中国基因测序行业研究应用报告.docx

中国基因测序行业研究汇报 编制机构：金地毯大数据中心发稿时间：-10-08中国基因测序行业研究汇报1. 基因测序技术概念基因测序是对目标DNA进行碱基序列测定，并进行多种相关分析。是现代生物学关键手段之一，同时也是生物学迅猛发展关键动力。它推进了生物学发展，它促进生物学从DNA水平上进行多种研究。基因（Gene,Mendelian factor）是指携带有遗传信息DNA或RNA序列，也称为遗传因子，是控制性状基础遗传单位。基因经过指导蛋白质合成来表示自己所携带遗传信息，从而控制生物个体性状表现。基因有控制遗传性状和活性调整功效。基因经过复制把遗传信息传输给下一代，并经过控制酶合成来控制代谢过程，从而控制生物个体性状表现。基因还能够经过控制结构蛋白成份，直接控制生物性状。所以对生物从分子生物学水平上进行研究，在医学上对某种遗传疾病研究等全部离不开对DNA或RNA序列进行测定。基因测序也成为生物学研究关键手段。在基础生物学研究中，和在众多应用领域，如诊疗，生物技术，法医生物学，生物系统学中，DNA序列知识已成为不可缺乏知识。含有现代DNA测序技术快速测序速度已经有利于达成测序完整DNA序列，或多个类型基因组测序和生命物种，包含人类基因组和其它很多动物，植物和微生物物种完整DNA序列。RNA测序则通常将RNA提取后，反转录为DNA后使用DNA测序方法进行测序。应用最广泛是由弗雷德里克桑格发明Sanger双脱氧链终止法（Chain Termination Method）。新测序方法，比如454生物科学方法和焦磷酸测序法。2. 基因测序行业发展环境和历史2.1 早期无序发展20世纪90年代以前，基因测序技术仅在试验室内用于科学研究，并未应用到医疗甚至临床上来。直到二十一世纪早期，伴随第二代基因测序技术逐步成熟，第三代基因测序技术被发觉，和部分基因和人类疾病之间关系确实定，全人类基因组测试成本下降到1000美元，局部致病基因检测仅仅需要几百美元，基因测序技术进入了产业化发展阶段。个体基因测序从试验室走入临床，风靡全球，大量商业企业为追逐利润进行商业宣传，而广大受试群体对这项检测则一知半解。在中国，大量国外基因检测设备纷纷打着科研旗号进入中国市场，实际上却在进行临床、商业经营。所以，早期基因测序行业处于严重缺乏监管、合理运行规范和质量标准监管真空区。2.2 严格监管时期11月22日，美国国家食品药品管理局发函要求“23andMe”企业停止健康相关个人基因组检测及数据解读服务，认为该项服务没有取得FDA同意，违反了联邦法律。2月9日，中国国家食品药品监管总局、国家卫生和计划生育委员会联合公布临床使用基因测序相关产品和技术管理通知，通知要求立即停止包含产前基因检测在内全部医疗技术需要应用检测仪器、诊疗试剂和相关医用。忽然间中国全部基因检测行业被叫停，进入了严格监管期。2.3 逐步走向成长7月2日，CFDA同意了华大基因BGISEQ-1000基因测序仪、BGISEQ-100基因测序仪和胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（联合探针锚定连接测序法）、胎儿染色体非整倍体（T21、T18、T13）检测试剂盒（半导体测序法）医疗器械注册。这是CFDA首次同意注册第二代基因测序诊疗产品。以后一直到3月，CFDA陆续同意了部分检验过关二代基因测序诊疗产品，为基因测序行业以后健康发展奠定了基础，并逐步以同意试点方法开展基因测序临床应用，整个行业开始进入健康发展轨道。2.4 行业加速发展3月8日，中国科技部公布国家关键研发计划中将“正确医学研究”列入首位国家关键研发计划。同月，十三五计划纲要将生物技术和正确医疗列入战略性新兴产业发展计划中。5月，国家发改委战略性新兴产业众多新增加点正在形成一文中提到伴随高通量基因测序技术突破和基因测序成本大幅下降，中国基因检测产业步入高速发展快车道，无创产前基因检测和疾病筛查等服务快速发展，新型创新型企业正在成倍增加。3. 行业现实状况3.1 市场环境促进基因测序发展政策环境：政策利好，临床级产品监管逐步规范化3月，科技部公布相关公布国家关键研发计划正确医学研究等关键专题项目申报指南通知，将“正确医学研究”列为优先开启关键专题之一。政府激励和支持以基因测序为基础正确医疗，行业迎来政策红利。政府在激励行业发展同时，也逐步加强临床级基因测序产品监管。，卫计委和食品药品监管总局加强基因测序行业监管，要求基因检测仪器、诊疗试剂和相关医用软件等产品，需经CFDA审批注册，并经卫计委同意技术准入方可临床应用。以后分别同意了华大基因、达安基因、贝瑞和康等企业基因测序诊疗NIPT产品，无创产检和肿瘤测序等临床等级基因测序产品和服务逐步走向规范化。经济环境：医疗支出呈增加趋势，提升行业机会世界银行数据显示，除中低收入国家外，其它各类收入类型国家人均医疗支出占人均GDP比重均展现逐年上升趋势。医疗保健人均支出占比提升，首先来自医疗费用上涨，其次则来自大家对于健康重视程度提升。金地毯大数据中心认为，伴随人均收入增加，大家越来越重视自己健康情况，所以人均医疗支出占比也展现逐步上升趋势。大家健康意识提升，将有利于提升用户或病患对于基因测序产品和服务接收度和付费意愿。注释：人均医疗卫生支出为公共和和私营卫生支出之和和总人口比率，涵盖医疗卫生服务（预防和诊疗）、计划生育、营养项目、紧急医疗救助，不过不包含饮用水和卫生设施提供。数据按现价美元计。社会环境：复杂疾病死亡率高，催生正确医疗需求城市居民关键疾病死亡率前三分别为恶性肿瘤、心脏病和冠心病，这组数据表明肿瘤等复杂疾病在中国含有较高死亡率。而传统诊疗方案在诊疗肿瘤等复杂疾病时，诊疗效果不佳。数据显示，传统诊疗方案在肿瘤诊疗上用药无效率高达75%，在老年痴呆症诊疗上用药无效率为70%，在糖尿病诊疗上用药无效率为43%。传统医学在诊疗复杂疾病时效果并不佳，同时大家也逐步意识到大多数复杂疾病是本身基因同外界环境和个人生活习惯等原因共同作用结果，迫切需求在诊疗上个性化，从而促生了正确医疗需求。3.2总体市场规模和增速公开数据显示，全球基因测序市场规模呈逐年增加趋势，全球基因测序市场规模为7.9亿美元，到市场规模为54.5亿美元，估计全球基因测序市场规模将超出110亿美元，年复合增加率为21.1%，市场增加快速。中国基因测序市场增加率超20%，为增加最快国家之一。金地毯大数据中心分析认为，基因测序服务和上游基因测序耗材和试剂是带动市场规模快速增加关键原因。伴随基因测序技术成熟，基因测序成本呈逐年下降趋势，测序成本下降，将提升基因测序服务渗透率，进而推进市场快速发展。基因测序需求增加同时，也增加了对基因测序耗材和试剂需求，所以在基因测序服务增加同时，也带动了测序耗材和试剂增加。3.3全产业链发展现实状况基因测序产业链具体划分方法为：上游测序仪器、中上游捕捉耗材和测序耗材(其中测序耗材和测序仪器配合使用)、中游测序服务、中下游测序数据分析和云平台,下游是检测中心（包含解读测序数据和输出诊疗汇报）。所以，相关有形产品关键包含测序仪和试剂耗材。上游：测序设备和耗材被国外厂商垄断基因测序产业上游现在是整个产业毛利率最高部分，而且因为仪器正确度等要求对应技术壁垒较高，而全球测序行业巨头Illumina和Life Technologies（被Thermo Fisher收购）经过多年深耕已经牢牢把握上游仪器生产和配套试剂耗材销售，展现出寡头垄断市场格局。现在共有7389台基因测序设备，分布在60多个国家中，大多分布在美国，其次是中国和欧洲。各国基于测序仪存量排名中美国大大超出其它国家，而中国以稍多于德国存量排名第二。注：红色圆圈为数量较多，黄色圆圈代表数量通常，蓝色圆圈为数量较少地域。 注：美国是基因检测最大市场，亚洲、欧洲发展快速现在市场上主流新一代测序平台关键由美国Illumina、Ion Torrent/Life Technologies (被Thermo Fisher收购)、454 Roche、 Pacific Biosciences这四大生产商制造。Illumina已经成长为基因测序行业寡头，垄断了全球设备市场三分之二以上市场份额，其生产下一代高通量测序仪HiSeq系列一直是市场上最为畅销产品。Illumina股价走势（月线）尽管基因测序设备现在仍由国外垄断，但中国企业已经经过多种方法研发和生产基因测序设备。基因测序设备国产化关键有三种方法：1）自主研发方法，如紫鑫药业同中科院合作开发二代测序设备BIGIS系列产品，华因康开发基因测序仪HYK-PSTAR-IIA；2）收购国外企业方法，如华大基因于收购美国Complete Genomics企业，获取CG企业基因测序设备知识产权；3）合作开发方法，如贝瑞和康和Illumina合作开发基因测序仪NextSeqCN500。在基因测序上游，其商业模式关键是封闭式系统提供利润空间保障。首先在技术革新空档期仪器增加相对不快，依据Markets&Markets估计，从到，测序仪市场CAGR是15.4%，低于测序行业平均增速，关键是仪器使用和研发周期较长，一次性投放后通常需要多年才可能更新换代。其次，仪器本身通常不是企业盈利点，因为IVD仪器技术壁垒较高，尤其是封闭式仪器必需依靠配套捆绑试剂、耗材才能完美运行，这就给仪器供给商带来了额外丰重利润起源，从两大测序仪龙头收入结构也能够看出，试剂耗材收入占比均超出二分之一，是其收入贡献关键起源。图：Thermo Fisher收入结构 图：Illumina收入结构中国三大家华大基因、达安基因、贝瑞和康和仪器供给商合作，已经在仪器和试剂层面均取得注册证。从盈利模式角度看，仪器未来不排除出现无偿赠予，关键赢利点从试剂耗材及服务端取得，所以中国企业在试剂和服务端突破可能性最大。测序试剂、耗材、检测项目标开发，中国企业已经开始有所布局。7月，华大基因新一代测序产品也取得了CFDA同意，包含BGISEQ-100、BGISEQ-1000，和胎儿染色体非整倍体（T21、T18和T13）检测试剂盒。11月5日，国家食品药品监督管理总局同意了达安基因基因测序仪和胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒（半导体测序法）医疗器械注册。4月，贝瑞和康基因测序仪（NextSeq CN500），和胎儿染色体非整倍体（T13/T18/T21）检测试剂盒已经过国家食品药品监督管理总局（CFDA）同意。NextSeq CN500基因测序仪是贝瑞和康和Illumina企业合作，为满足中国临床需求而设计制造一款新型高通量基因测序仪。中游：中国测序服务竞争趋于白热化基因测序上游设备制造步骤现在处于国外垄断状态，且进入技术门槛很高，通常企业难以从上游设备制造步骤切入市场。相较于上游设备制造步骤，中游基因测序服务在技术门槛上相对要低部分。近几年，尽管卫计委和药监局对基因测序临床应用市场加强了管理，但消费级基因测序服务企业层出不穷。，不仅成立了数量众多基因企业，而且，发生了多起收购事件，收购目标关键是切入基因行业或抢占地盘。其中比较重大收购包含药明康德、千山药机、迪安诊疗、绿叶集团、汤臣倍健、万润股份、安科生物、誉衡药业。这些企业中，很多全部是转型到基因产业，玩家众多表明各方十分看好基因产业发展前景。现在已经有超出150家企业和机构从事基因测序相关业务中国提供基因测序服务机构展现逐年增加趋势，伴随测序服务机构数增加，测序服务市场竞争也将趋于白热化。而整个测序服务行业竞争加剧，在一定程度上也将驱动测序服务价格下降。现在中国厂商在基因测序中游竞争关键集中在渠道竞争，这是因为首先，中国相关政策对于医学检验全部所限制，即不能直接对接患者，需从医疗机构处搜集样本进行检测并出具相关汇报；其次，国家目前开放试点单位有限，截至现在获批高通量基因测序临床试点单位包含医疗机构和独立试验室一共才100多家，其中独立试验室仅7家（华大基因、达安基因、博奥生物、安诺优达、爱普益、迪安、湘雅）。所以，在政策监管下，已获批试点单位成为其它各路二代测序服务商争相抢夺“香饽饽”。面对同一家医院入口，市场中同类基因测序应用商数量，远远高于有实力渠道商数量，所以在下游采购者方面议价能力也显得不那么强，据悉，医疗机构渠道会拿去30%左右收入。表：中国获批NGS临床试点第三方独立试验室汇总图：NGS临床试点政策下测序服务企业商业模式为打破医疗机构垄断状态，部分企业开始直接面向消费者，市面上也陆续出现了诸如基因商城、基因检测APP等应用，但和医疗机构渠道相比，最少现在直接面对消费者检测数量难以确保，即使其利润相对较高。持有价格战策略企业也往往以贴近消费者方法实现收入，因为其抛弃了医疗机构渠道策略，这降低了渠道分成费用。下游：科研机构为基因测序关键应用机构上六个月华大基因Top5用户中，科研机构占了3个，来自这三个科研机构销售收入为5563.9万元，在总销售收入中占比为6.8%，说明华大基因大用户关键来自中国科学院等科研机构。另外，现在科研机构是基因测序服务关键应用机构，占比为64.0%，其次是生物科技企业，占比为17.0%。金地毯大数据中心分析认为，现在基因测序应用关键还是以基础研究为主，临床及健康管理方向还未得到广泛应用。首先，基因数据分析和解读上仍有较大限制，基因数据解读现在很大程度还停留在基因水平，而不是正确基因突变水平，同时基因数据未能同病患生理体征、生活习惯检测和微观环境等多维度数据进行综合分析；其次，现在测序技术周期较长（以周为单位），成本较贵（以万为单位）。伴随基因测序技术更新迭代和医疗大数据兴起，未来基因测序将在临床和个人健康管理上得到广泛应用。4. 行业发展前景4.1 发展规律技术迭代速度变快从1986年第一台商用基因测序设备出现，到第二代测序设备出现，中间间隔；而第二代设备到第三代设备只用了5年，基因测序设备更新迭代速度正在加紧。现在二代测序设备在通量、正确度上全部有了较大提升，同时测序成本也随之大幅度下降，已成为商用测序主流；三代测序设备在DNA 序列片段读长上优于二代设备，但在正确度上较二代设备差，未来伴随技术改善，三代测序设备也将更为稳定和成熟。技术进步带动基因测序成本大幅下降公开数据显示，基因测序成本展现大幅度下降趋势，平均每兆数据量基因测序成本是5292.4美元，单人类基因组测序成本是9526.3万美元，至新一代测序技术推出，平均每兆数据量基因测序成本下降至581.9美元，单人类基因组测序成本下降至1047.5万美元，以后基因测序成本以超“摩尔定律”速度不停下降，从单个人类基因组1000万美元下降到 5000美元；1月Illumina推出HiSeq X Ten 更是将单人类基因组测序成本降至1000 美元以下。伴随基因测序技术更新换代，基因测序成本不停下降趋势仍将继续。基因测序成本深入下降，将为基因测序技术广泛使用提供良好经济基础，也将推进医疗行业大变革。二代测序在5-内仍然是基因测序主流方法现在基因测序技术已经发展到第三代（也有把纳米孔外切酶测序成为第四代）。第一代DNA测序技术用关键是1975年由桑格（Sanger）和考尔森（Coulson）开创链终止法。第二代DNA测序技术（NGS）现在使用最为广泛，以Roche企业454技术、Illumina企业Solexa，Hiseq技术和Life企业Solid技术为标志。第三代DNA技术（TGS）以PacBio企业SMRT和Oxford Nanopore Technologies纳米孔单分子测序技术为代表，测序过程无需进行PCR扩增。二代测序技术凭借其高通量、低成本和高正确度替换第一代测序技术成为测序市场主流。因为第三代DNA测序技术现在面临测序成本高和测序结果正确度相对较低市场化瓶颈，所以TGS仪器大规模商业化仍然需要较长时间。4.2行业发展面临问题 基因数据到知识滞后，阻碍基因测序临床上广泛应用伴随高通量测序技术出现及应用，人类基因组测序成本从1000万美元下降至 1000 美元以下，同时基因数据也呈指数增加。尽管目前基因测序成本大幅下降，不过基因测序应用仍关键集中在医疗领域，且关键集中在生殖健康和肿瘤诊疗诊疗两个领域，在临床上应用范围并不广泛。限制基因测序临床上大规模应用关键原因有：1）从基因数据到知识滞后，复杂疾病是因为心理原因、生活习惯、自然环境、居住环境和社会环境等多方面原因作用于人体而造成；2）人体生物信息复杂而多样，以DNA 为基础基因测序只能反应细胞活动一部分机制；3）样本处理能力还不高，现阶段对多种样本（血、组织、粪、便等）处理能力还比较弱，还不能普遍实现从各类样本中提取出和某类疾病相关极少许核酸。5.投资提议金地毯大数据中心认为，基因测序行业属于技术驱动行业，哪家企业掌握了最优异关键技术，就能够在某一细分领域取得近乎垄断地位。观察各大基因测序创业企业，其创始团体无一不是有着高百分比博士团体，这也从侧面说明了技术在行业内关键作用。鉴于在上游领域中国厂商和国外相比有着较大技术和市场份额差距，金地毯大数据中心认为上游领域并不适合中国中小型投资者进入。而伴随基因测序行业规模逐步扩大，其中下游将会深入细分，出现专业数据分析外包平台和专注于细分应用厂商，这些领域中国才刚刚起步，有着较多发展机会。5.1数据分析全球基因测序数据分析市场规模发展快速， 年全球市场规模不超出 2 亿美元市场，估计 年将达成靠近 6 亿美元，复合增加率为 22.7%。伴随高通量测序设备广泛应用，基因数据量也呈倍数增加。统计显示，全球基因数据数量年增幅已高达44%，中国基因数据增速甚至超越国际平均水平，达成49%。数据量增加，也使得基因测序工作重心从繁重人工测序转到了中游数据分析上。从二代测序仪运行下来得到原始数据并不能提供相关疾病信息，需要后期经过基因组比对，数据过滤筛选等多个步骤才能得到基因组上变异信息，才能为疾病诊疗和诊疗提供参考。现今测试数据分析包含数据存放、解读、及共享是整个基因测序行业现在面临最大难题，关键原因一是来自于数据量庞大，二是源于数据复杂性。中国方面华大基因将数据存放等部分外包给荣之联等专业数据分析处理方案提供商是一个很好范例，这不仅仅是一个双赢模式，更能够看成未来行业专业化分工一个标志。现在海外提供相关产品和服务关键企业关键有CLC bio (丹麦)，Biomatters（新西兰），Partek (美国)，Genomatix (德国)，Knome (美国)， DNASTAR (美国)，中国方面包含诺和致源、荣之联等。图：专业化基因组数据分析企业可能成为细分市场黑马现在基因测序数据分析市场行业集中度比较低，全球越有超出 100 家生物信息企业从事基因数据分析和处理。同时现阶段生物信息企业业务往往大而杂，而专注某一医疗领域生物信息企业（如正确癌症）少之又少。中国市场专注基因组数据分析生物信息企业并不多，该领域发展潜力巨大，值得期待。5.2生殖健康应用基因测序技术在生殖健康领域应用可分为胚胎植入检验、产前检验和新生儿疾病筛查。基因测序技术在生殖健康领域应用较早，同时卫计委和CFDA在也加强了对相关产品监管，现在生殖健康基因测序产品已开始逐步成熟。中国二胎政策放开，高龄产妇和新生婴儿数量将有一定增加，同时对于产前检验和新生儿疾病筛查需求也会增加。另外，中国不孕不育率呈逐年上涨趋势，对于胚胎植入前基因测序服务需求也将增加。伴随基因测序技术成熟，生殖健康基因测序服务渗透率也将增加，行业仍有较大发展潜力和空间。5.3肿瘤诊疗诊疗应用肿瘤是机体在多种致癌原因作用下，局部组织细胞在基因水平上失去对其生长控制增生所形成新生物。 年世界癌症汇报数据显示，全球癌症病例估计癌症新增病例会从 年 1400 万，递增至 2025 年1900 万，到 2035 年将达 2400 万。Illumina企业估计基因测序全球总市场容量为200亿美元，肿瘤诊疗和诊疗应用方向为120亿美元，占比为60%，是基因测序最大应用市场。同时，麦肯锡估计基因测序技术在肺癌、肠癌、乳腺癌和前列腺癌等领域渗透率将高于20%。中国40岁以上中老龄群体约5.5亿人，保守假设早期筛查渗透率在5%（乐观20%），测序服务价格1万元（通常单个位点几百元不等，根据套餐价格平均1万），估计肿瘤诊疗市场2750亿元，乐观估量万亿以上。依据中国肿瘤发病率推算，现在中国肿瘤患者约为400万人，最新数据显示每十二个月新发肿瘤病例约为400万例，死亡病例约为280万例。假设肿瘤患者人数每十二个月增加10%，则到中国肿瘤患者人数将达成650万人。假设肿瘤个性化用药检测渗透率达成30%或80%，基因检测价格平均为3000元每次，则该领域市场容量保守为60亿元；乐观估量在150亿元左右。金地毯大数据中心认为，肿瘤诊疗和诊疗是基因测序最具发展潜力应用市场，关键原因有：1）全球癌症发病率逐步攀升，癌症负担正在不停加重，8 个死亡病例中就有 1 个就是癌症，尤其对中国而言，人口老龄化不停增加，环境污染和食品安全问题日益恶化，全部使癌症负担尤为突出；2）因为肿瘤含有显著个体差异性，传统医疗方法在肿瘤诊疗上含有很大不足，而基因测序能够提供病患个体差异信息，并为肿瘤诊疗提供指导，能够提升用药安全性和有效性。注释：生命科学50亿美元，占比25%，包含生科研、复杂病症（如心血管疾病、肝病等），农业基因和宏基因组等。5.4关键投资风险1、行业政策风险中国医药行业受政府监管，所以政策对行业发展影响较大。现在基因测序相关产品作为医疗器械管理，并根据医疗器械监督管理条例及相关产品注册要求申请产品注册；不然不得生产、进口、销售和使用。2、产品研发风险医疗器械行业作为技术密集型行业，涵盖微电子、计算机技术、数字化技术、医学成像及处理技术、精密机械制造技术、化学分析技术、生物医学技术等，跨医学、生物学、材料学、电子学、机械学、物理学等很多学科，对技术创新和产品研发能力要求较高、技术难度较大、研发周期较长，从研发初始投入到产品注册成功，通常需要3-5 年甚至更长时间。在新产品研发过程中，可能面临因研发技术路线出现偏差、研发投入成本过高、研发进程缓慢而造成研发失败风险。3、医疗纠纷风险产前检验业务属于医疗服务行业，医疗服务行业特有风险之一是在医疗服务过程中因不确定性原因造成发生医疗差错、医疗意外及医疗纠纷风险。