他汀类药物治疗子宫内膜异位症的研究进展.pdf

子宫内膜异位症药物治疗最新研究进展摘要子宫内膜异位症（简称“内异症”）是具有活性的内膜细胞种植在子宫以外的部位而形成的一种常见的妇科内分泌疾病，影响到全球10%15%的育龄期女性，与欧美白人女性相比，亚洲女性患内异症的风险增加了9倍。内异症不仅会引起慢性盆腔痛、痛经、性交痛等疼痛症状，还会引起不孕，进而导致患者出现疲劳、高度敏感和焦虑的情绪，降低其生活质量。随着我国人口老龄化加剧和女性生育年龄推迟，解决如内异症这种影响女性生育力的妇科内分泌疾病迫在眉睫。近年来研究表明，内异症患者血清脂质代谢异常、患心血管疾病的风险增加，同时降血脂的他汀类药物可在细胞和动物水平抑制内异症的进展，少量临床研究也表明他汀类药物对内异症的治疗具有积极作用。本文将综述内异症与心血管疾病关系的研究，并从细胞、动物、人体三个层面综述他汀类药物治疗内异症的研究进展。关键词子宫内膜异位症；他汀类药物；脂质代谢；治疗作用中图分类号：R711.71文献标志码：A文 章 编 号：1009-2501(2024)05-0488-07doi：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.05.002近年来，学者们对内异症的认识在不断加深，认为其不仅是雌激素依赖的妇科内分泌疾病，更是全身炎症性疾病，伴有脂质代谢异常、炎症因子水平升高和心血管疾病风险增加1。迄今为止，内异症的治疗方法主要为非激素治疗、激素治疗。其中，非激素治疗包括NSAIDs类抗炎止痛药，激素治疗包括口服短效避孕药，孕激素（地屈孕酮、地诺孕酮），促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）2。这两种治疗方式都可以通过降低炎症水平来缓解内异症的疼痛症状，但不能缩小异位灶，无法从根本上解决问题；而且激素治疗会抑制排卵和月经来潮，长期使用GnRHa 还会导致骨质疏松、潮热多汗等低雌激素症状，不适用于有生育需求的女性3。手术治疗虽然可以去除现有的异位灶，暂时缓解疼痛，但无法阻止经血逆流的发生，术后复发几率大，特别是卵巢异位囊肿剥除术中容易破坏周围卵泡，损伤卵巢功能甚至导致卵巢早衰4-5。因此，目前仍缺乏有效的、副作用小的内异症治疗方法。他汀类药物是一类主要用于降低血清胆固醇和预防心血管疾病的药物，越来越多研究发现它还具有抗炎、抗氧化应激、免疫调节等作用6-8；同时，它具有抗增殖/促凋亡、降低细胞活力和迁移能力9、抑制血管生成10的作用，是用于治疗内异症的具有极大潜力的药物。1内异症与心血管疾病风险内异症与心血管疾病风险之间关系的研究已经持续了十余年。早在2010年，Melo 等11进行了一项病例对照研究，比较了至少3个月未接受性激素治疗的120名内异症患者与80名正常女性的血清中脂质代谢相关指标，首次发现内异症患者血清表现为低密度脂蛋白（low density ip-oprotein，LDL）、非高密度脂蛋白（non high densitylipoprotein，non-HDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）和总胆固醇（total cholesterol，TC）升高，高密度脂2023-08-14 收稿2023-09-04 修回重庆市博士后科学基金项目（CSTB2023NSCQ-BHX0029）；重庆市妇幼保健院院级科研课题（2021YJQN09）；重庆市妇幼保健院院级科研课题（2019YJMS11）秦弦，女，博士，主治医师，研究方向：妇科内分泌与生殖外科。E-mail：徐冬梅，通信作者，女，硕士研究生，副主任医师，研究方向：妇科内分泌与生殖外科。E-mail：他汀类药物治疗子宫内膜异位症的研究进展秦 弦，王 倩，侯 佳，徐冬梅重庆市妇幼保健院（重庆医科大学附属妇女儿童医院）妇产科，重庆 401120中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN 34-1206/R，ISSN 1009-2501http:/2024May;29(5):488-494488中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)蛋白与总胆固醇的比例（HDL：TC ratio）降低，并提出未来需要长期的随访研究来确定内异症患者是否能从早期筛查血脂中受益。2011年，有文献报道血浆中非对称性二甲基精氨酸（asymmetricdimethylarginine，ADMA）与血管舒张反应呈负相关，同时它和血清中升高的炎症因子水平共同抑制内异症患者的内皮功能12。2012年的一项横断面研究提示内异症患者更可能出现亚临床动脉粥样硬化，从而导致其患心血管疾病的风险增加，而且在没有结构性动脉粥样硬化改变的情况下，内皮功能障碍也会发生13。另外也有研究表明患有内异症的年轻女性动脉僵硬度比同年龄正常女性明显增大，提示内异症患者需要警惕未来发生动脉粥样硬化的可能14。2014 年，Santoro等15评估内异症患者手术治疗前和治疗后2年的血管内皮功能，首次提出手术治疗内异症可以改善内皮功能，这可能与他们心血管风险的变化有预后相关性。然而，以上这些研究仅通过较小的临床病例提示内异症患者血清脂质水平改变、血管内皮功能障碍和动脉僵硬度增加，但均未能明确表明内异症患者心血管事件的真实发生率。于是2016年 循环：心血管质量与结果 报道了一项前瞻性队列研究，该研究涉及于1989年至2009年入组的居住于美国14个地区的116 430名2542岁的注册女护士，是第一个探究内异症与冠心病风险之间关系的研究，文章数据显示在排除所有可能的混杂因素后，内异症与冠心病的高风险相关，特别是在年轻女性中16。迄今为止，越来越多前瞻性或回顾性队列研究证实内异症患者患高血脂和高血压的风险均增加，且高脂血症和高血压患者未来患内异症的风险亦增加17，因此患内异症的年轻女性是心血管疾病风险评估和预防的潜在目标18-20。內异症患者表现为脂质代谢异常，全身炎症因子水平升高，患心血管疾病的风险增加，因此一篇发表于 柳叶刀 的综述将内异症定义为全身炎症性疾病1，而同时具有降脂和抗炎作用的他汀类药物将会为临床上內异症的治疗提供新思路。2他汀类药物的生物学特性他汀是降低血液胆固醇和预防心血管疾病的主要药物，根据其对脂质的亲和程度，可分为亲脂性他汀（包括西伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀）和亲水性他汀（瑞舒伐他汀和普伐他汀）。亲脂性他汀可以通过被动扩散穿过细胞膜，降低肝脏的选择性，而亲水性他汀需要依靠载体介导的模式被传递到肝脏发挥作用21。亲水性他汀被排泄时保持不变，而亲脂性他汀通过氧化生物转化被去除。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀主要由细胞色素 P450 3A4（cyto-chrome P450 3A4，CYP3A4）代谢，而氟伐他汀主要由细胞色素P450家族2亚家族C成员9（CYP2C9）代谢22。一方面，他汀通过抑制胆固醇生物合成途径的限速酶HMG-CoA还原酶，抑制胆固醇的生成，从而降低血液中胆固醇的水平23；另一方面，肝细胞内胆固醇浓度的降低通过固醇调节元件结合 蛋 白（sterol regulatory element binding pro-teins，SREBP）诱导低密度脂蛋白受体low-densitylipoprotein receptor，LDLR）的上调，导致体循环对低密度脂蛋白胆固醇的摄取增加24。总的来说，他汀类药物对脂质谱的影响主要为降低TC、LDL和TC的水平，以及增加HDL的水平25。此外，他汀类药物对甲羟戊酸途径（mevalon-ate pathway，MVP）的抑制作用不仅影响胆固醇的生物合成，还会抑制甲羟戊酸途径下游的几种终产物的生成。MVP是以乙酰辅酶A为原料合成异戊二烯焦磷酸（isopentenyl-diphosphate，IPP）和二甲 烯 丙 基 焦 磷 酸（dimethylallyl-pyrophosphate，DMAPP）的一条代谢途径，DMAPP分别与两个或三个单位 IPP 缩合反应成法尼酰基二磷酸盐（farnesyl-diphosphate，FPP）和香叶酰基香叶酰基二磷酸盐（geranylgeranyl-diphosphate，GGPP）26。FPP和GGPP是类固醇、类萜等生物分子的合成前体，它们通过相应的酶类催化下游靶蛋白如小G蛋白（包括RAS，Rho等）的异戊二烯化反应（pre-nylation），参与生物体内许多维持稳态的过程，包括辅酶Q（线粒体呼吸链）、法尼基-和香叶基-香叶基焦磷酸基团（蛋白质翻译后修饰）、异戊烯基tRNAs（RNA转录）和多醇（蛋白质N-糖基化）27，从而调控细胞膜运输、运动、增殖、分化和细胞骨架组成等重要生理功能28。其次，MVP通过参与细胞周期进程而促进细胞增殖29，细胞膜上胆固醇也参与细胞周期的过程，若缺少胆固醇，细胞489Chin J Clin Pharmacol Ther 2024 May;29(5)周期会阻滞于G1期30。他汀是一类主要用于降低血清胆固醇和预防心血管疾病的药物，越来越多研究发现它还具有抗炎、抗氧化应激、免疫调节等作用6-7，因此，他汀被描述为具有“多效性”的药物。3他汀类药物在内异症治疗中的研究3.1细胞层面近十余年来，很多研究表明他汀类药物可通过各种作用机制在体外抑制内膜基质细胞的增殖和功能。2006年，Piotrowski 等31首次在体外证实他汀类药物抑制子宫内膜基质细胞生长，这种抑制不依赖于胆固醇合成途径，而可能通过抑制MAPK3/1磷酸化实现的。后续研究表明，他汀类药物不仅抑制人子宫内膜基质细胞的增殖，更会抑制其血管生成作用32；抑制子宫内膜基质细胞与胶原纤维的附着，并减弱它们介导的胶原凝胶的收缩性，也是进一步抑制内异症纤维化的机制33；诱导子宫内膜基质细胞的凋亡，并破坏细胞骨架，由此降低细胞的迁移能力34；通过GGPP途径抑制基质金属蛋白酶（ma-trix metalloproteinases，MMP）2 和3的表达，从而抑制子宫内膜基质细胞的侵袭能力35，且主要为脂溶性他汀类药物表现为较好的抑制其侵袭能力的特性36；同时，他汀类药物还可以抑制异位内膜基质细胞的从头合成雌激素的能力，进一步抑制异位灶的形成37；不仅如此，阿托伐他汀处理后的子宫内膜基质细胞表达呈剂量和时间依赖性增加的抗炎基因水平（如：PPAR-g和LXR-a和IGFBP-1）38。因此，他汀类药物可抑制子宫内膜基质细胞的增殖、迁移、侵袭、新生血管形成和纤维化形成等，是治疗子宫内膜异位症的非常有潜力的药物。3.2动物层面他汀类药物对体内异位灶的抑制作用的研究至今也持续了十余年。2007 年，Oktem等39发现每天口服2.5 mg/kg阿托伐他汀，持续21 d，可有效缩小大鼠的腹壁异位灶体积。另外还有研究探究2.5 mg/kg阿托伐他汀不同给药方式对大鼠内膜异位灶的影响，结果提示腹腔注射和口服两种方式均能有效缩小异位灶，且腹腔注射比口服更有效40。2009 年，Bruner-Tran等41将人增殖期子宫内膜块移植于裸鼠皮下，并于移植第2天开始口服5 mg/kg或25 mg/kg辛伐他汀，持续10 d，结果提示两种剂量的辛伐他汀均可缩小异位灶的体积，尤其是高浓度的效果更好，且 MMP-3 的表达呈辛伐他汀浓度依赖性降低。炎症通过诱导细胞增殖和血管生成，参与子宫内膜基质细胞在腹膜表面的附着、侵袭和生长，2010年已有研究表明阿托伐他汀在体外增加子宫内膜基质细胞的抗炎基因表达38，2012年有研究进一步证实辛伐他汀和美伐他汀可在体内增加单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattrac-tant protein 1，MCP-1）的表达，从而增强其抗炎作用42。使用阿托伐他汀（2.5 mg/kg）治疗大鼠内异症28 d，与未经治疗的内异症组相比，阿托伐他汀导致异位灶中细胞增殖抗体Ki67、抗凋亡抗体Bcl-2、炎症抗体IL-6、IL-8和TNF-表达均显著降低，而凋亡抗体Bax表达显著增加43。不仅如此，Simsek等44发现腹腔注射10 mg/kg阿托伐他汀不仅可以缩小异位灶体积，降低血清炎症指标hs-CRP 和TNF-水平，还首次发现阿托伐他汀可降低内异症大鼠的疼痛反应。除了啮齿类动物，近年来也有以灵长类动物为模型的研究，探究他汀类药物在体内抑制内异症的作用45。2017年，Taylor等46将16只患内异症的狒狒随机分配到治疗组（辛伐他汀，20 mg/d）或对照组，处理3个月后通过腹腔镜观察内异症病变。结果提示，治疗组中红色、橙红色和白色的内异症病变的体积显著减少了78%，同时这些病灶中增殖相关的标志物增殖细胞核抗原（proliferat-ing cell nuclear antigen，PCNA）的表达显著降低，且与炎症、氧化应激和免疫系统激活的标志物新蝶呤（neopterin）表达也显著降低。另外，也有研究探究内异症的无创诊断方法47，通过腹腔镜给16只狒狒诱导内异症并将它们分为治疗组（辛伐他汀，20 mg/d）和对照组，3个月后腹腔镜下评估异位灶的形成情况，结果提示与未治疗的对照组相比，辛伐他汀可导致血清miR-1505p和miR-451a水平降低，而血清miR-3613-5p水平升高，辛伐他汀治疗后差异性表达的miRNA可对临床上内异症的诊断和监测提供一项有效的策略。除了单独使用他汀类药物，还有研究探究他汀类药物和其他药物联用对内异症的治疗作用。2021年，有研究探究口服阿托伐他汀（5mg/kg）和白藜芦醇（40 mg/kg）单独和同时给药对大鼠内异症的影490中国临床药理学与治疗学 2024 May;29(5)响48，处理28d后结果提示两种药物单独和同时给药时均可抑制异位灶的大小和减少新生血管的形成，特别在同时给药的情况下，对新生血管的抑制效果最好。视黄酸（retinoicacid，RA）分别与细胞RA结合蛋白2（cell retinoid-binding protein，CRABP2）可诱导细胞的凋亡，辛伐他汀可通过诱导CRABP2表达在体外增强RA对子宫内膜基质细胞的抑制作用，在体内抑制异位灶的形成49。以上研究结果表明，他汀类药物可通过抗炎、抗增殖、抗侵袭、促凋亡等机制在体内抑制内异症的形成。3.3人体层面迄今为止，他汀用于内异症患者的临床研究数量并不多。2013年，Sariri团队首次启动了一项随机、双盲的前瞻性研究50，比较了辛伐他汀（20 mg/d）与曲普瑞林（3.75 mg/次，每月1次）对内异症术后疼痛管理的疗效。将60例腹腔镜下确诊的内异症患者随机分至辛伐他汀组和曲普瑞林组，每组30例，术后有急切妊娠要求的患者被分至辛伐他汀组，整个干预过程持续4个月。采用视觉模拟量表测试（visual analogue scale，VAS）评分量化疼痛，结果提示两组患者腹腔镜术后6个月性交困难、痛经、盆腔疼痛评分均明显下降，但两组结果差异无统计学意义，认为两种治疗方式对内异症相关的疼痛治疗相似。尽管该研究在设计中存在一些不足，比如文章在方法部分没有详细描述盲法的细节，以及文中提及若患者有怀孕意愿则使用辛伐他汀，在怀孕的情况下辛伐他汀也并非一个更安全或更好的选择，幸运的是辛伐他汀组的研究患者在接受治疗期间没有怀孕。该项研究仍为推动尝试使用他汀类药物治疗内异症开启了先河。2017年一项前瞻性随机对照研究51招募了40名确诊为内异症并计划行腹腔镜手术治疗的患者，随机分配到治疗组或对照组，治疗组在术前2周口服辛伐他汀20mg/d，结果提示子宫内膜异位囊肿MCP-1基因表达在两组间无显著差异，辛伐他汀治疗后血清MCP-1水平反而高于治疗前，认为术前2周的20 mg/d辛伐他汀治疗并没有降低趋化因子MCP-1的基因和蛋白的表达。最新一项临床研究52分别选取8名内异症患者和8名健康对照组女性，给予内异症患者口服阿托伐他汀（10 mg/d）持续7 d，并比较服药前后血管内皮的舒张功能，结果表明短期内口服阿托伐他汀可以改善内皮依赖性血管舒张，提示他汀类药物可能是一种有效的内异症干预策略，可降低内异症患者心血管疾病的风险。3.4其他抗氧化应激药物的临床应用除了他汀类药物，还有其他具有相似的抗氧化应激作用的非激素药物在内异症的治疗中具有潜在的临床应用价值。氧化应激是参与内异症发生和发展的一个潜在因素，主要由异位灶反复出血引起的血红蛋白积累导致53。异位灶中的血红蛋白由氧合血红蛋白（含Fe2+）和高铁血红蛋白（含Fe3+）组成，血红蛋白经过自发氧化，由氧合血红蛋白形成高铁血红蛋白的过程可生成的超氧阴离子（O2），将二价铁离子氧化为三价铁离子54。此外，游离的二价铁离子约占内膜异位囊肿液中总铁浓度的5%，可通过“芬顿反应”产生额外的活性氧（ROS），ROS如超氧阴离子、过氧化氢、羟基自由基等都可能对细胞内DNA、脂质和蛋白质造成氧化损伤54。因此，可以抑制内异症中超氧阴离子/ROS依赖性信号通路的药物具有潜在的内异症治疗作用，其中辛伐他汀50-52、白藜芦醇55、虎杖苷（白藜芦醇葡萄糖苷）56、卡麦角林（多巴胺受体激动剂）57-58已经是被临床试验证实的具有同时缓解内异症疼痛和抑制超氧阴离子/ROS信号通路的药物。4结语目前已经明确内异症会增加女性患心血管疾病的风险，他汀类药物作为降血脂和预防心血管疾病的经典药物，大量基础研究从细胞和动物水平都证实它可能通过抗炎、抗氧化应激、抗增殖/促凋亡、抑制迁移和侵袭、抑制血管生成等机制抑制内异症的进展。然而，关于他汀类药物用于治疗内异症的前瞻性、大样本、随机对照研究仍较少。内异症患者本身易出现血脂代谢异常，他汀作为一类既可以降低血脂，又可以抑制异位灶的药物，对伴有血脂异常的内异症患者来说是一个非常有利的治疗方式。未来需要更多的设计严谨的前瞻性、大样本、随机对照的临床研究来评估他汀类药物治疗内异症可能的风险和获益，为内异症的非激素治疗提供高质量的临床证据。参考文献1Taylor HS,Kotlyar AM,Flores VA.Endometriosis is achronic systemic disease:clinical challenges and novelinnovationsJ.Lancet,2021,397(10276):839-852.491Chin J Clin 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