药物晶型研究讲座ppt课件.ppt

药物晶型研究物晶型研究段玉春1.自然界中的固体化学物自然界中的固体化学物质，由于分子，由于分子结构的构型、构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影等各种因素影响，存在两种或多种分子排列状响，存在两种或多种分子排列状态，形成不同的物，形成不同的物质存存在状在状态，这种种现象被称象被称为“固体化学物固体化学物质的多晶型的多晶型现象象”。一、概述一、概述2.人人们发现药物在物在临床床应用中存在一定的用中存在一定的质量和量和疗效的不效的不稳定定现象，而且象，而且这种种现象在国象在国产和和进口同一口同一药物中十分普遍；物中十分普遍；此外，不同制此外，不同制药企企业生生产的同一的同一药物品种物品种间或制或制药企企业自身自身的不同批号的不同批号药品品间的的质量和量和临床床疗效差异也非常普遍。通效差异也非常普遍。通过研究研究发现影响影响药物物产品品质量的重要因素是由于固体化学量的重要因素是由于固体化学药物物存在多晶型存在多晶型现象。化学象。化学药物不同晶型状物不同晶型状态物物质可以造成生物可以造成生物体吸收的几倍甚至数十倍以上的作用差异，同体吸收的几倍甚至数十倍以上的作用差异，同时稳定性也不定性也不相同。相同。3.晶型晶型药物存在于固体化学物存在于固体化学药物中，而物中，而这种固体化学种固体化学药物并不局限于口服固体物并不局限于口服固体药物物(片片剂、胶囊、胶囊、颗粒粒剂等等)，还应该包括各种固体注射制包括各种固体注射制剂类型型(如粉如粉针剂等等)。所以，。所以，对于晶型于晶型药物的研究范物的研究范围应涵盖所有最涵盖所有最终以固体形式作以固体形式作为药品品产品形式的各品形式的各类药物品种。物品种。二、晶型二、晶型药物的基本特征物的基本特征 4.晶型晶型药物可以由一种或多种物物可以由一种或多种物质组成，可以是手性或成，可以是手性或非手性化学物非手性化学物质，化学，化学药物的分子构象可以物的分子构象可以发生生变化，可化，可以存在不同的分子内和分子以存在不同的分子内和分子间作用力作用力(例如：例如：氢键、盐键、配位配位键、范德、范德华力等力等)。晶型晶型药物的物物的物质组成成5.每种化学物每种化学物质均存在不同的理化性均存在不同的理化性质。当我。当我们研究研究的化学的化学药物物对象具有以下情况象具有以下情况时，需要注意，需要注意该药物可能存物可能存在多晶型在多晶型问题：1药物分子物分子对于各种常用有机溶于各种常用有机溶剂溶解度溶解度较差差时；2药物分子骨架柔性物分子骨架柔性较大而易于形成多构象大而易于形成多构象时3药物分子存在物分子存在长侧链柔性柔性较大的取代基大的取代基时4药物分子骨架构象物分子骨架构象稳定且含有定且含有较小或小或较少的极性基少的极性基团时5药物分子中不存在手性碳原子或存在多个手性碳原子物分子中不存在手性碳原子或存在多个手性碳原子时6药物是以物是以盐类或配位形成或配位形成药物基本物基本组成成单元元时7药物物样品异吸湿品异吸湿时等。等。6.1 1固体物固体物质的化学成分的化学成分(单一成分、混合成分及含量，一成分、混合成分及含量，结晶水成分及含量，晶水成分及含量，结晶溶晶溶剂成分及含量成分及含量)；2 2固体物固体物质的分子的分子结构构(构型，构象构型，构象)；3 3固体物固体物质的晶体学参数的晶体学参数(晶系，晶胞参数，晶系，晶胞参数，对称元素称元素)；4 4固体物固体物质分子排列分子排列规律及周期性律及周期性(全局有序状全局有序状态，部分，部分有序状有序状态，全局无序状，全局无序状态)；5 5固体物固体物质分子内与分子分子内与分子间的作用力的作用力(氢键，盐键，配位，配位键)等。等。三、影响固体化学物三、影响固体化学物质产生多晶型生多晶型现象的参量象的参量7.1 1相同化学相同化学药物，在相同的重物，在相同的重结晶溶晶溶剂条件下，由于条件下，由于结晶晶时的温度参数的温度参数变化而化而产生不同的晶型固体物生不同的晶型固体物质。2 2相同化学相同化学药物，在相同的重物，在相同的重结晶溶晶溶剂条件下，由于条件下，由于结晶晶时的的压力参数力参数变化而化而产生不同的晶型固体物生不同的晶型固体物质。3 3相同化学相同化学药物，在相同的重物，在相同的重结晶溶晶溶剂与温度条件下，与温度条件下，由于使用晶体生由于使用晶体生长时间参数参数变化而化而产生不同的晶型固体物生不同的晶型固体物质。四、影响化学四、影响化学药物物产生多晶型的主要原因：生多晶型的主要原因：8.4 4相同化学相同化学药物，在相同的重物，在相同的重结晶溶晶溶剂与温度条件下，由与温度条件下，由于使用晶体生于使用晶体生长溶溶剂参数参数变化而化而产生不同的晶型固体物生不同的晶型固体物质。5 5相同化学相同化学药物，在不同的重物，在不同的重结晶溶晶溶剂条件下，由于晶体条件下，由于晶体中所含有的中所含有的结晶溶晶溶剂种种类与数量参数与数量参数变化而化而产生不同的晶型生不同的晶型固体物固体物质。6 6相同化学相同化学药物，在不同的重物，在不同的重结晶溶晶溶剂条件下，由于晶体条件下，由于晶体中所含有的中所含有的结晶水数量与位置参数晶水数量与位置参数变化而化而产生不同的晶型固生不同的晶型固体物体物质。9.7 7相同化学相同化学药物，在不同的重物，在不同的重结晶溶晶溶剂条件下，由于晶条件下，由于晶体中所含有的体中所含有的药物分子立体手性参数物分子立体手性参数变化而化而产生不同的晶生不同的晶型固体物型固体物质。8 8相同化学相同化学药物，在不同的重物，在不同的重结晶溶晶溶剂条件下，由于晶条件下，由于晶体中所含有的体中所含有的药物分子自身构象参数物分子自身构象参数变化而化而产生不同的晶生不同的晶型固体物型固体物质。10.9 9相同化学相同化学药物，在与各种有机酸或无机酸成物，在与各种有机酸或无机酸成盐时，由于，由于晶体中所含有晶体中所含有盐种种类不同、成不同、成盐数量与数量与盐键等参数等参数变化而化而产生不同的晶型固体物生不同的晶型固体物质。1010相同化学相同化学药物，在与不同金属元素物，在与不同金属元素络合合时，由于晶体，由于晶体中所含有的金属元素种中所含有的金属元素种类不同、金属不同、金属络合配位合配位键数不同等参数不同等参数数变化而化而产生不同的晶型固体物生不同的晶型固体物质等。等。11.五、固体化学五、固体化学药物晶型分物晶型分类 1 1 分子分子结构构变化化产生的多晶型生的多晶型现象象 构象构象变化和构型化和构型变化化 2 2 分子周期排列分子周期排列规律律变化化产生的多晶型生的多晶型现象象 全局有序、部分有序与部分无序和全局无序全局有序、部分有序与部分无序和全局无序 3 3 药物与溶物与溶剂分子作用分子作用产生的多晶型生的多晶型现象象 当在某种适合溶当在某种适合溶剂条件下条件下进行重行重结晶晶时，药物分子和物分子和溶溶剂分子分子产生相互作用力，形成了与之生相互作用力，形成了与之结合的不同种合的不同种类与不与不同数量的溶同数量的溶剂化固体物化固体物质状状态，这是最多的一种多晶型是最多的一种多晶型现象。象。与水分子作用，形成与水分子作用，形成结晶水与晶水与缔合水；与溶合水；与溶剂分子作分子作用，存在溶用，存在溶剂种种类和数量的和数量的变化。化。12.4 4 药物分子成物分子成盐产生的多晶型生的多晶型现象象 成成盐是增加和改善固体化学是增加和改善固体化学药物溶解性物溶解性质的一种国的一种国际通用方法，但成通用方法，但成盐可以形成可以形成药物的多晶型物的多晶型现象。象。5 5 药物分子与金属离子形成配合物物分子与金属离子形成配合物产生的多晶型生的多晶型现象象 产生的原因包括金属离子价位的生的原因包括金属离子价位的变化和配位金属种化和配位金属种类的的变化。化。13.一般来一般来说，药物晶型状物晶型状态的溶解度与晶型的的溶解度与晶型的稳定性有密定性有密切关系，不切关系，不稳定状定状态物物质晶型的溶解度晶型的溶解度较高，溶解速率快，高，溶解速率快，物物质的的熵值高，熔点低。但是高，熔点低。但是对于不于不稳定状定状态的晶型物的晶型物质，由于易于由于易于发生晶型的生晶型的变化，不利于化，不利于药物的保存。物的保存。临床床应用的用的药物需具物需具备一定的晶型一定的晶型稳定性。定性。当不同晶型物当不同晶型物质间熔点熔点值差异差异较大大时，亚稳定型可以向定型可以向稳定型定型转变。六、六、药物晶型物晶型稳定性定性14.稳定晶型定晶型较亚稳定晶型具有更高的熔点及更小的溶解定晶型具有更高的熔点及更小的溶解度。在度。在实际药物研物研发过程中，程中，为了使了使药物的物的质量量稳定，需定，需要使用状要使用状态稳定的定的药物晶型；而物晶型；而对于多数于多数药物更希望能有物更希望能有更大的溶解度，以保更大的溶解度，以保证药物物发挥良好的治良好的治疗作用。因此，作用。因此，药物晶型的物晶型的稳定性与定性与药物溶解度之物溶解度之间形成了相互制形成了相互制约的矛的矛盾，把握二者之盾，把握二者之间的关系是研的关系是研发过程的重要内容。程的重要内容。15.临床床应用的用的药物，物，对晶型的要求是多方面的，主要包括晶型的要求是多方面的，主要包括药物的物的稳定性，吸收特征，定性，吸收特征，药效作用，毒性作用等。效作用，毒性作用等。七、七、临床床应用用药物晶型的要求物晶型的要求 16.在化学在化学药物的分离物的分离纯化化过程中，程中，药物分子与溶物分子与溶剂分分子容易形成共晶而残留在固体物子容易形成共晶而残留在固体物质中，称中，称为溶溶剂合物，合物，也属于多晶型范畴。也属于多晶型范畴。最容易与有机分子形成溶最容易与有机分子形成溶剂合物的溶合物的溶剂种种类依次依次为水、甲醇、苯、二水、甲醇、苯、二氯甲甲烷、乙醇和丙、乙醇和丙酮。还有有DMFDMF、DMSODMSO与二氧六与二氧六环等。等。药物分子与溶物分子与溶剂分子分子间作用力越作用力越强，其，其结合越牢固，合越牢固，药物的溶物的溶剂合物合物稳定性越高；定性越高；环境温度越高，溶境温度越高，溶剂分子分子挣脱分子作用力的脱分子作用力的倾向性越大，向性越大，药物的溶物的溶剂合物就越不合物就越不稳定。定。八、溶八、溶剂与多晶型与多晶型17.特点：高分散性、高能状特点：高分散性、高能状态、相、相对低熔点。低熔点。生物学特性：生物学特性：更好的溶解性更好的溶解性优势的生物吸收的生物吸收在在药物研制物研制过程中，有两种情况最需要程中，有两种情况最需要对药物的吸收物的吸收进行考察，以行考察，以寻找改善找改善药物吸收的有效途径。一是固体物吸收的有效途径。一是固体药物物溶解性差，机体溶解性差，机体对药物的吸收差，无法物的吸收差，无法实现预期期药效；二效；二是需要快速起效而控制疾病是需要快速起效而控制疾病发展的口服固体展的口服固体药物物剂型。型。对于于这类药物，无定型物，无定型态的研究是首要的研究是首要选择。九、固体九、固体药物的无定型物的无定型态18.提高提高药物吸收速度物吸收速度延延长血血药浓度平台期度平台期稳定性差。定性差。19.十、晶型十、晶型药物的研究方法物的研究方法常用的常用的检测方法有：方法有：显微微镜技技术 分分为光学光学显微微镜和和电子子显微微镜。光学。光学显微微镜可以用可以用于于观察晶体的形察晶体的形态特征。特征。电子子显微微镜可用于快捷地可用于快捷地鉴别微微小晶型小晶型药物物样品。品。20.X-X-射射线衍射技衍射技术 分分为单晶晶X-X-射射线衍射分析和粉末衍射分析和粉末X-X-射射线衍射分析。衍射分析。单晶晶X-X-射射线衍射分析技衍射分析技术是以一是以一颗单晶体作晶体作为研究研究对象，象，可以揭示可以揭示药物固体物物固体物质形成不同晶型物形成不同晶型物质的微的微观差异性，差异性，给出不同晶型出不同晶型药物的分子排列物的分子排列规律、分子构象律、分子构象结构信息、构信息、氢键或或盐键等等连接方式和作用力接方式和作用力值变化、晶型物化、晶型物质中的共晶溶中的共晶溶剂种种类和和结晶水含量等方面的定量信息。晶水含量等方面的定量信息。粉末粉末X-X-射射线衍射分析技衍射分析技术则是以无数粉晶物是以无数粉晶物质(晶晶态或无或无定形定形态)样品作品作为研究研究对象，可用于物象，可用于物质状状态(晶晶态或无定形或无定形态)、物、物质成分成分(两个两个样品的物品的物质成分异同性成分异同性鉴别)、晶型状、晶型状态(种种类)、晶型、晶型纯度、晶型度、晶型质量控制等分析研究。量控制等分析研究。21.粉末衍射粉末衍射图谱如同人的指如同人的指纹一一样，是由衍射峰数量、衍射，是由衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰峰位置、衍射峰强度、衍射峰几何拓度、衍射峰几何拓图特征特征组成。晶成。晶态下，下，晶胞参数决定了不同晶型物晶胞参数决定了不同晶型物质的衍射峰数量和位置，而的衍射峰数量和位置，而组成成晶型物晶型物质的分子的分子则决定了每个衍射峰的决定了每个衍射峰的强度。衍射峰数量、度。衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰衍射峰位置、衍射峰强度均是反映晶型物度均是反映晶型物质内部指内部指纹性特征性特征的重要参数，任何参数的的重要参数，任何参数的变化，均表示了晶型物化，均表示了晶型物质内部内部发生生了了变化。化。22.当晶型固体物当晶型固体物质是由两种或两种以上的混合晶型物是由两种或两种以上的混合晶型物质组成成时，其，其样品粉末品粉末X X射射线衍射衍射图谱也将也将严格按照每种晶型物格按照每种晶型物质特征性特征性图谱进行物理方式的叠加，混晶行物理方式的叠加，混晶样品的衍射品的衍射图谱衍射衍射峰峰强度将会随着度将会随着样品混晶比例的改品混晶比例的改变而而变化。化。粉末粉末X X射射线衍射分析衍射分析对被被测样品的要求低，不需要任何化学品的要求低，不需要任何化学前前处理。理。23.红外光外光谱技技术 分分为中中红外光外光谱法和近法和近红外光外光谱法。法。不同晶型固体不同晶型固体药物的物的红外吸收光外吸收光谱的差异，主要表的差异，主要表现在峰在峰形形变化、峰位偏移、峰化、峰位偏移、峰强度改度改变等。等。24.热分析技分析技术 包含包含热重分析法重分析法(TGA)(TGA)、差示、差示扫描量描量热法法(DSC)(DSC)、差、差热分析分析法法(DTA)(DTA)和熔点法。和熔点法。TGATGA可以可以获得得样品品热变化化产生的能量，使用于生的能量，使用于检查晶型物晶型物质中中结晶溶晶溶剂或或结晶水分子的晶水分子的丧失或失或样品升品升华、分解的、分解的过程程和量和量值，也可有效区分物，也可有效区分物质是否含有是否含有结晶溶晶溶剂或或结晶水。晶水。DSCDSC检测适用于分析适用于分析样品的熔融分解状品的熔融分解状态、混晶物、混晶物质状状态、转晶物晶物质状状态等。等。25.DTA DTA和和DSCDSC较为相似，各种物相似，各种物质都有自己特有的差都有自己特有的差热曲曲线，因此差因此差热分析法是固体晶型物分析法是固体晶型物质特性量特性量值分析的手段之一。分析的手段之一。熔点法分熔点法分为毛毛细管法和熔点管法和熔点仪法。一般来法。一般来说，晶型物，晶型物质的的稳定性越定性越强其熔点其熔点值也越高。通也越高。通过检测不同晶型物不同晶型物质的熔点的熔点值差距，可以差距，可以预测出不同晶型物出不同晶型物质的的稳定性关系。定性关系。26.拉曼光拉曼光谱法法 固固态核磁共振技核磁共振技术27.十一、晶型十一、晶型药物的吸收物的吸收 药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响响药物的吸收和生物利用度，物的吸收和生物利用度，进而而导致致临床床药效差异。效差异。药物晶型物晶型对不同不同给药途径的影响不同，一般途径的影响不同，一般对于注射于注射给药的完全溶解的溶液状的完全溶解的溶液状态药物，物，药物晶型的影响物晶型的影响较小，小，既不会影响其吸收，一般也不会影响其作用的既不会影响其吸收，一般也不会影响其作用的发挥。而。而对于其他固体形式的于其他固体形式的药物，晶型的物，晶型的变化就会化就会产生明生明显的影响。的影响。28.影响晶型影响晶型药物吸收的因素物吸收的因素 包含包含药物相关因素和机体相关因素。物相关因素和机体相关因素。对于晶型于晶型药物的物的吸收，自身晶型的吸收，自身晶型的变化是重要的影响因素。化是重要的影响因素。溶解度：不同晶型的溶解度：不同晶型的药物在溶解度上的差异使其吸收的物在溶解度上的差异使其吸收的情况有所不同。情况有所不同。溶出速率：固体溶出速率：固体药物必物必须经过药物溶出，才能吸收，物溶出，才能吸收，发挥其治其治疗作用，若溶出速率小，作用，若溶出速率小，则吸收慢，血吸收慢，血药浓度就度就难以达到治以达到治疗的有效的有效浓度。度。29.吉布斯自由能：多晶型固体吉布斯自由能：多晶型固体药物表面自由能大小是影响物表面自由能大小是影响其溶出的因素之一，当多晶型其溶出的因素之一，当多晶型药物之物之间的自由能差异大的自由能差异大时，可能影响可能影响药物的吸收情况；差异物的吸收情况；差异较小小时，口服吸收差异，口服吸收差异则不明不明显。稳定性：分定性：分为物理物理稳定性和化学定性和化学稳定性。如果某种晶型定性。如果某种晶型药物的物理物的物理稳定性差，定性差，则可能存在可能存在转晶晶现象，从而影响象，从而影响药物的吸收。如果化学物的吸收。如果化学稳定性定性较差，差，则可能影响可能影响药物的物的储存、存、使用的有效期。使用的有效期。30.十二、晶型十二、晶型药物的物的质量控制量控制 晶型晶型药物的物的质量控制与一般化学量控制与一般化学药物的物的质量控制存在量控制存在一定的差异性，除一定的差异性，除应该具具备一般化学一般化学药物物质量控制要求外，量控制要求外，需要增加需要增加对晶型物晶型物质的种的种类与晶型物与晶型物质的含量控制指的含量控制指标。晶型晶型药物物质量控制量控制应包括：晶型包括：晶型药物原料的物原料的质量控制；量控制；固体制固体制剂中使用的中使用的辅料料质量控制；固体制量控制；固体制剂中的原料中的原料药晶晶型型质量控制等量控制等31.晶型晶型药物原料的物原料的质量量标准：准：晶型种晶型种类：确定：确定药用晶型种用晶型种类。可以是。可以是单一晶型，也可一晶型，也可以是混合晶型。以是混合晶型。晶型晶型纯度：根据不同晶型物度：根据不同晶型物质的生物活性、毒副作用等的生物活性、毒副作用等制制备合理的晶型合理的晶型纯度度标准。准。晶型比例：当晶型比例：当药用晶型用晶型为混合晶型混合晶型时，需要，需要对不同晶型不同晶型物物质的种的种类、含量、比例、含量、比例进行有效地行有效地质量控制。量控制。质量控制量控制标准：晶型准：晶型药物物标准准给出的是一个范出的是一个范围，而非，而非某个固定的数某个固定的数值。晶型晶型药物原料物原料质量控制方法量控制方法32.晶型晶型药物原料的物原料的质量控制技量控制技术：药用晶型物用晶型物质的成分分析：的成分分析：单晶晶X X射射线衍射技衍射技术和粉末和粉末X X射射线衍射技衍射技术。药用用纯晶型物晶型物质的的标准准图谱 药用晶型物用晶型物质的含量的含量测定：粉末定：粉末X X射射线衍射技衍射技术；拉曼光；拉曼光谱技技术；红外光外光谱技技术。33.晶型晶型药物制物制剂的的质量量标准：准：晶型种晶型种类 晶型晶型纯度度 晶型比例晶型比例 质量控制量控制标准准晶型晶型药物制物制剂质量控制方法量控制方法34.晶型晶型药物制物制剂的的质量控制技量控制技术：粉末粉末X X射射线衍射分析方法，可准确地衍射分析方法，可准确地鉴别判断固体制判断固体制剂中中的的药物晶型物物晶型物质种种类、纯度、含量、比例等。度、含量、比例等。35.药物的多晶型是影响物的多晶型是影响药品品质量的因素之一量的因素之一,它它对原料原料药及及药物制物制剂的制的制备,以及制以及制剂的的稳定性、溶出度及生物利用定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽度等有着不可忽视的影响的影响,有的甚至有的甚至带来毒副作用。国家有来毒副作用。国家有关管理部关管理部门与研究机构已开始重与研究机构已开始重视药物多晶型物多晶型问题的研究的研究,但但对药典上已典上已经收收录的各的各类固体固体药物的晶型物的晶型问题尚缺少必尚缺少必要的、有效的、定量的要的、有效的、定量的检测数据支持数据支持,在固体晶型在固体晶型药物研究物研究方面与国方面与国际水平仍存在着水平仍存在着较大的差距。大的差距。十三、十三、结语36.后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用37.主要经营：网络软件设计、图文设计制作、发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！38.致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求39.感感谢您的您的观看和下看和下载The user can demonstrate on a projector or computer,or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field40.