疗适用安全性和疗效还未研究。所以，不推荐这类适用。在一项狗试验中，以天天给她达拉非25mg/kg/天剂量或更多，连续6-12个月（比人类应用20mg/天单剂量最少高出3倍暴露率范围3.7-18.6），发觉有些试验狗输精管上皮细胞发生退化，并由此造成精子数量降低。在两组对健康志愿者进行连续6个月研究结果表明，在人类中不会发生上述狗试验中观察到临床现象（见“药理毒理”）。还未确定长久连续每日服用她达拉非后影响，所以严禁连续每日服用。她达拉非对驾驶和操作机器能力无影响或能够忽略。还未进行对这种潜在影响尤其研究。尽管在临床试验中抚慰剂和她达拉非组汇报眩晕频率相同，患者在驾车和操作机器前仍应知晓自己对她达拉非反应。【孕妇及哺乳期妇女用药】 本品不用于妇女。未在妊娠妇女中进行她达拉非研究。大鼠和小鼠给高达1000mg/kg/天剂量，未见胚胎致畸、胚胎毒性和胎儿毒性。【儿童用药】 18岁以下者不得服用本品。【老年患者用药】 健康老年受试者(65岁或以上)口服她达拉非清除率较低，使得AUC比19-45岁健康受试者高25%。这十二个月纪影响无临床意义，且无须调整剂量。【药品相互作用】 下述相互作用研究中使用了10mg和/或20mg她达拉非。因为研究中使用剂量是10mg她达拉非，所以临床上使用较大剂量时，不能完全排除临床上发生相关药品相互作用。其它药品对她达拉非作用她达拉非关键经过CYP3A4代谢。和单用她达拉非AUC值和Cmax相比，CYP3A4选择性抑制剂酮康唑（天天200mg）可使她达拉非（10mg）暴露量（AUC）增加2倍，Cmax增加15%。酮康唑（天天400mg）可使她达拉非（20mg）暴露量（AUC）增加4倍，Cmax增加22%。蛋白酶抑制剂利托那韦（200mg，天天2次）是CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6抑制剂，可使她达拉非（20mg）暴露量（AUC）增加2倍，对Cmax没有影响。尽管还未进行特殊相互作用研究，其它蛋白酶抑制剂，如沙奎那韦和其它CYP3A4抑制剂，如红霉素、甲红霉素、伊曲康唑和柚子汁等全部有可能增加她达拉非在血浆中浓度。所以无法估计不良反应发生率可能会增加。运输因子（比如P-糖蛋白）对她达拉非分布作用还不清楚。所以有可能发生运输因子抑制剂所造成药品相互作用。和单用她达拉非（10mg剂量）AUC值相比，CYP3A4诱导剂利福平可降低她达拉非AUC至88%。据此推测，和其它CYP3A4诱导剂联合应用也能够降低血浆中她达拉非浓度，如：苯巴比妥、苯妥英、酰胺咪嗪。她达拉非对其它药品作用临床研究显示，她达拉非（10mg和20mg）可增强硝酸盐类药品降压作用。所以，正在服用任何形式硝酸盐类药品患者严禁服用本品（见“禁忌”）。基于一项在150名受试者中进行临床研究结果，天天在不一样时间给她达拉非20mg，连续7天和舌下含服硝酸甘油0.4mg，这种相互作用连续超出二十四小时，给她达拉非最终一个剂量48小时后不再见有相互作用。所以，对于使用她达拉非患者，给硝酸盐时机应依据诊疗需要和情况而决定，应最少在使用她达拉非最终一个剂量以后48小时再考虑给硝酸盐。这种情况，只能在有严密医疗监控和合适血液动力学检测下才能够给硝酸盐类药品。她达拉非不会经CYP450异构体代谢药品清除而产生有临床意义抑制和诱导。研究证实她达拉非不会对CYP450异构体产生抑制或诱导：CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1、CYP2C9和CYP2C19。她达拉非（10mg和20mg）对S华法令或R华法令（CYP2C9底物）分布（AUC）不会产生有临床意义影响；她达拉非对华法令诱导凝血酶原时间改变也无影响。她达拉非（10mg和20mg）不增强乙酰水扬酸造成出血时间延长。临床药理学研究验证了她达拉非增强抗高血压药降压作用潜力。对关键抗高血压药品种类进行了研究，包含钙离子通道阻滞剂（氨络地平）、血管担心素转移酶（ACE）抑制剂（依那普利）、肾上腺受体拮抗剂（美托洛尔)、噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪）、血管担心素II受体抑制剂（不一样类型和剂量，单独或和噻嗪类、钙通道阻滞剂、受体拮抗剂、和/或受体抑制剂适用）。她达拉非（血管担心素II受体抑制剂研究剂量为10mg，氨氯地平研究剂量为20mg）和上述任何一个药品均无临床意义相互作用。在另一项临床药理研究中，对她达拉非（20mg）和4类抗高血压药品联合使用进行研究。使用多个抗高血压药品受试者，活动后血压改变表现出和血压控制程度相关联。在这方面，血压得到良好控制参与研究受试者，血压下降很小，和健康受试者相近。血压没有得到控制受试者，血压下降很大，即使这种下降在大多数受试者中表现和低血压症状无关。通常而言，在同时使用抗高血压药品患者中，她达拉非20mg促进血压下降（受体阻滞剂除外-见后文-）是极少或不可能有临床相关性。III期临床研究信息分析显示，给她达拉非患者联合使用或不使用抗高血压药品，在不良事件方面没有区分。不过，应通知正在使用抗高血压药品患者，联合使用有降低血压可能性。酒精浓度（平均最大血药浓度0.08%）不受同时服用她达拉非（10mg或20mg）影响。和酒精同时服用3小时后，她达拉非浓度无改变。和酒精同时服用3小时后，她达拉非浓度无改变。以最大酒精吸收率方法给酒精（前一天晚上禁食直至给酒精2小时后），她达拉非（20mg）没有表现出因酒精（0.7g/kg或40%酒精（伏特加酒）给一名80kg男性大约180ml）诱发增加平均血压下降。但在部分受试者观察到体位性眩晕和直立性低血压。但她达拉非和低剂量酒精（0.6g/kg）联合使用，没有观察到低血压，眩晕发生频率和单独使用酒精时相近。酒精对认知功效影响不因联合使用她达拉非（10mg）而增加。她达拉非已被证实能够造成口服乙炔基雌二醇后其生物利用度增加。能够推测她达拉非也能造成口服应用叔丁喘宁生物利用度增加，不过这种临床效应现在尚不清楚。在临床药理学试验中，把她达拉非（10mg）和茶碱（一个非选择性磷酸二酯酶抑制剂）一起应用，没有发觉药代动力学上相互作用。唯一药代动力学影响就是使心率轻微增加（3.5次/分钟）。尽管这种效应很小而且在这个临床试验中没有显著意义，在联用时仍应给予考虑。还未进行她达拉非和降糖药联合应用时相互作用研究。【药品过量】 在健康受试者单次剂量高达500mg，患者每日数次服药总剂量曾达100mg，其不良事件和较低剂量时类似。如发生药品过量，应采取标准支持诊疗。血液透析对她达拉非清除帮助不大。【规格】 10mg【贮藏】 室温保留。【包装】 铝塑包装，4片/盒【使用期】 2年【企业名称】 EliLillyandCompanyLimited【企业地址】 KingsclereRoad,Basingstoke,UK（英国）【电话】 (441256)315360