基于QbD的薄膜包衣质量影响因素的分析-以清咽滴丸为例.doc

摘 要保证药品质量事关千万患者的用药安全，也是药品生产企业赖以生存的根本，更是企业肩负的重要责任。对于药品质量出现的问题，如何运用科学的手段和方法解决质量问题，保证药品质量的稳定性，保障患者用药安全，是本论文研究的目的和意义。本文作者在查阅文献并理解薄膜包衣工艺技术的基础上，运用质量源于设计（QbD）的理念和方法，在“素丸的组成和性质、包衣溶液的处方、包衣操作条件及产品贮藏的环境”四类薄膜包衣质量建立的基础中，确定了清咽滴丸关键质量属性性状的影响因素是素丸化料温度、滴制温度、热风柜设定温度、包衣锅滚筒转速、蠕动泵频率、负压及丸床温度，其中关键因素是负压及丸床温度；同时在关键工艺过程包衣工序中确定和验证了负压和丸床温度的参数控制范围，进而控制了包衣工艺可能出现的偏差，最终达到更新工艺以解决清咽滴丸析晶的质量问题，并保证了产品质量的稳定性。变更后的清咽滴丸薄膜包衣工艺能有效解决清咽滴丸析晶的质量问题，确保产品质量的稳定性；同时为其它中药生产企业在解决类似质量问题时提供了可以参考的思路和方法。关键词：清咽滴丸，QbD，薄膜包衣工艺，丸床温度，负压Analysis of Factors Affecting Film Coating Quality Based on QbD Taking Qingyan Dropping Pill for ExampleDrug quality is directly linked to the safety of patients and decides whether pharmaceutical companies can survive and succeed. This paper aims to discuss how to use science based approach to solve the technical issues during drug manufacturing and ensure the quality standards are consistently met for the safety of patients. The author, after reviewing related literature on film coating technology, and adopting the concept of quality by design (QbD), concluded 1). there are four aspects of quality of thin film coating, i.e. composition and property of the core, composition of coating solution, coating conditions, and storage environment of product, 2) factors that affect the critical quality attributes of Qingyan dropping pill are dissolution temperature, dripping temperature, inlet air temperature, pan speed, peristaltic pumps frequency (flow rate), negative pressure, and temperature of pill bed. Among them, the key factors are negative pressure and temperature of pill bed. Through control of negative pressure range and pill bed temperature deviation of coating processes has been minimized to eventually solve the quality issue of Qingyan dropping pill crystallization, so as to ensure quality standards are consistently met. . In conclusion, the experiments and methodology discussed in this thesis not only resolved the crystallization issue during film coating for Qingyan dripping pill, but also provides other TCM manufacturers with reference and methodology for similar quality issues.Key Words: Qingyan dropping pill; QbD, film coating technology; pill bed temperature, negative pressure目 录摘 要II目 录IV第一章 前 言1第二章 文献综述3第一节 薄膜包衣技术介绍3一、薄膜包衣处方3二、薄膜包衣过程5三、薄膜包衣质量的影响因素6四、包衣过程变量的作用11第二节 薄膜包衣技术在中药制剂中的应用13第三章 清咽滴丸的包衣生产工艺15第一节清咽滴丸包衣生产工艺流程15第二节 薄膜包衣材料17第三节 薄膜包衣工艺设备18一、BG75B型包衣设备基本工作原理19二、设备的调节19三、BG75B型薄膜包衣系统的组成20第四章 运用QbD的方法评估和控制包衣质量的影响因素22第一节 滴丸性状的影响因素分析22一、影响滴丸性状的关键工艺步骤22二、评估关键工艺步骤的影响因素23三、评估关键工艺步骤的影响因素的影响程度24第二节 确定并验证影响因素的控制参数25一、确定影响因素的控制参数范围25二、验证确定的影响因素控制参数29第三节 工艺变更后产品质量跟踪30一、工艺变更前后产品薄膜衣包裹率对比：30二、产品质量跟踪32三、包衣生产过程中的物料平衡控制范围35第五章 结果与讨论39第一节、关于薄膜包衣设备39第二节、关于试验设计40第三节、薄膜包衣质量评价方法40第六章 结论41参考文献42致 谢4343第一章 前 言清咽滴丸是治疗咽喉疾病的中药滴丸制剂，为棕褐色至黑褐色的滴丸；气辛凉，味微苦涩。能疏风清热，解毒利咽。用于风热喉痹，咽痛，咽干、口渴；或微恶风、发热，咽部红肿，舌边尖红，苔薄白或薄黄，脉浮数或滑数，适于急性咽炎见上述证候者。清咽滴丸是原中药三类新药，于1993年获得新药证书，也是国家中药保护品种。其组方是根据徐灵胎所著兰台轨范所载清音丸及六神丸的用药所长，以中医理论为基础，药效学试验为依据加减而成的精湛之方，其主要成分是人工牛黄、青黛、薄荷脑、冰片、诃子、甘草。清咽滴丸是采用现代中药提取工艺，并利用固体分散技术制成的中药滴丸剂型，由于组方中含有挥发性成分薄荷脑和冰片，为保证药物的稳定性，在十几年的临床应用过程中，企业科研人员不断在该产品的技术创新上下功夫，分别在1996年和1998年改进了清咽滴丸包衣工艺，由原有的含糖的半薄膜包衣改成全薄膜包衣，解决了清咽滴丸易受温度变化影响，挥发性成分逸出而产生的析晶、变色问题。由于其中挥发性成分薄荷脑含量较高，占组方量的20%，且薄荷脑具有在常温下升化的物理性质，在贮存及运输过程中易受环境温度影响，有时会在滴丸表面出现细小晶粒的现象，即析晶现象。特别是包衣质量不过关时，滴丸表面的析晶现象更为严重，见图1.1。图1.1清咽滴丸析晶产生这种现象是因为：薄荷脑为无色针状或棱柱状结晶，熔点为 4244 ，具有在常温下升化的物理性质，当清咽滴丸未按标准的贮藏条件阴凉干燥处，进行存放并且薄膜包衣有缺陷，比如薄膜衣成膜质量不好或素丸表面圆整度不好，表面棱角部位薄膜衣包裹过薄，在温度较高时滴丸中的薄荷脑会升华逸出，由于滴丸的内包装为一密闭的瓷瓶，瓶中的薄荷脑气体在温度降低时又产生凝华现象，就会在滴丸四周或瓷瓶内壁上产生如图1.1所示的析晶现象。在过去的一年中，清咽滴丸生产企业连续接到了四例质量投诉电话，反映清咽滴丸出现了如图1.1所示的析晶现象，涉及到三个批号的产品。本论文研究的内容就是在理解包衣工艺的基础上，运用质量源于设计（QbD）的理念和方法，分析、评估和控制清咽滴丸薄膜包衣质量的影响因素，进而控制包衣工艺可能出现的偏差，最终达到更新工艺以解决清咽滴丸析晶的质量问题，并保证产品质量的稳定性。第二章 文献综述第一节 薄膜包衣技术介绍薄膜包衣工艺是20世纪40年代开发的一种新型的工艺，它首先产生于制药行业，用于保护药物片子。关于片剂薄膜包衣的第一篇参考文献发表于1930年，但直到1954年Abbott药厂才生产出了第一批市售薄膜衣片1。薄膜包衣是将聚合物包裹在固体剂型外形成薄膜的技术，它是用喷雾的方式将包衣溶液或混悬液喷到滚动的片芯表面，在滚动的片芯中通入热空气以使溶剂蒸发，从而在片芯的表面形成一层连续的高分子薄膜。这一过程中溶剂及片芯之间会发生两种作用，即溶剂对片芯的渗透作用和溶剂的蒸发作用，当溶剂的蒸发量衡定，且与溶剂喷入量相等时，包衣的过程达到平衡。雾滴的形成，雾滴向片芯的移动，雾滴在片芯表面的撞击、铺展、聚结作用，以及薄膜的干燥都是影响薄膜包衣的重要因素。如包在片剂、颗粒剂和其他粒子外的薄膜，膜厚度通常为20100um。薄膜的结构是不均一的，外表也有差别。这种不均一性是由于有意加入的不溶性组分（如色料）而引起的，也是因为包衣过程中，薄膜不是连续地形成的，这是因为多数包衣过程是单个片剂或颗粒剂通过喷雾区域后粘附材料被干燥后，再接受下一部分包衣材料，这个过程需要重复多次直至包衣完成。一、薄膜包衣处方：薄膜包衣处方通常含有下列组分：聚合物、增塑剂、色料/遮光剂、溶剂。与糖衣相比，薄膜包衣具有生产周期短，用料少，防湿能力强等特点，在包衣过程中，根据溶剂的不同，可分为水溶性包衣工艺和有机溶剂包衣工艺。薄膜包衣目的主要是：改善外观和便于识别、掩盖不良气味、便于病人服用，减轻胃肠反应、控制药物释放、改变药物释放曲线，防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性。1、聚合物薄膜包衣中所使用的聚合物多数是纤维素的衍生物，如纤维素的醚类或丙烯酸聚合物和共聚物，偶尔也用高分子量的聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯醇和蜡类等物质。它们具有如下性质：1）溶解性羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素（MC）、聚维酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）在水或胃肠液中有良好的溶解性，一般薄膜包衣时溶于有机溶剂中使用。丙烯酸聚合物，包括甲基丙烯酸酯共聚物，通过溶胀再溶解，提高了在水介质中的渗透性。2）粘度低粘度级聚合物要使用高浓度溶液，这样溶剂含量低，操作时间短，包衣过程只有少量水要除去。3）通透性一般简单膜中加入水不溶性聚合物可降低其透湿性。但要对剂型的崩解和溶出作严格检查。4）机械性质膜的重要机械性质为拉伸强度、弹性模量、断裂功、应变。薄膜衣为了实现其功能，必须有足够的机械强度，以致在使用时不破裂、出现裂缝、或完全断裂。在包衣过程中，薄膜也需要一定的机械强度，避免片芯过度的磨损。2、增塑剂增塑剂只是分子量相对低的材料，能改变高分子的物理性能，使其更柔软且更具柔顺性，从而使其更适于充当薄膜衣材料。常用的增塑剂分为：多醇类，如甘油、丙二醇、聚乙二醇。有机酯类，如酞酸酯、二丁基癸二酸酯、枸橼酸酯、甘油三醋酸酯。油类/甘油酯，如蓖麻油、甘油单醋酸酯、精制椰子油。3、色料/遮光剂它们能满足产品美观的要求，也能改善产品性能，如色料有助于病人辨别单个产品；突出药厂标识形象，降低产品被假冒的风险；或多或少的遮光作用，利于含避光的活性组分的产品。它们可分类为：有机染料及其色淀、无机色料、天然色料。4、溶剂/介质溶剂或介质的功能是将包衣材料传送到片剂或颗粒表面。主要有以下几类：水、醇类、酮类、酯类、氯化烃类。选择溶剂的先决条件是它必须与所选择的聚合物相互作用良好，当聚合物与溶剂相互作用强，能使薄膜的粘着性、机械强度等性质得到改善。二、薄膜包衣过程：薄膜包衣过程包括以下几个重要阶段：包衣溶液或混悬液的制备雾滴的产生雾滴从喷枪向基片床的移动雾滴在片芯表面或颗粒表面上的撞击、润湿、铺展以及聚结干燥胶凝及粘附成膜水性包衣过程的第一步是制备包衣溶液或混悬液，其中的组分决定了它的物理性质。包衣溶液进入喷枪时，将会被喷嘴四周的高速雾化空气所冷却，当液体离开喷嘴时，包衣液迅速被高速空气所包围，稳定的液流加速到一定速度以上，可提供能量以克服粘性和表面张力而产生雾滴。雾滴粒径分布取决于包衣溶液处方的粘度和表面张力、雾化气压、喷雾速度和所用喷枪。雾滴离开喷枪时迅速减速，但仍运行一定距离，其速度远远大于伴随的干燥空气。在雾炬不同点的雾滴速度不同。雾滴运行到片床的过程中，部分水分会蒸发，雾流四周雾滴密度小，速度也低，到达表面所需时间长，蒸发也必然会增加雾滴的粘度。雾炬中心处雾滴发生聚结，聚结的程度取决于喷出的雾流形状、所用喷枪及喷雾速度。雾滴撞击基片产生表面大小不同，运行速度不同，因而具有不同表面张力和粘度值。利用雾化包衣液，在片剂外表形成薄膜衣是一个渐进的间歇过程，基片经过喷雾区时，被不同速度、粘度和表面张力的包衣液雾滴撞击，薄膜衣性质及膜形成的方式取决于雾滴撞击基片表面的作用，想要形成平滑、连续、硬度和密度最大的薄膜衣，每个撞击在基片表面的雾滴应该潮湿、能铺展、粘附并与基片相互作用，或者雾滴能完全聚结形成连续薄膜衣而不含气泡。但实际生产过程中，不可能做到这点。雾滴在基片表面的铺展程度取决于基片的性质及雾滴的物理性质和动能。低粘度雾滴的动能通常足以使其在基片表面铺展，高粘度雾滴的铺展程度因动能低而显著降低，铺展行为将取决于雾滴表面张力、与基片之间的相互作用及干燥时间。雾滴在基片表面以单独存在的本体或液滴聚结体的一部分的形式干燥。雾滴聚结的程度主取决于雾滴在喷出雾流中的分布、基片通过喷雾的位置及雾滴的粘度。雾滴渗透进入未包衣基片表面受基片性质、雾滴粘度和干燥速度的影响，渗透程度决定了薄膜衣粘性程度及基片的机械强度。雾滴撞击基片、水分开始蒸发，雾滴浓度和粘度增加，直至聚合物网孔中形成水凝胶，当水分进一步损失，凝胶收缩直至产生一个弹性粘膜，与基底部薄膜衣层的相互作用及粘附程度取决于基片组分、铺展和渗透的程度、雾滴粘度及干燥速度。三、薄膜包衣质量的影响因素用高效包衣机进行薄膜包衣质量基础涉及到各方面，薄膜包衣质量建立在“基片的组成和性质、包衣溶液的处方、包衣操作条件及产品贮藏的环境”四个因素上2。1、基片性质包衣过程中，片剂或多颗粒在包衣锅或流化床中受到磨损及机械力作用，药芯必须足够坚硬以承受这些作用力，才能得到外观及性能合格的产品。Simpkin等人（1983）论证了片芯中活性成分的比例及溶解度的重要性。若片剂中活性成分为主要组分且溶于包衣溶剂，很容易产生包衣缺陷，如粘附力差及膜衣起泡。Rowe和Forse（1983b）曾经阐明了片剂中组分的熔点及纯度的重要性。当片床温度超过一种或多种组分的熔点时，即产生麻点。Fischer 和Rowe（1976）指出片剂的算术平均表面粗糙度与孔隙率之间有直接关系。当片剂的孔隙率高到20%以上，随着孔隙率的增加，薄膜衣与基片间的粘附力值将成比例增加。Nadkarni等（1975）也证实了，薄膜衣粘附力随片剂表面粗糙度增加而增大。片剂孔隙率增加，致使算术平均粗糙度增大，也会影响最终包衣产品的表面粗糙度。2、包衣溶液/混悬液处方的影响1）聚合物类型和分子量羟丙甲纤维素（HPMC）是常用于非调节释放速度包衣的聚合物。市售HPMC有不同级别，水性薄膜包衣最常用的粘度级别为315mPas。，这种聚合物级别是由多种不同分子量组分构成。这些组分都将影响聚合物溶液的粘度及最终薄膜衣的性质。聚合物的分子量高，则硬度大，弹性小，耐磨损，溶解慢，片剂的破碎强度增加。在水性薄膜包衣过程中，任何因素都不单独改变，影响弹性模量的条件也将影响铺展、透入、雾滴的粘附力、膜强度、薄膜衣厚度、粗糙度和密度。硬度和弹性只是影响薄膜衣缺陷性质的众多因素中的两个。2）聚合物溶液浓度和粘度Rowe用有机溶剂研究HPMC溶液浓度的影响，发现溶液浓度增加，衣膜粗糙度也随之增加。溶液浓度低至1%w/w时，便有显著作用，而水性溶液浓度高达5%w/w以上时才有显著作用。Twitchell研究了包衣处方在决定水性薄膜包衣片剂表面性质中的作用，以下结果，引自他的著作。见表2.1表2.1 HPMC水性溶液浓度对雾滴质量中位径和包衣产品算术平均粗糙度的影响HPMCE5浓度（%w/w）溶液粘度（mPas）雾滴质量中位径(um)Ra(um)6%4517.11.839%16620.52.5312%52029.03.51条件：Schlick喷枪，414kPa雾化气压；40g/min液体流速；平喷雾；180mm枪床距离来源：片剂包衣的工艺和原理Twitchell（1990）和Twitchell等人（1993）的数据表明，在生产中所遇到的粘度范围内，薄膜衣粗糙度几乎呈线性随包衣液处方粘度增加而增加，HPMCE5和Opadry包衣的片剂符合同样规律。由于溶液粘度的增加，将产生一些加剧表面粗糙度的因素，其中包括雾化中生成较大的雾滴、基片或多颗粒表面的渗透减少。溶液粘度的差异也将影响使用过程中包衣处方渗透进入基片的速度及程度。渗透性质对于决定包衣层与基片的粘附性很重要，渗透很少或不能渗透时，粘附性极低；过量的渗透则会破坏基片内颗粒间的粘合作用。3）增塑剂的影响Rowe和Forse（1991）用PEG200，丙二醇及甘油、研究了增塑剂类别、浓度对薄膜包衣片剂标识架桥发生率的影响。浓度为10%和20%w/w时，增塑剂降低包衣缺陷的发生率的效能有以下顺序：PEG200丙二醇甘油。4）固体包衣料的影响Rowe及Gibson等曾广泛研究了固体包衣料对HPMC薄膜衣龟裂、边缘开裂发生率的影响。氧化铁及二氧化钛能够增加薄膜包衣缺陷的发生率。滑石粉和碳酸镁能降低上述缺陷的发生率。薄膜对水蒸汽的通透性受固体包衣料的性质及浓度影响。通常，低浓度时渗透性增加，随着浓度升高，达到临界色料体积浓度，聚合物不再能使所有的色料颗粒结合在一起，薄膜中出现小孔，对水蒸汽的渗透性因此升高。一些固体包衣料具有各向异性，即具有不同折射率的能力取决于颗粒的取向，如碳酸钙有两个折射率（1.510和1.645），滑石粉有三个(1.539和1.589之间)。HPMC为各向性，只有一个折射率（1.49）。HPMC薄膜衣的遮光性取决于所有组分的折射率，据推测，颗粒的光学性质及在衣层中的取向决定了包衣可能具有不同的遮光性。色淀在片衣中的取向相当于片剂本体最低折射率的情况（与HPMC相似），因此产生透亮的薄膜。无序取向或具有最高折射率时，就能产生一定的遮光性。3、操作条件对包衣质量的影响包衣是一个复杂的过程，牵涉许多相互作用的变量。薄膜包衣过程中，大量的问题在某些方面与操作有关，其中很多与一些其他因素如片芯及包衣处方有更密切的关系。有两种重要的包衣缺陷是由操作引起的，即剥皮和皱皮，二者均与雾化控制及干燥过程中出现的问题紧密相关。 包衣过程中，当基片再次进入包衣循环中，而表面雾滴未充分干燥时，会出现起泡。如包衣溶液的添加速度超过过程的干燥能力，导致过湿，就会发生起泡。另外，液体的添加集中于某一地区，会出现局部过湿。皱皮是过度粗糙的视觉显示，包衣液在基片表面铺展不良，可能是溶剂由包衣液雾滴中过早、过量挥发的结果。这种作用在以下情况出现时应引起注意：喷雾速度过低；干燥空气体积过量或温度过高，尤其当空气流量过高，产生明显的涡流；雾化气压/体积过量，在一些极端的情况下，这些参数可导致雾滴干燥。进风量保证干燥过程中所需空气流通，使水分及时从滚筒内排出，并且通常设定排风量大于进风量，使滚筒内呈负压3。 雾化气压/体积不足以使雾滴铺展，也会形成皱皮，雾滴粘度度增加时更容易发生。基片表面及处方、性质也会影响这一特性。包衣过程中，有几个易变而影响膜特性的问题，包括干燥空气的性质、喷枪的安装及与片床的距离、雾化气压和喷液速度等。1）雾化气压对薄膜包衣表面粗糙度的影响水性HPMC溶液包衣时，雾化气压增加，导致膜表面粗糙度降低，这种现象广泛存在于各种情况，如不同溶液浓度、喷浆速度、雾炬的形状、喷枪片床距离等。随着气压增加，粗糙度的降低程度因包衣条件不同而不同，但一般具有同样的顺序。2）喷液速度对薄膜衣质量和表面粗糙度的影响通过HPMC包衣液的喷速变化对膜表面粗糙度的影响试验如表表明：喷速与表面粗糙度之间没有明显联系。喷速变化的影响要看包衣液的性质及喷枪的设计。见表2.2表2.2 液体流速对雾滴质量中位径和包衣表面粗糙度的影响喷枪类型HPMCE5浓度（%w/w）液体流速（g/min）雾滴质量中位径(um)Ra(um)Walther94024.02.05Pilot5026.41.94Schlick93019.23.904020.52.535024.01.95Schlick123026.02.544029.03.515031.33.56Schlick15%w/w欧巴代-OY30_2.6140_3.115026.32.98条件；雾化气压414kPa；平直雾炬；180mm 枪床距离来源：片剂包衣的工艺和原理3）喷枪设计对薄膜衣表面粗糙度的影响用于使包衣液雾化的喷枪设计对雾滴粒径分布具有显著作用，同时影响液滴速度及伴随液滴到片剂表面的雾化气体容积。水性HPMC包衣喷枪的设计对包衣产品的粗糙度和外观具有相当显著的作用。低粘度6%w/wHPMCE5溶液包衣时，喷枪的选择对薄膜衣产品粗糙度的影响较小，而采用其他包衣处方，选择喷枪不同，粗糙度会有显著变化。应用不同喷枪，包衣表面粗糙度明显不同，究其原因，主要是由于雾滴击打片剂表面的平均动能不同，铺展程度亦不同。喷雾流中心部位小雾滴密度高、雾化气流流速高的喷枪，所产生的衣层比较平滑。4）喷嘴直径对衣膜表面粗糙度的影响喷嘴直径变化，喷嘴的环隙面积也会发生变化，雾化气体性质及膜表面粗糙度会有不同。5）雾炬形状对表面粗糙度的影响雾炬形状由标准平直雾炬变为窄角锥形雾炬，表面粗糙度显著降低。若喷雾雾炬大约在平直和锥形雾炬之间，包衣产品的粗糙度值也居中。窄锥形雾炬时，雾滴集中于雾流中心，雾滴运行的平均距离减少，雾滴靠运行速度较快的中心气流推进。这些因素能够增加雾滴撞击片剂或多颗粒表面的动能，加上雾流中心处雾滴干燥的发生率降低，有助于增加雾滴的铺展。窄锥形雾炬中心部位雾滴密度增加，也能增加雾滴在片剂或多颗粒表面的聚结及雾滴击打部分干燥雾滴的可能性，促使进一步铺展。6）喷枪片床距离对薄膜衣表面粗糙度的影响扩大喷枪与包衣点间的距离使雾滴撞击基片表面时动量降低，雾流中雾滴分布更均匀，雾滴干燥增加，这三个因素促使表面的铺展和聚结降低。因此，喷枪片床距离增加，表面粗糙度随之增加。7)干燥空气温度和气体容量流速对包衣质量和薄膜衣粗糙度的影响Rowe和Forse(1982)在用快速包衣机进行水性薄膜包衣，发现温度升高有利于减少标识架桥现象的出现，但会促使边缘开裂。Reiland和Eber（1986）进行水性包衣时，发现干燥气体温度由40改变到60，膜表面粗糙度显著增加。许多实验结果表明大多数片剂的最佳进风温度在5080范围内，这样可维持片床的温度大约为4045。Cole等人（1983）用快速包衣机进行水性薄膜包衣时，经观测认为，液体流速在2030g/min，温度高于50，以及液体流速为3050g/min，温度高于60时，入口温度就不再是一个重要参数。Twitchell(1990)的研究结果表明，在快速包衣机中包衣时，干燥气体容量流速由0.129m3/h降低到0.088m3/h，或温度由65降低到58，对衣膜表面粗糙度只有微小影响。4、片剂贮藏Rowe（1983）发现，HPCM包衣的直接压片在高湿条件下贮藏时容易发现包衣缺陷，如标识架桥，这是由于片子吸潮膨胀，薄膜内形成内应力所致。Saarnivaara和Kahela研究发现阿司匹林的HPMC包衣片，以甘油或PEG6000作为衣膜增塑剂，二氧化钛为色料，片子在室温下存放48个月后，崩解或溶出性质几乎无变化，而在40存放时，片子的崩解时间增加，溶出速度变慢，甘油为增塑剂时尤为显著。四、包衣过程变量的作用包衣的工艺参数可分为两类：自变量和因变量自变量：有四个可变参数对包衣片的质量有着直接的影响，为喷雾速度、入口干燥空气体积、入口空气温度、喷雾雾化压力。因变量：源于系列自变量的因变量的数据：如出口气体的露点、出口气体的温度、片床（包衣床）的温度、衣层质量。在包衣过程中改变任一个包衣过程参数将会对包衣过程有多重影响。1、包衣液粘度增加包衣溶液的粘度，会形成较大的雾滴，也增加了喷嘴堵塞的可能性。与基片撞击时，粘度大的雾滴的速度和聚结有降低趋势，渗透进入基片表面的能力较差，易产生衣层粘连。高粘度雾滴产生的表面比较粗糙，外观不光滑，薄膜衣致密度差，包封气泡的程度大。从机械性质来看，薄膜衣的弹性模量和贝氏硬度降低。所用包衣液处方粘度增加，薄膜衣形成时产生的内应力会降低，因而降低了边缘开裂的发生趋势。2、雾化气压雾化气压不够大，会发生喷嘴堵塞，包衣溶液处方粘度较大时尤其如此。增加雾化气压会降低雾滴平均粒径，雾滴运行至基片表面的速度更大，因此雾滴能更好地铺展，使表面粗糙度降低，外观更光滑。铺展性增强也会增加雾滴在表面的干燥速度，从而降低了衣膜短暂粘结的发生率。雾化气压增加，包封入薄膜内的气泡减少，薄膜衣密度和硬度会增加，包衣片的机械强度会降低。3、喷枪设计喷枪设计中，气帽设计最重要，能够影响雾滴粒径分布、雾炬形状和雾滴在喷出的雾流内的分布、雾滴撞击片剂或多颗粒表面的动量。空气离喷嘴环隙速度大的喷枪产生的雾滴较小。气帽附有孔的喷枪，由于雾化气体流速较高，雾滴集中于喷出的雾流中心部位，会产生比较光滑的包衣表面，薄膜衣的硬度和密度变大，薄膜衣短暂粘结和边缘开裂增加，但喷出的雾流中雾滴干燥降低。4、喷枪片床距离喷枪片床距离的增加，能使雾滴到达基片前溶剂挥发程度更大，雾流中雾滴密集区减少。也会使雾滴到达基片时的动能降低。这些因素导致产生比较柔软、粗糙的薄膜衣，易发生雾流中雾滴干燥，使衣膜短暂粘结现象发生率较低。5、喷雾速度增加喷雾速度能够增加雾化雾滴平均粒径，降低雾流中雾滴干燥的发生率，但是，衣膜短暂粘结的趋势增加。喷雾速率对膜表面粗糙度的影响取决于包衣溶液的粘度。喷枪设计、温度及干燥空气的容量流速对成功使用最大喷雾速率有制约作用。见表2.3表2.3包衣过程参数对包衣过程的多重影响雾滴边缘开裂发生率短暂粘结堵塞喷嘴薄膜衣硬度和密度薄膜衣表面包封气泡程度包衣液粘度高大低易降低粗糙不光滑大雾化气压低易雾化气压高小高不易增加光滑小喷枪总雾化气体流速高增加增加增加光滑喷枪片床距离远降低粗糙喷雾速率高大增加第二节 薄膜包衣技术在中药制剂中的应用传统薄膜包衣材料主要有胃溶型和肠溶型。如本章第一节所述，和传统的糖衣比较，薄膜包膜技术拥有的优势使得人们可设计不同的包衣处方，使其在一定的 pH 值范围内溶解，达到定时定位释放的特点，其药物崩解及药物溶出的不良影响较糖衣小，衣层机械强度好，具有良好的成膜性和防潮性。因此薄膜包衣技术可克服传统中药制剂易吸潮、稳定性差的缺点4。薄膜包衣技术在中药制剂中主要应用在片剂和颗粒制剂上，因为片剂和颗粒剂多有吸湿性强、易霉变等缺点，薄膜包衣技术可以解决此类问题。中药片剂可分为原粉片、浸膏片及两者混合物。因浸膏遇水发黏，不易使水渗入，片剂往往崩解缓慢。如用糖包衣会使崩解时间延长，随着薄膜包衣材料的更新和薄膜包衣工艺的不断提高，使改造传统糖包衣成为可能，出现了越来越多的中药薄膜衣产品，如：乌鸡白凤片、精制银翘解毒片、桑菊感冒片等。薄膜包衣技术在中药丸剂、颗粒剂、 胶囊剂中也都有应用报道。如应用聚丙烯酸树脂作为胃溶性制剂的包衣材料代替原工艺中的包衣材料可大大缩短药丸在胃液中的溶散时限，在抗热性、抗湿性方面均有优势。在研究欧巴代在中药乳增宁中的应用时人们发现欧巴代比传统糖衣有以下优点：首先可使临床应用范围扩大，因为制剂应用糖衣后，糖尿病与肥胖患者均不宜长期应用，而改用欧巴代后就可解决此矛盾；其次使产品质量提高、稳定性好、3年内质量保持不变，崩解时限由55分钟减少到35分钟，发挥作用更为迅速，工时、成本也大为减少。有研究人员采用 GPCG- 1型流化床包衣设备和乙基纤维素水分散体对苦参总碱提取物进行包衣，并对药物体外释放度和外观进行考察，认为薄膜包衣工艺制备苦参总碱控释微丸的方法可行，控释效果良好。还有研究人员发现治疗慢性结肠炎的中药经提纯后，用果胶作为结肠包衣材料，其有效成分在消化时不被破坏，被结肠细菌产生的果胶水解酶降解释放药物，达到局部起效的目的 。可见，薄膜包衣技术在中药制剂领域中的运用也越来越广泛，包括本篇论文中涉及到的中药滴丸制剂产品清咽滴丸也成功运用了薄膜包衣技术克服了产品自身配方特点带来的容易析晶的缺点。虽然本章第一节主要介绍的是片剂薄膜包衣技术及影响片剂薄膜包衣质量的因素，但其中的原理与知识也同样适用于丸剂薄膜包衣，而且丸剂因其流动性和滚动性好，薄膜包衣时包衣液分布均匀，一般情况下比片剂薄膜包衣更容易进行。第三章 清咽滴丸的包衣生产工艺为了防止清咽滴丸挥发性成分的逸出，对清咽滴丸采取了两层薄膜包衣的工艺技术。素丸以滑石粉打底后，先包一层欧巴代-OY-37702包衣膜，再包一层欧巴代-80W67700包衣膜。 第一节 清咽滴丸包衣生产工艺流程以下所述为清咽滴丸包衣所用包衣液的配制过程及包衣工艺变更前的工艺控制过程。1、包衣用辅料：欧巴代-OY-37702、欧巴代-80W67700、滑石粉2、溶媒：乙醇（75%）、纯化水3、工艺流程3.1 欧巴代-OY-37702包衣液的配制：用量杯量取75%乙醇溶液置搅拌桶内，开启搅拌机使液面形成一个漩涡，同时避免卷入过多空气，将欧巴代-OY37702缓缓加入到液面漩涡侧面，避免包衣粉漂浮在液面上或粘在桨叶上，待欧巴代全部加入后，降低搅拌速度使漩涡消失，继续搅拌45分钟，备用。见图3.1乙 醇 搅拌 溶液 搅拌 欧巴代-OY-37702包衣液 欧巴代-OY-37702图3.1 脂溶性包衣液配制流程图来源：清咽滴丸生产企业工艺文件3.2 欧巴代-80W67700包衣液的配制：称取适量纯净水置搅拌桶内，开启搅拌机使液面形成一个漩涡，同时避免卷入过多空气，将欧巴代-80W67700缓缓加入到液面漩涡侧面，避免包衣粉漂浮在液面上或粘在浆叶上，待欧巴代全部加入后，降低搅拌速度使漩涡消失，继续搅拌45分钟，备用。见图3.2纯化水 搅拌 溶液 搅拌 欧巴代-80W67700包衣液欧巴代-80W6770图3.2 水溶性包衣液配制流程图来源：清咽滴丸生产企业工艺文件3.3 包衣：称取素丸，置糖衣机中，缓慢均匀的洒入滑石粉，包裹30分钟， 转入高效包衣机中开始包衣。打开高效包衣机主电源，设定热风柜温度4555，打开信号气及雾化吹扁开关，调节主机转速8rpm，调整蠕动泵功率为20-30Hz；待温度达到预期温度时开始喷包欧巴代-OY-37702包衣液。待欧巴代-OY-37702包衣液喷包完毕，关闭雾化吹扁开关，调热风柜温度为40，继续干燥20分钟。调节热风柜温度5060，打开信号气及雾化吹扁开关，调主机转速为12rpm，调整蠕动泵功率8-11Hz，待温度达到预期温度时开始喷包欧巴代-80W67700包衣液。待欧巴代-80W67700包衣液喷包完毕，关闭雾化吹扁开关，调热风柜温度为0，继续干燥20分钟后，关闭进排风开关，出料。见图3.3素丸 包粉衣层 喷包欧巴代-OY-37702包衣液 喷包欧巴代-80W67700包衣液 筛粒 成品丸 成品丸 检 测图3.3 包衣工艺流程图来源：清咽滴丸生产企业工艺文件第二节 薄膜包衣材料清咽滴丸所用薄膜包衣材料欧巴代，是英国卡乐康(Colorcon) 公司在世界上最早推出的薄膜包衣产品。经专利注册后，已被全球众多制药企业所选用。欧巴代系由高分子聚合物、增塑剂、着色剂等多种成分组成。欧巴代（80W67700）与欧巴代（OY-37702）是由上海卡乐康(Colorcon) 公司依据产品性质等资料并结合实验资料，由电脑配比，向用户提供的含有适用于薄膜包衣的多种药用辅料的混合物。 二者均为胃溶型黑色粉末，符合上海市卫生局标准。欧巴代（80W67700）属于全水防潮型欧巴代amb。欧巴代amb型水性防潮薄膜包衣系统是一种速释一步性干混系统。专门为需要特别防潮保护的口服固体制剂包衣而设计。能提供极佳的膜特性，增强对各种药芯的保护，并有彩色或白色配方。它具有以下特点：第一：水溶性、不受PH值影响的聚合物基质与标准的羟丙基甲基纤维素（HPMC）包衣相比，具有优良的薄膜抗张强度。即使在薄膜包衣增重较高的情况下，活性成分溶出时间也不受影响。设备用水清洗的时间更快，从而可加快设备的周转时间。第二：独特的防潮保护和外观极低的水汽通透率，增强产品的稳定性并延长其有效期。附着力高，使片剂、丸剂表面平滑有光泽，提高标识清晰度。第三：低粘度、高固含量包衣液包衣液容易配制，从而提高生产效率。