宿主蛋白SIRT5在代谢和疾病进程中的作用.pdf

DC1-06网络首发时间：2 0 2 3-10-2 72024,54(02):261-266中国兽医科学2024,54(02)ChineseVeterinaryScience0I:10.16656/j.issn.1673-4696.2024.0027中图分类号：S852.42文献标志码：A文章编号：16 7 3-46 9 6(2 0 2 4)0 2-0 2 6宿主蛋白 SIRT5 在代谢和疾病进程中的作用陈国辉，史喜绢，杨行，张大俊，赵登率，闫文倩，陈玲玲，别鑫恬，赵美玉，赵思越，何路，刘湘涛，郑海学*张克山（中国农业科学院兰州兽医研究所兰州大学动物医学与生物安全学院动物疫病防控国家重点实验室，甘肃兰州730046)摘要：SIRT5作为Sirtuins家族的成员之一，是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadeninedinucleotide,NAD)的赖氨酸去酰化酶，具有去乙酰化、去琥珀酰化、去丙二酰化、去戊二酰化酶活性。SIRT5是细胞稳态的重要调节因子，参与调节不同代谢过程中蛋白质的活性，例如：糖酵解、三羧酸循环（TCA循环）、脂肪酸-氧化、活性氧(ROS)解毒等。SIRT5还可以充当肿瘤激活或抑制因子，在神经退行性疾病中发挥重要作用。此外,SIRT5亦可在抗病毒天然免疫反应中起关键作用。本文通过对SIRT5的结构、酶活性、生物学功能以及在疾病进程中发挥的作用进行综述，以全面了解SIRT5研究现状关键词：SIRT5；酶活性；代谢；肿瘤；天然免疫Role of host protein SIRT5 in metabolism and disease processesCHEN Guohui,SHI Xijuan,YANG Xing,ZHANG Dajun,ZHAO Dengshuai,YAN Wenqian,CHEN Lingling,BIE Xintian,ZHAO Meiyu,ZHAO Siyue,HE Lu,LIU Xiangtao,ZHENG Haixue,ZHANG Keshan(State Key Laboratory for Animal Disease Control and Prevention/College of Veterinary Medicine of Lanzhou University/Lanzhou Veterinary Research Institute,Chinese Academy of A gricultural Sciences,Lanzhou 730046,China)Abstract:As a member of the Sirtuins family,SIRT5 is a lysine deacylase dependent on nicotinamide adeninedinucleotide(NAD),with deacetylation,desuccinylation,demalonylation and deglutarylation activities.SIRT5 is animportant regulator of cell homeostasis,regulating the activity of proteins involved in diferent metabolic processes,such as glycolysis,tricarboxylic acid cycle(TCA cycle),fatty acid-oxidation,and reactive oxygen species(ROS)detoxification.SIRT5 can also act as a tumor activator or suppressor,which plays an important role in neurode-generative diseases.In addition,SIRT5 also plays a key role in the antiviral innate immune response.In this paper,the structure,enzyme activity,biological function and the role of SIRT5 in the disease process were reviewed,soas to comprehensively understand the research status of SIRT5.Key words:SIRT5;enzymatic activity;metabolism;tumour;innate immunity*Corresponding authors:ZHENG Haixue,;ZHANG Keshan,Sirtuins家族是依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的II类去酰化酶,该家族共有7 个成员（SIRT1-SIRT7)。在哺乳动物中,Sirtuins家族成员共享高度保守的中心NAD+结合和催化结构域序列，称为Sirtuin核心结构域,但由于N-末端和C-末端拥有不同的结构，导致Sirtuins家族成员的亚细胞定位、酶活性各不相同1。其中,SIRT1包含9个外显子和8 个内含子，编码由7 47 个氨基酸残基组成的蛋白质，主要定位收稿日期：2 0 2 3-0 8-2 3；修回日期：2 0 2 3-10-12基金项目：国家重点研发计划项目（2 0 2 1YFD1800300）；国家生猪产业技术体系项目（CARS-35）；甘肃省科技重大专项(21ZD3NA001-5)；中国农业科学院重大任务（CAAS-ZDRW202006-03）作者简介：陈国辉（1996-），男，甘肃金昌人，硕士生，研究方向为生物化学与分子生物学,E-mai1:。*通讯作者：郑海学(197 9-),男，研究员，博士，主要从事动物传染病学与流行病学研究,E-mail:；张克山（197 9-），男，研究员，博士，主要从事兽医微生物及其分子生物学研究，E-mail：z k s 0 0 9 12 6.c o m。262第54卷中国兽医科学于细胞核和细胞质2 ;SIRT2编码38 9个氨基酸包括两种功能相似的亚型（亚型1和2）。与亚型1相比，亚型2 缺少前37 个N-末端氨基酸，是唯一位于细胞质的去乙酰化酶3,SIRT3、SIR T 4、SIR T 5主要存在于线粒体中4 SIRT6位于细胞核中，编码355个氨基酸,N-端结构域不仅对SIRT6的内在催化活性非常重要，而且对核小体结合也起关键作用5;SIRT7主要位于核仁中,只有一小部分保留在细胞质中编码40 0 个氨基酸6 。Sirtuins家族成员通过发挥不同的酶活性，参与包括基因表达、新陈代谢、DNA修复、细胞衰老等多种生物学过程7 。同时，许多疾病的发生也与Sirtuins 的失调密切相关,例如，癌症、肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等8 1SIRT5结构、分布与酶活性有研究表明，SIRT5由14条螺旋和9条折叠链组成（图1），这些螺旋构成了两个重要的结构域：Zn2+结合结构域和Rossmann折叠结构域9。Zn2+结合结构域包括5个螺旋（3、4、5、8 和9）和3条折叠片(4、5,6)。Rossmann折叠结构域由9条螺旋（l、2、6、7、10,ll、12 13和14)和6 条链(1、2、B3、7、8 和B9)组成9)。两个结构域之间由几个环连接，环N主要负责与NAD+结合，而环S对底物的结合很重要9。与其他Sirtuins不同的是,SIRT5有特定的氨基酸残基,对带有负电荷的酰基赖氨酸基团有独特的亲和力。在催化结构域中，两个非疏水残基Tyr102和Arg105通过与琥珀酰赖氨酸底物的羟基作用形成氢键和离子键而发挥催化作用6 。SIRT5主要定位于线粒体基质中，催化赖氨酸残基发挥去琥珀酰化、去乙酰化、去丙二酰化、去戊二酰化酶活性，通过蛋白质翻译后修饰调控多种代谢酶，参与细胞新陈代谢、氧化应激、抗炎反应等多种机体生命活动10 螺旋折叠N-terminusC-terminus140516072828895116134145 152159178182201215229243260271282.285293310495763758593109130139148156166181 184203220241249266277 284291300图1SSIRT5结构示意Figure1Structure diagram of SIRT52SIRT5在代谢稳态中的作用2.1SIRT5参与糖酵解反应（图2）葡萄糖作为糖酵解阶段的起始反应物，通过葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)11运输到细胞中开始反应，在丙酮酸激酶或乳酸脱氢酶的作用下最终分解为丙酮酸或乳酸。一项在小鼠肝脏中进行的糖酵解反应表明,SIRT5能使GAPDH和其他酶去丙二酰化，导致GAPDH酶活性提高以及糖酵解反应增强12 。也有报道称,SIRT5使M2型丙酮酸激酶（PKM2)在赖氨酸311处去琥珀酰化导致丙酮酸激酶活性增强13,进一步表明SIRT5能够促进糖酵解。在糖酵解阶段的最后一步反应中,磷酸烯醇式丙酮酸在PKM2的催化作用下转化为丙酮酸,PKM2酶活性的抑制导致葡萄糖转化为丙酮酸的反应速率减慢13。然而,亦有研究表明，SIRT5在2 93T细胞中使PKM2去琥珀酰化,从而抑制PKM2酶活性,进一步导致糖酵解的量减少6 。此外，王芳等14 报道，在LPS激活的巨噬细胞中SIRT5缺失会导致细胞能量代谢发生改变，使其有利于糖酵解。可见,SIRT5在糖酵解反应中的双面作用依赖于不同环境2.2SIRT5参与TCA循环和电子传递链（图2）丙酮酸在丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)的催化作用下转化为乙酰辅酶A，随后乙酰辅酶A进线粒体参与三羧酸循环。信号转导和转录激活因子3(STAT3）是一种存在于细胞质的蛋白质，STAT3的乙酰化可以使其移位至线粒体，随后与PDC结合并激活PDC酶活性15,使生成乙酰辅酶A的速率加快。有研究表明,SIRT5可以直接去乙酰化STAT3SIRT5对目标底物的影响促进葡萄糖葡萄糖转运蛋白1甘油醛-3-磷酸磷酸甘油醛脱氧酶内酬1,3-二磷酸甘油酸.-磷酸烯醇式丙酮酸丙酮酸丙酮酸H乙酰辅酶AATPADP+Pi异柠檬ATPTCA合成NADHCycleETC异柠檬酸脱紅雕2琥珀酸一酬HNAD酸HH图2SIRT5参与糖酵解、TCA循环和电子传递链Figure2SIRT5 is involved in glycolysis,tricarboxylic acidcycle,and electron transport chain263陈国辉等：宿主蛋白SIRT5在代谢和疾病进程中的作用第2 期抑制其线粒体易位，间接抑制PDC酶活性，进而抑制丙酮酸代谢14。SIRT5还可以调控多种TCA循环的酶。TCA循环过程中,异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)氧化脱羧将异柠檬酸转化为-酮戊二酸(-KG)。周丽莎等16 研究表明，SIRT5可以使IDH2去琥珀酰化激活其酶活性并上调异柠檬酸转化为-KG。SIRT5亦可通过静电结合心磷脂和去琥珀酰化线粒体内膜蛋白（包括4种ETC复合物和ATP合酶的多个亚基)，促进呼吸链功能17 。肖志鹏等18 报道称，SIRT5可以调控呼吸链复合物V中寡霉素敏感相关蛋白（OSCP)亚基上的多个琥珀酰化位点。2.3SIRT5促进脂肪酸B-氧化在线粒体中，脂肪酸在一系列酶的催化作用下最终转化为乙酰辅酶A,该过程包括4个反应步骤：脱氢、水合、氧化、硫解。反应起始阶段,脂酰辅酶A在极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)的作用下脱氢转化为烯脂酰辅酶A(图3)。一项在小鼠体内的研究表明19,SIRT5与SIRT3共同作用使VLCAD去乙酰化提高VLCAD酶活性促进酰基辅酶A转化为烯脂酰辅酶A进而促进脂肪酸-氧化。此外,SIRT5还可以使烯酰辅酶A水合酶(ECHA)去琥珀酰化上调其酶活性，促进脂肪酸-氧化2.4SIRT5促进酮体生成在禁食条件下，大脑、心脏、骨骼肌等组织的能量主要由酮体提供。3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A合成酶2(HMGCS2)是酮体合成的限速酶,可以将乙酰辅酶A转化为酮体（图3）。有研究表明，SIRT5过表达时，HMGCS2的K83和K310位点琥珀酰化水平下调导致其酶活性增强，进一步促进酮体生成2 0 2.5SIRT5促进活性氧（ROS)解毒线粒体可以产生细胞大部分的ROS，虽然低水平的ROS可以作为氧化还原的信使，但ROS水平过高则会损害细胞中的大分子，甚至会促进细胞死亡。为了减轻ROS造成的损害，细胞已经进化形成了多种抗氧化防御系统。例如,SIRT5可以去琥珀酰化Cu/Zn超氧化物歧化酶1(SOD1)并激活其酶活性，当SIRT5和SOD1共同过表达时，SOD1介导的细胞ROS解毒能力显著增强2 1。NADPH是细胞内一种主要的还原剂,可以将氧化型谷胱甘肽(GSSG)转化为还原型谷胱甘肽(GSH),该过程主要由异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)经过一系列反应生成,SIRT5可以发挥其去琥珀酰化和去戊二酰化酶活性，激活这些蛋白质（图3）。可见，SIRT5在促进NADPH生成以及降低细胞ROS水平方面发挥重要作用17 2.6SIRT5促进氮代谢谷氨酰胺(Gln)在谷氨酰胺酶(GLS)的作用下转化为谷氨酸(GLU)和氨,该过程的副产物是氨，当氨积累到一定程度时会产生神经毒性。在肝脏中，尿素循环将氨转化为尿素。在反应开始阶段，氨基甲酰磷酸合成酶1(CPS1)催化氨转化为氨基甲酰磷酸（图3)。已有的研究表明2 2 ,SIRT5可以使CPS1去琥珀酰化和去戊二酰化以激化其酶活性，进一步促进氨解毒，在氨产生的源头调节氨水平。SIRT5对目标底物的影响促进活性氧解毒前翻粉-6-磷酸脱氧醇6-磷酸葡萄糖-磷酸葡糖酸内脂NADPH2NADPH氧化性谷H.0超氧异柠檬酸一酮戊二酸胱甘肽化物超舞化物技化颜2NADP还原性谷H.02脂防酸-氧胱甘肽化02酬体脂肪酸乙酰辅酶A谷氨酰胺酰基辅酶A长链胜基辅酶入脱氩酶谷氨酸NH烯酰辅酶A烯酵辅服A水合酷羟酰基辅酶A脱氢酶TCA氨甲酰磷酸脂防酰酶A脱氢酶乙酰辅酶ACyele尿素循环图3SIRT5促进脂肪酸-氧化、酮体生成、ROS解毒、调节氮代谢Figure3SIRT5 promote fatty acid -oxidation,ketonebody formation,ROS detoxification,and regulatenitrogen metabolism3SIRT5在疾病中发挥的作用3.1SIRT5在癌症中扮演双重角色3.1.1SIRT5作为抑癌因子SIRT5在癌症中发挥的作用具有高度的背景特异性。有研究表明,SOD1的琥珀酰化会促进癌症细胞增殖，而SIRT5可以去琥珀酰化介导SOD1酶活性。此外,SOD1琥珀酰化修饰位点突变的肺癌细胞增生速率显著降低，这表明SIRT5具有抑制癌症的作用2 3。Guan报道称,过氧化氢(H,O2)能促进早幼粒细胞白血病蛋白(PML)去乙酰化。在HeLa细胞中,PML的积累依赖于SIRT1和SIRT5,SIRT1和SIRT5介导PML的去乙酰化在癌细胞生存中发挥重要作用2 4。Clark发现突变后的IDH1可以将-KG转化为R-2-羟基戊二酸,R-2-羟基戊二酸是一种-KG类似物,能提高琥珀酰辅酶A水平，导致线粒体蛋白异常琥珀酰化，从而促进癌症细胞的生长并损害细胞调亡2 5。然而，SIRT5的异位表达逆转了IDH1突变后神经胶质瘤细胞的代谢缺陷和调亡抗性，并且会损害它们在体外和体内的生长2 5。SIRT5在肝癌(HCC)中也能起264第54卷中国兽医科学到抑癌作用,SIRT5在原发性肝癌组织中的表达较低,特别是参与生成H,O2的酰基辅酶A氧化酶1(ACOX1)的活性异常会导致DNA氧化损伤，从而影响肝功能并最终导致HCC发作。SIRT5能通过去琥珀酰化抑制ACOX1,从而降低H,O2水平和氧化应激2 6 。谷氨酰胺酶是一种催化谷氨酰胺水解为谷氨酸和氨的酶,Poletta表明SIRT5与谷氨酰胺酶结合抑制谷氨酰胺酶活性，在SIRT5过表达的人乳腺癌MDA-MB-231细胞和C2C12细胞中氨诱导的自噬和有丝分裂减少。此外，谷氨酰胺分解代谢副产物-KG对TCA循环的回补以及促进ATP和脂质合成,这对癌症细胞增殖至关重要。可见，SIRT5通过干扰这些途径而抑制肿瘤细胞的生长2 7 (图4)。3.1.2SSIRT5充当促癌因子SIRT5通过参与多种途径,在各种恶性肿瘤中充当肿瘤启动子(图4)。Greene等发现SIRT5可以保护GLS免受泛素化和蛋白酶体降解，增加谷氨酰胺分解产生-KG促进ATP生成，最终促使癌症细胞增殖。此外,抑制SIRT5严重降低了MCF7和MDA-MB-231乳腺癌症细胞的细胞增殖2 8 。SIRT5也被发现在SH-EP神经母细胞瘤细胞中过表达，并通过降低ROS水平来保护其免受调亡，从而发挥促瘤作用2 9。在HCT116细胞中，SIRT5使LDHBK329去乙酰化促进细胞呼吸和ATP生成,进一步促进癌症细胞的生长30 。NRF2是一种转录因子，可促进参与氧化和外源防御基因的表达。Lu等研究表明，SIRT5通过促进NRF2的表达及其下游靶点在促进癌症生长和耐药性方面具有潜在作用。在SIRT5敲低的细胞中NRF2及其下游靶标的表达呈现降低趋势，导致它们对基因毒性药物的敏感性增加31肿瘤抑制基因肿瘤促进剂肺癌琥珀酰化一超氧化物歧化谷氨酰胺酶ATP-乳腺癌酶1抑制肿瘤一一核定位早幼粒细胞白血病蛋白乳酸脱氢酶B去琥珀-促进肿瘤酰化神经胶质瘤-IDHI突变异柠檬酸脱氧SIRT5酶1丝氨酸羟甲基细胞呼吸促进肿瘤肝细胞瘤-DNA氧化酰基辅酶A氧转移酶损伤化酶1乳腺瘤线粒体自噬自噬红系衍生核因非小细胞谷氨酰胺酶药物抗性-子2 相关因子肺癌图4SIRT5在肿瘤中扮演双重角色Figure 4SIRT5 plays a dual role in tumors3.2SIRT5在神经退行性疾病发病机制中的作用3.2.1SIRT5抑制帕金森症的发生1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)是一种小分子,能被单胺氧化酶-B转化为1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+），随后MPP+被分泌到细胞外空间，并通过多巴胺能神经元的多巴胺转运蛋白选择性摄取后通过抑制复合物I来抑制线粒体呼吸，导致ATP含量减少和ROS水平增加，激活细胞死亡途径32 。有研究表明SIRT5通过抑制线粒体衍生的ROS水平来减轻MPTP诱导的黑质纹状体多巴胺能变性进而抑制帕金森症32 3.2.2SSIRT5抑制癫痫病的发生Kainate(KA)是一种谷氨酸类似物，作用于谷氨酸受体而发挥神经兴奋性毒性和致痫作用33。一项关于SIRT5在癫痫中的研究表明，缺失SIRT5显著促进小鼠的海马神经元缺失和变性，并在海马中引发更多反应性星形胶质细胞增生。这表明缺失SIRT5会导致癫痫发作的严重反应，并且SIRT5-KO小鼠在KA治疗后死亡率显著增加333.3SIRT5参与抗病毒先天免疫反应RLR介导的I型IFN在先天性抗病毒免疫反应中起关键作用，其中线粒体抗病毒信号蛋白MAVS是一个关键的决定因素。已有的研究表明，SIRT5催化MAVS在赖氨酸7 号位点的去琥珀酰化，减少了病毒感染后MAVS聚集的形成，导致MAVS活化的抑制,进而导致I型IFN产生和抗病毒基因表达的损伤34。严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 型(SARS-CoV-2)进人细胞后，病毒蛋白与数百种人类蛋白发生物理相互作用。其中,非结构蛋白Nsp14是病毒复制所必需的高度保守的酶。有研究表明SIRT5与Nsp14相互作用，敲除SIRT5或用SIRT5特异性抑制剂治疗,降低了 SARS-CoV-2的病毒水平；SIRT5敲除细胞表达更高的先天免疫标志物基础水平，并产生更强的抗病毒反应。这些结果表明，SIRT5265陈国辉等：宿主蛋白SIRT5在代谢和疾病进程中的作用第2 期是病毒复制所必需的前病毒因子35O然而,另一项研究虽然也表明SIRT5与SARS-CoV-2非结构蛋白Nsp14相互作用,但却得到了截然相反的结论。Liu等在CRC Caco-2细胞中进行了试验，证实SIRT5由于与NSP14相互作用产生的去琥珀酸酶活性而抑制病毒生长36 。有研究发现,SIRT5与DDX3相互作用并去甲酰化DDX3,以增加TBK1和IFN的产生和激活,这一发现揭示了一种新的机制，即SIRT5通过去甲酰化DDX3来促进巨噬细胞和上皮细胞中的抗病毒先天性免疫反应。最终证明了SIRT5在体内和体外都能促进抗病毒的先天免疫反应37 。家蚕是一种重要的经济昆虫,其中家蚕核型多角体病毒(BmNPV)是一种专门感染家蚕的病原体，在蚕业中造成严重损失。在一项关于BmNPV的研究中，通过敲低和过表达家蚕SIRT5试验检测病毒滴度后,证实SIRT5具有抗病毒功能,进一步分子机制研究表明家蚕SIRT5可以促进Relish介导的免疫途径，从而增强宿主的抗病毒反应。这项研究首次揭示了昆虫Sirtuins在抗病毒先天免疫反应中的作用，为后续研究该家族成员的功能提供了新的见解38 4展望随着蛋白质组学和修饰组学的发展,SIRT5的功能和酶活性也逐渐被揭示,除了具有较弱的去乙酰化酶活性,更重要的是去琥珀酰化、去戊二酰化、去丙二酰化酶活性。SIRT5可以通过发挥其酶活性参与调控物质代谢、调亡、炎症反应等一系列生命活动，在肿瘤和癌症的发生和发展中也发挥重要作用。此外,越来越多的病毒研究也报道了SIRT5在抗病毒先天性免疫反应中的作用，但其机制尚不清楚。同时，琥珀酰化反应在病毒感染过程和潜在的分子机制仍不清楚，琥珀酰化对抗病毒先天性免疫的贡献仍知之甚少。因此，解决这些问题将会提高我们对蛋白质琥珀酰化在先天性免疫中作用的理解参考文献(References)1FIORENTINO F,CASTIELLO C,MAI A,et al.Therapeuticpotential and activity modulation of the proteinlysine deacylase sirtuin 5J.Journal of MedicinalChemistry,2022,65(14):9580-9606.2YANG Y,LIU Y,WANG Y,et al.Regulation of SIRT1 andits roles in inflammationJ.Frontiers in Immunology,2022,13:831168.3LU W,JI H,wU D.SIRT2 plays complex roles in neu-roinflammation 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