心脑血管疾病的预防与管理策略.pdf

do1:10.3969-6731.2024.02.009治疗共病诊断泛血管医学时代：脑心106Chin J Contemp Neurol Neurosurg,February2024,Vol.24,No.中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期心脑血管疾病的预防与管理策略王培健魏铭【摘要】动脉粥样硬化是一种动脉壁慢性炎症性疾病，是缺血性卒中和冠心病的病理生理学基础，是心脑血管疾病的首要诱因。心脏与脑这两个器官均存在高血压、高脂血症、糖尿病等相似的危险因素；且二者共病病情更严重，预后更差。本文通过综述心脑血管疾病的病理生理学机制、危险因素防治策略以及“脑心同治”策略，为心脑血管疾病的预防与管理提供新的思路【关键词】脑血管障碍；心血管疾病；危险因素；药物疗法；神经外科手术；心血管外科手术；综述Preventionandmanagementstrategiessofcardiovascularand cerebrovascularcomorbidityWANGPei-jian,WEIMingDepartment of Comprehensive Neurovascular Ward;Tianjin Key Laboratory of Cerebrovascular and NeuralDegenerative Diseases,Tianjin Huanhu Hospital,Tianjin 300350,Chinauth.oWEiMingCEmail:AbstractAtherosclerosis,a chronic inflammatory disease of the arterial wall,serves as thepathophysiological basis for ischemic stroke and coronary heart disease,and stands as the primary cause ofcardiovascular and cerebrovascular comorbidity.Both the heart and brain share similar risk factors.including hypertension,hyperlipidemia and diabetes,and so on.Furthermore,most patients withcardiovascular and cerebrovascular comorbidity experience more severe disease and poorer prognosis.Thisarticle comprehensively reviews research progress in the pathophysiology of cardiovascular andcerebrovascular comorbidity,their related risk factors,and proposes the strategies of synchronous treatmentfor brain and heart to offer new insights for the prevention and management of cardiovascular andcerebrovascular comorbidity.Key words Cerebrovascular disorders;Cardiovascular diseases;Risk factors;JDrug therapy;Neurosurgical procedures;Cardiovascular surgical procedures;ReviewConflicts of interest:none declared神经系统与心血管系统之间存在复杂的相互作用。大脑皮质和皮质下区域的大型神经网络通过交感神经和副交感神经控制心血管功能；且许多神经系统疾病和心血管病均伴有动脉粥样硬化性病变。动脉粥样硬化作为一种动脉壁病变相关慢性炎症性疾病，是缺血性卒中和急性冠脉综合征（A CS)的病理生理学基础2；可同时累及脑、心脏、肾脏等多个器官，是心脑血管疾病的首要诱因；且与心脑血管疾病存在共同的危险因素,如高血压、作者单位：30 0 350 天津市环湖医院脑血管病融合病房天津市脑血管与神经变性重点实验室通讯作者：魏铭，Email:糖尿病、高脂血症、吸烟等。动脉粥样硬化性病变累及脑血管时主要表现为动脉粥样硬化性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），累及心血管时则主要表现为冠心病【3,若二者共病则病情更严重，预后更差（4-8。基于此，本文拟阐述心脑血管疾病的相关病理生理学机制、危险因素防治策略，以及“脑心同治”策略，以期为心脑血管疾病的预防及管理提供指导。一、病理生理学机制血管系统作为炎症免疫因子输送通路和免疫机制发生作用的场所，已成为心脑血管疾病的潜在连接。动脉粥样硬化作为一种血管系统的慢性炎症性病变，其病理过程主要包括修饰脂蛋白沉积、免疫细胞聚集和血管壁内纤维组织形成。动脉粥107Chin J Contemp Neurol Neurosurg,February2024,Vol.24,No.中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期样硬化由内皮细胞激活和功能障碍引发和促进，导致血浆蛋白的血管通透性增加、细胞间黏附分子-1（ICA M-1)上调、促炎因子和趋化因子释放9-10)。可发生于全身血管，并通过调节局部血管功能、诱导胆固醇相关病理和调节局部免疫反应以影响受累组织和器官功能I。其与心脑之间产生通讯联系、调节、调控作用的病理生理学机制主要包括心与脑之间的细胞外囊泡（EVs)调节、炎症免疫调节、交感神经和副交感神经调节等1.细胞外囊泡调节细胞外囊泡可以介导器官内和器官之间的信号传导，几乎所有细胞类型均可以释放细胞外囊泡，心脏也不例外12,但直到最近，细胞外囊泡在心脑联系中的作用才引起科学界的关注【13。研究显示，47%的心脏手术后患者出现血脑屏障通透性增加【14,而脑卒中亦可破坏血脑屏障的完整性15。细胞外囊泡可在生理条件下双向穿越血脑屏障，血脑屏障受损后其穿越能力增强虽【16 缺血性卒中期间循环系统内的细胞外囊泡水平升高7，这些细胞外囊泡通过抑制内皮细胞一氧化氮合酶(NOS)和升高小窝蛋白-1水平而减少一氧化氮合成，从而导致内皮功能障碍；细胞外囊泡还可结合并通过两种促凝剂磷脂酰丝氨酸（PS)和组织因子（TF）117 激活凝血因子；细胞外囊泡含有P-选择素糖蛋白配体-1(PSCL1），在血管损伤时与内皮细胞或血小板暴露的P-选择素相互作用，可激活引发全身血管系统血栓的组织因子18；细胞外囊泡可促进内皮功能障碍及凝血因子激活,从而加重脑卒中后缺血性疾病的发生。有研究发现,脑卒中引起的细胞外囊泡水平升高可能介导脑损伤引起的心功能障碍(7。Huo等19 对首次发生缺血性卒中的患者进行为期3年的随访，发现脑卒中后白细胞和内皮细胞来源的细胞外囊泡水平升高与3年内较差的心血管结局有关。此外，细胞外囊泡中大量存在的微小RNA(miRNA)在心脑血管疾病的病理生理学机制中发挥作用。研究显示，条件敲除miRNA-126的模型小鼠脑卒中后可见心肌细胞肥大、纤维化，炎性因子表达和心功能障碍增加，提示脑卒中后miRNA-126表达降低介导脑卒中后心功能障碍【2 0；此外miRNA-210经间充质干细胞来源的细胞外囊泡运输，通过调控Ephrin-A3（EFNA 3)促进血管生长因子介导的内皮细胞迁移和毛细血管生成，并促进上皮细胞增殖和血管生成，在心脑血管生成中起重要作用日2 1-2 2 2.炎症免疫调节脑卒中后免疫系统激活引起的炎症反应是脑卒中进展的重要因素。脑卒中发生后炎性因子急剧释放，但在血浆中炎性因子水平的升高仅持续数小时至数天，尽管这种全身炎症反应持续时间很短，但心肌重构仍在继续2 3。脑卒中后引起神经细胞持续死亡，进一步导致局部炎症反应发生，受损的局部脑组织引起内皮细胞和星形胶质细胞分泌细胞外囊泡，迅速透过血脑屏障进入血流，从而导致心肌受损【16。Hinterdobler等2 4证实，脑卒中所致急性应激性炎症反应可通过激活神经内分泌轴，引起外周血炎性细胞向心脏等组织聚集，进一步加剧冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定。一项针对急性心肌缺血/再灌注损伤小鼠模型的研究发现，急性心肌梗死后发生的快速炎症反应可以损害海马区，导致脑神经功能缺损2 5。也有研究发现，缺血性卒中期间脾分泌的淋巴细胞、促炎因子和趋化因子等可引起外周血免疫反应2 6。将缺血性卒中模型小鼠的脾切除（脑卒中后1个月），因脑卒中所引起的心功能障碍和心脏炎症均减轻；且与未切除脾的模型小鼠相比，脾切除小鼠心脏重量减轻、心肌肥厚缓解、心肌纤维化减少2 7，提示由脾介导的免疫反应可导致缺血性卒中并发心功能障碍。3.自主神经调节急性缺血性卒中导致自主神经网络的急性损害，可以引起心脏交感神经和副交感神经的急性紊乱。缺血性卒中发生后下丘脑-垂体-肾上腺（HPA)轴的激活导致儿茶酚胺分泌明显增多2 8。一项对2 2 2 例急性缺血性卒中患者的研究发现，高水平儿茶酚胺水平与急性缺血性卒中后心肌损伤呈独立正相关关系2 9。心肌细胞儿茶酚胺超载可导致钙平衡紊乱，进一步导致心肌高度收缩，同时增加氧化和代谢应激，这一过程可导致心肌收缩带坏死（典型的儿茶酚胺介导的心肌过度收缩病变)和冠状动脉微循环受损【30。自主神经对心脏功能的调节归因于大脑皮质及皮质下结构网络，岛叶皮质是其中的重要组成部分，尤其在心脏调节方面；有学者发现，岛叶损伤可导致脑卒中后心源性猝死证实该点(31)。一项采用基于体素的病变-症状定位探究缺血性卒中是否诱发心肌损伤的研究显示，通过基于体素的病变-症状映射发现，缺血性卒中患者右侧大脑半球岛叶皮质（尤其是背侧亚区)的损伤与高敏感性肌钙蛋白的相对时间变化呈显著正相关（P0.01)；此外，岛叶背侧亚区急性血管损伤可导致自主神经功能失调和交感神经功能108Chin J Contemp Neurol Neurosurg,February 2024,Vol.24,No.2中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期过度激活，从而导致心肌损伤污【32。上述研究提示，岛叶皮质背侧亚区在副交感神经控制心脏和自主神经功能中发挥重要作用。通过观察局灶性脑缺血持续8 周的模型小鼠发现，在外周交感神经活动增强的情况下，可诱发左心室舒张功能受损，导致射血分数降低和左心室扩张的心力衰竭表型J.1331上述证据从自主神经网络角度解释缺血性卒中并发心脏损伤的途径，为自主神经调节参与心脑血管疾病的发生机制提供依据二、危险因素防治策略1.血压管理高血压患者动脉粥样硬化的发病率明显上升，是动脉粥样硬化危险因素研究最多的因素34。对于心脑血管疾病患者，血压控制应以同时满足心脏、脑组织的有效灌注为目标，达到血压、血管狭窄状态与组织耗氧量之间的平衡35。急性缺血性卒中患者还可出现严重的急性并发症，包括急性脑水肿、出血性转化(HT)等，需要紧急降压以避免上述并发症的发生，但应注意过度降压可能加重脑缺血。根据美国心脏协会（AHA)/美国卒中协会（ASA)指南【36 1：急性缺血性卒中合并急性冠脉综合征在发病初期（2 4小时内）建议降压幅度不应超过15%，但特殊情况如颅内压过高同时存在心脏缺血时，则应以保护病情更严重的器官为先，给予个体化治疗；同时兼顾脑卒中的降压标准，以脑卒中降压标准作为血压控制的参考。我国一项急性缺血性卒中降压试验共纳入40 7 1例发病48 小时内的急性缺血性卒中患者，发现接受强化降压（目标值140/90mmHg)的患者安全性较高37。目前，针对心脑血管疾病美国2 0 2 1年脑卒中和短暂性脑缺血发作患者脑卒中预防指南38 及我国高血压合并冠心病患者血压管理中国专家共识39 均推荐降压目标100 mg/dl患者相比,LDL-C70mg/dl的患者脑卒中或主要心血管事件风险显著降低44-45IMPROVE-IT(IMProvedReduction of Outcomes:Vytorin Efficacy InternationalTrial)显示，与辛伐他汀组相比，予以最大耐受量（8 0 m g）辛伐他汀联合依折麦布治疗的急性冠脉综合征患者LDL-C水平从1.8 mmol/L(70mg/dl)降至1.4mmol/L（54m g/d l），随访7 年依折麦布联合辛伐他汀组首发缺血性卒中的发生率降低2 1%（46。但不同地域人群对他汀类药物的耐受性不同，强化他汀类药物治疗较中等强度他汀类药物治疗在中国极高风险ASCVD人群中的获益无明显增加，且相关脑血管并发症如缺血性卒中发生率远高于欧洲人群47。基于以上证据，针对不同ASCVD危险分层人群，中国血脂管理指南（2 0 2 3年）48 推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗。3.血糖管理糖尿病不仅可以导致心脑血管疾病,还可导致预后不良【49。糖化血红蛋白(HbAlc)水平升高可引起脂质代谢异常，同时降低内皮源性一氧化氮生物活性，促进动脉粥样硬化形成，增加冠心病风险50)。有研究表明,HbAlc水平升高与颈动脉和冠状动脉粥样硬化、缺血性心脏病、缺血性卒中和高血压等疾病的发生呈正相关，建议密切监测缺血性卒中患者血清HbA1c水平变化，若发现异常立即进行降糖对症处理，以防止冠心病的发生或进展51。目前，美国糖尿病协会（ADA)2 0 2 0 年糖尿病医疗保健标准【52 以及中华医学会糖尿病学分会中国2 型糖尿病防治指南（2 0 2 0 年版）53均建议，将HbA1c水平控制在7%以下，以降低心脑血管并发症风险三、“脑心同治”策略心脑血管疾病的治疗方案主要包括药物治疗和手术治疗。（1)药物治疗：主要包括他汀类药物、抗血小板药物、溶栓药及抗凝药等。对于急性缺血性卒中合并急性冠脉综合征的患者，药物溶栓可尽快开通责任血管，增加细胞血供，挽救濒死心肌、神109Chin J Contemp Neurol Neurosurg.February 2024,Vol.24,No.中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期经细胞和减小梗死面积。2 0 18 年，美国心脏协会和美国卒中协会建议，急性缺血性卒中合并急性心肌梗死时，采用静脉溶栓是合理的（C级证据，IIa 类推荐）【36。2 0 2 2 年，新加坡国立大学心脏中心对37 篇文献计44例急性缺血性卒中合并急性心肌梗死患者药物治疗进行Meta分析，其中2 0 例（45.45%）采取静脉溶栓治疗54。目前尚无针对急性缺血性卒中合并急性心肌梗死的共识或指南，对于静脉溶栓药物剂量、最佳给药及持续时间、抗血小板药物应用以及联合经皮冠状动脉介人术(PCI)和脑血管内介人治疗均缺乏统一标准，需采取个体化治疗方法，探索最佳方案。（2)手术治疗：针对重度狭窄或闭塞的脑动脉和冠状动脉，多采用介入手术行血管成形术或搭桥手术。颈动脉内膜切除术(CEA)联合冠状动脉旁路移植术（CABG)治疗心脑血管疾病已有报道。来自美国的一项登记研究显示，接受颈动脉内膜切除术联合冠状动脉旁路移植术的2 6 19 7 例颈动脉狭窄合并冠心病患者术后发生脑卒中和死亡的总概率为8.6%5。22022年血管外科学会临床实践指南56 推荐，对于颈动脉和冠状动脉合并症患者，采取颈动脉内膜切除术联合冠状动脉旁路移植术安全、有效（CRADE2,C级证据）。一项国内研究收集2 0 11-2 0 19 年19 例合并严重颈动脉狭窄的冠心病患者的临床资料，均实施同期颈动脉内膜切除术联合冠状动脉旁路移植术，手术成功率为100%；成功随访17 例（110 3个月，中位值2 4个月），随访期内，1例患者术后8 个月出现缺血性卒中，1例术后43个月再发心肌梗死，无颈动脉再狭窄或二次手术病例,5年总体生存率为16/17 57。另一项国内研究收集2 0 14年9 月至2 0 19 年9 月同期行颈动脉内膜切除术联合冠状动脉旁路移植术的30例颈动脉重度狭窄合并冠状动脉重度狭窄患者的临床资料，随访时间为6.0 6 7.2 个月（中位值44.7个月），1例（3.33%）患者因肺部感染发生呼吸衰竭，于术后6 个月死于多器官功能衰竭；至随访末期，2 9 例生存患者均未出现新发心脑血管意外事件，部分患者心功能改善，末次随访时心功能分级I级者9 例、级者19 例、因呼吸衰竭及脑干梗死无法评价者1例，提示同期行颈动脉内膜切除术联合冠状动脉旁路移植术治疗颈动脉重度狭窄合并冠状动脉重度狭窄安全、有效58。然而，德国的CABACS（Co r o n a r y A r t e r y By p a s s G r a f t Su r g e r y i nPatients With Asymptomatic Carotid Stenosis Study)公布了不同结果：接受冠状动脉旁路移植术的无症状重度（狭窄程度7 0%)颈动脉狭窄患者随机分为CABG+CEA组或单纯CABG组，并进行为期5年的随访发现，与单纯CABG组相比，CABG+CEA组术后脑卒中或死亡率较高，但统计学无显著差异59。导致结果差异的原因主要是患者自身异质性，最终还是要依靠个体化治疗。3)其他治疗：中药在心脑血管疾病中的价值已经得到证实。天然的中药成分如生物碱、类黄酮、多酚、皂苷和醌等，可以通过调节炎症和氧化应激途径治疗动脉粥样硬化60来自中国台湾的一项队列研究共纳入146 6 例缺血性心脏病患者,其中7 33例给予常规抗血小板等一级治疗联合中药如丹参、三七或川芎等，结果显示，中西医结合治疗缺血性心脏病患者术后脑卒中风险降低（9 5%CI:0.1100.840,P=0.020）6 1。除传统治疗手段外，神经保护方法也已应用于心脑血管疾病的防治。远隔缺血适应(RIC)通过使用血压袖套充气导致肢体反复短暂缺血，以保护远隔器官如脑或心脏，防止随后发生的缺血性损伤。已有多项动物实验证实远隔缺血适应在预防心肌缺血性损伤中的作用。2 0 2 2 年公布的症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者的缺血预适应（RICA)试验共纳人3033例受试者人组前30 天内发生缺血性卒中且基线改良Rankin量表（mRS)评分4分，或者人组前15天内发生短暂性脑缺血发作且基线ABCD2评分4分，中位随访期为3.5年，在依从远隔缺血适应的受试者中，长程（12 个月）远隔缺血适应使脑卒中复发率降低2 4%（试验组14.7%对伪干预组18.7%;HR=0.760,95%CI:0.5900.990,P=0.038),使心脑血管疾病发生率降低30%（试验组17.6%对伪干预组2 4.1%;HR=0.700,95%CI:0.5600.880，P=0.0026）6 2。2 0 2 4年公布的一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验纳人7 7 例老年急性缺血性卒中合并急性心肌梗死患者，随机接受连续14天（2 次/d）的远隔缺血适应（37 例）或伪干预（40 例），结果发现，远隔缺血适应可降低发病后3个月的主要心脑血管不良事件的发生率（2 9.7%对52.5%）和病死率（16.2%对37.5%），为急性缺血性卒中合并急性心肌梗死以及老年心脑血管疾病患者的治疗提供了新方向6 3综上所述，随着人口老龄化的加剧，心脑血管疾病的发病率持续攀升,针对疾病的研究与防治值得临床密切关注，预防和治疗动脉粥样硬化是治疗110Chin J Contemp Neurol Neurosurg,February 2024,Vol.24,No.2中国现代神经疾病杂志2 0 2 4年2 月第2 4卷第2 期心脑血管疾病的根本和基础，包括“脑心同治”“脑心同研”、“脑心同防”、“脑心同康”“中西医同用”，并以心脏和脑两个重要器官的血管疾病为核心，整体评估患者全身血管状态，确定个体化治疗方案。相信随着研究的进一步深入和技术水平的提高，未来在“脑心同治”药物治疗、手术治疗及其他治疗手段上将有更进一步的发展利益冲突突无参考文献1 Tahsili-Fahadan P,Geocadin RG.Heart-brain axis:effects ofneurologic injury on cardiovascular function J.Circ Res,2017,120:559-572.2 Weber C,Noels H.Atherosclerosis:current pathogenesis andtherapeutic optionsJ.Nat Med,2011,17:1410-1422.3 Geriatric Neuropathy Geriatric Medicine BBranch,ChineseMedicalAssociation;VascularNeurologyProfessionalCommittee,Beijing Neuroscience Society;Chinese ExpertConsensus Writing Group on the Diagnosis and Treatment ofAtherosclerotic Ischemic Stroke/Transient Ischemic AttackCombined with Coronary Heart Disease.Chineseexpertconsensus on the diagnosis and treatment of atheroscleroticischemic stroke/transient ischemic attack combined withcoronary 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