慢性高血压合并子痫前期并发...能不全患者术后抗凝方案分析_窦妹.pdf

慢性高血压合并子痫前期并发严重肾功能不全患者术后抗凝方案分析窦妹，梅峥嵘，施胜英，刘少志，殷锦锦（广州医科大学附属第三医院药学部，广东 广州；信宜市妇幼保健院药剂科，广东 信宜）摘要：目的 探讨妊娠期及产褥期并发严重肾功能不全患者的抗凝治疗方案，为临床该类患者提供抗凝用药参考。方法 临床药师通过查阅指南、专家共识、复习妊娠期及哺乳期抗凝药物的安全用药，以及严重肾功能不全患者抗凝药物剂量调整的相关文献，参与 例慢性高血压合并子痫前期并发严重肾功能不全患者术后抗凝方案的制定。结果临床药师提供医师该患者肝素（皮下注射）抗凝方案并进行 监护，医师采纳，患者无血栓发生，经治疗好转出院。结论 对于孕产妇并发严重肾功能不全需预防静脉血栓时，肝素是个较适合的选择抗凝用药，使用过程中监测。关键词：慢性高血压；子痫前期；严重肾功能不全；静脉血栓；抗凝中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：基金项目：广东省医院药学研究基金（；）作者简介：窦妹，主管药师，研究方向：医院药学 通信作者：殷锦锦，主管药师，研究方向：医院药学，：,(,;,):,(),:;静脉血栓栓塞症（，）是深静脉血栓形成（，）和肺栓塞（，）的统称。据报道，孕产妇 的发生率 ，与非妊娠的妇女相比，妊娠妇女的 风险是非妊娠期妇女的 倍，产褥期 风险上升至非妊娠妇女的 倍。美国对 年间 例妊娠相关死亡的产妇死亡原因进行分析，发现 所致死亡占妊娠相关死亡的。我国 项分析孕产妇死亡原因的研究显示 和 是造成孕产妇死亡前 位主要原因之一，并且在导致孕产妇死亡的间接产科原因中，居首位。由此可见，是威胁孕产妇生命安全的重要原因之一，孕产妇及早评估预防 尤其重要。国内妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识对抗凝用药做了明确的指导，但对于严重肾功能不全的孕产妇抗凝选择用药和剂量调整并没有详细的介绍。本研究通过参与 例慢性高血压合并子痫前期并发严重肾功能不全患者术后抗凝方案的制定，复习相关文献并进行分析，为临床上妊今日药学 年 月第 卷第 期，娠期及产褥期并发严重肾功能不全的患者抗凝治疗提供用药参考。病例资料患者为 岁女性，因“发现血压升高 余年，停经 周，加重 ”于 年 月 日入院。患者为自然受孕，孕早期未定期产检，孕 周开始产检，未行早孕，中期唐氏筛查提示低风险。孕 周在当地医院就诊，血压 ，尿蛋白，肾功能提示血肌酐 ，尿素氮 ，当时患者拒绝住院，予口服硝苯地平片控制血压。在 周 产检时测得患者血压 ，当地人民医院拟“慢性高血压并发子痫前期”收住院。期间查肾功能提示血肌酐 ，尿素氮 ，尿蛋白总量 ，超提示右肾偏小、双肾皮髓比例不均匀、实质性回声增强、血流灌注减少。考虑肾功能进行性损害，遂转诊至某院，门诊拟“妊娠合并肾衰竭、慢性高血压并发子痫前期”收入院。入院查体：体温：，脉搏：次，呼吸：次，血 压：，体 质 量：，身高 。慢性肾病面容，贫血貌，双下肢水肿，专科检查胎心音 次，胎心规则，律齐。宫体无压痛，无宫缩。既往史：分别于 年及 年因妊娠晚期高血压，足月剖宫产 次。年孕 月自然流产，诊断慢性高血压，此后不规律服用降压药马来酸依那普利片及未定时监测血压，此次发现妊娠 余后停药。无“糖尿病、肾病、心脏病”等慢性病史，无药物食物过敏史。入院诊断：妊娠合并肾衰竭；慢性高血压并发子痫前期；瘢痕子宫（二次）；孕 产 孕 周 单活胎妊娠状态；肥胖症。主要治疗过程患者入院时血压 ，初始予尼卡地平（以 起始）静脉泵入控制血压，随血压调整剂量。入院第 天患者血压降至 ，医师予患者更换口服拉贝洛尔片（）控制血压。入院第 天，因患者肾功能损伤严重，诊断为 期，病情加重，经医师讨论后行剖宫产术，患者顺利娩出一活女婴，评分 分。患者产后 评分为 分（慢性肾病 分、分、子痫前期 分、剖宫产 分），考虑患者出血风险较低，临床药师建议可启动预防抗凝方案，结合患者哺乳需求和严重肾功能不全情况，建议普通肝素（）预防血栓，临床医师接受该用药建议。出院前查患者双下肢 超结果示动静脉血流通畅无异常，凝血功能示 在监测正常范围。术后第 天，患者腹部伤口拆线后未渗血及渗液，监测血压 ，术后恢复可，建议患者建立血管通路行肾脏替代治疗，患者当时未同意，要求出院回当地医院再行肾脏治疗，经沟通后准予患者出院。临床药师予患者出院带药教育。临床药师对该患者产后抗凝药物治疗的管理 患者产后血栓评估 年英国皇家妇产科学院（，）发表了妊娠、分娩和阴道分娩后血栓预防指导孕产妇 的预防，英国死于 的人数从 年的每 万名产妇 人降至 年的每 万名产妇 人（）。在 年的后续报道，更是降至每 万名产妇 人（：），英国孕产妇 死亡率显著下降。年 更新发表降低妊娠及产褥期静脉血栓栓塞的风险指南，推荐 风险评估评分，根据已有危险因素、产科风险因素、暂时性风险因素将产前和产后患者分为 低、中、高风险，评估风险因素后推荐使用孕产妇可安全抗凝的低分子肝素（，）。年昆士兰临床指南：妊娠和产褥期静脉血栓栓塞症的预防也推荐对 进行风险因素评分，但产前产后评估使用同一套评分表，同样推荐孕产妇首选 抗凝。根据以上两个国外孕产妇 指南最新内容，我国上海市医学会妇产科专科分会产科学组等，年发表了上海市产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识，该共识产前风险评估包括产前因素和临时因素；产后风险评估包括产前因素、临时因素和产后因素；临时因素消失后不再作为危险因素。根据风险程度将影响分为极高危（分）、高危（产前为 分或产后为 分）和低危（分）个等级。经评估后，确定抗凝药物应用时机：（）产前评估为 分者妊娠 周开始应用；分者评估后即刻开始应用，持续至分娩前 ；（）产后评估为 分者应用至出院，分者应用至，今日药学 年 月第 卷第 期产后 ；（）明确 者需要长期行抗凝治疗，至少应用至产后 周，总疗程至少 个月；反复发生 者，需要考虑延长抗凝治疗时间，甚至终生抗凝治疗；有出血风险者慎用。该院应用该共识的 风险评估表对每个孕产妇进行血栓风险评估，该患者产后 评分有 分（见表），应抗凝至产后 。表 孕产妇 危险因素评估表危险因素评分得分产前因素 年龄 岁 分 为 分 分 分 产次 次 分 吸烟史 分 既往或孕期新发的（除外大手术后发 生），复发性（次）分 大手术后发生 分 遗传性易栓症，但未发生 分 一级亲属有雌激素相关或无明显诱因的 家族史 分 内科并发症，如肿瘤、心力衰竭、系统性红斑 狼疮（活动期）、多发性关节炎或炎症性肠病、肾病综合征、型糖尿病肾病、镰状细胞病、静脉注射吸毒者等 分 分 下肢静脉曲张 分 经体外辅助生殖技术或体外受精妊娠 分 多胎妊娠 分 孕前糖尿病 分 子痫前期 分 分产后因素 选择性剖宫产 分 分 产时剖宫产 分 子宫切除术 分 早产分娩 分 产后出血出血量 和（或）需要输血 分 死胎 分 分娩时使用中位产钳或 氏产钳 分 产程延长（）分临时因素 卵巢过度刺激综合征（，）分 妊娠剧吐 分 妊娠期或产褥期有外科手术史（阑尾切除术、产后绝育手术、骨折复位手术），除外会阴修 补术 分 制动（卧床时间 ）或脱水 分 全身性感染 分总分 分 患者合并严重肾功能不全，抗凝药的选择及剂量调整 国内外多个指南，推荐 是产前、产后血栓预防的首选药物，但应用 时，仍应注意其禁忌证与慎用情况，见表，。在严重的肾脏疾病肾小球滤过率（）时，应慎用。主要包括依诺肝素、那屈肝素、达肝素等，此外，人工合成的低分子肝素类化合物磺达肝癸钠也常用于孕产妇抗凝。多个药物数据库均提示：那屈肝素钙主要经肾排泄，肌酐清除率 禁用；依诺肝素通过肝肾双通道排泄，肌酐清除率 不推荐使用；达肝素钠预防血栓在轻度至重度肾功能损害患者中每日给予 单位固定剂量（）皮下注射，不会发生药物蓄积，但主要经肾脏排泄可增加肾脏负担，对于肌酐清除率 的患者，应谨慎使用并监测抗 水平；磺达肝癸钠主要经过肾排泄，肌酐清除率 禁止使用。该患者为 期，肌酐清除率为 ，如选择低分子肝素抗凝，仅达肝素可谨慎使用，在使用过程中需要监测抗 水平，但该检测在很多医院没有普及，较难实现。基于以上分析，该患者不适宜采用低分子肝素抗凝。表 孕产妇应用 的禁忌证和慎用情况禁忌证慎用情况活跃的产前或产后出血已知存在出血风险（如血友病、血管性血友病或获得性凝血病）前 周内发生急性脑卒中（脑出血或脑梗死）存在大出血风险的孕产妇（如胎盘前置）未控制的恶性高血压（收缩压，或舒张压血小板减少症（血小板计数）严重的肾脏疾病肾小球滤过率（）严重的肝脏疾病（肝酶水平升高）该患者不适宜应用，其他抗凝药物包括华法林、新型口服抗凝药、普通肝素（）。华法林是一种维生素 拮抗剂，具有致畸作用，一般仅限于心脏机械瓣膜置换术后孕产妇的抗凝治疗。指南指出，华法林可以在分娩后和哺乳期的母亲中安全使用，与 相比，产后出血和会阴血肿的风险增加，使用时需根据 值调整给药剂量，并密切监测出血风险，该药达到完全抗凝作用今日药学 年 月第 卷第 期，通常需要，因此在治疗初期，需要与其他抗凝药物桥接，如普通肝素或低分子肝素。因此，对于该患者，产后预防抗凝仅需 ，不适合选用华法林。新型口服抗凝药包括利伐沙班、阿哌加班、艾多沙班、达比加群酯等。根据 年静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识：利伐沙班、阿哌加班、艾多沙班，达比加群酯经肾脏排除，当 下降时，这些药物会在肾脏蓄积，因此均禁用于 ）的非透析患者。对于未行透析治疗的严重肾功能不全患者，大多数抗凝药物是禁止使用，如必须进行抗凝治疗，在急性 的初始抗凝阶段，可以选择，根据 调整剂量。昆士兰临床指南妊娠和产褥期静脉血栓栓塞症的预防也推荐肾功能损伤患者 抗凝优先考虑。欧洲心脏病学会（）段抬高患者急性心肌梗死管理指南也指出慢性肾功能不全患者 ）可以使用，根据 调整剂量。半衰期短（），在严重肾功能不全患者中，停药后其抗凝效果也能在 内快速消除，同时，抗凝作用可以使用鱼精蛋白快速拮抗，且该药大多数被网状内皮系统清除和降解，少量经肾脏排泄，给药剂量不受肾功能影响，基于以上优点，合并 患者术后抗凝可优选普通肝素。另外，产后抗凝还需特别关注哺乳安全性，分子量较大，不太可能转运至乳汁中，且乳汁中任何量的该药都会迅速被婴儿的胃内容物破坏，目前也没有经乳汁导致婴儿不良反应的报道，在哺乳期使用较为安全。肝素是通过间接与抗凝血酶相结合，通过增强抗凝血酶与 和 因子结合能力发挥抗凝作用，其抗凝血因子 抗 比值为，对凝血因子 和 都有较强的抑制作用，因此出血风险较低分子肝素高，使用时建议监测 范围在 倍。对于普通肝素预防抗凝的剂量，目前主流观点，认为 抗凝可根据体质量调整剂量，对于肥胖女性，预防 每天 次的剂量可能比每天 次剂量更有效，标准预防剂量与高预防剂量如表。该患者体质量 ，按表 应给予 剂量 。但该患者合并严重肾功能不全，虽然很多研究认为普通肝素剂量不受肾功能影响，但 项回顾性队列研究发现，在接受全剂量抗凝治疗的肾功能不全患者中，与较大出血并发症的增加相关。据文献报道，通过一种快速饱和的剂量依赖性机制和一种较慢的非饱和剂量依赖性机制的组合来消除，在治疗剂量下大多数被网状内皮系统清除和降解，一旦细胞机制达到饱和，高剂量 主要通过较慢的肾清除不饱和机制消除，因此，重度（）患者可能会出现过度抗凝，可能需要减少剂量以避免出血的风险。欧洲心脏病学会认为应根据慢性肾脏病分期调整肝素剂量，当 ）时，剂量应减少，随后根据 调整剂量。临床药师根据 的剂量减少 提供临床医师该患者最终抗凝方案为：，临床医师采纳该建议，出院前复查患者双下肢 超结果示动静脉血流通畅无异常，且监测 在治疗范围内。患者抗凝 后病情好转要求出院，回当地医院再进行肾脏治疗。表 预防 的标准性预防剂量和高预防剂量目前体质量 组别预防药物肝素钠（）考虑减少用量考虑减少用量（）注：组为标准预防剂量；组为高预防剂量；：每天 次，：每天 次。小结 是威胁孕产妇生命安全的重要原因之一，孕产妇及早评估预防 尤其重要。这是临床药师参与的 例慢性高血压合并子痫前期并发严重肾功能不全患者术后抗凝方案制定的分析。临床药师经查阅国内外指南、专家共识、文献资料，从妊娠期及哺乳期安全用药方面考虑，结合患者严重肾功能不全情况建议临床医师该患者应用肝素（）抗凝，医师采纳该建议，予患者抗凝后复查双下肢 超，动静脉血流通畅无异常，并监测 在，今日药学 年 月第 卷第 期治疗范围内。对于妊娠合并严重肾功能不全需预防 的孕产妇，肝素是个较适合的抗凝用药，使用过程中监测。参考文献 中华医学会妇产科学分会产科学组妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识中华妇产科杂志，（）：，（）：，：，（）：，（）：吴方银，周天津，赵梓伶，等 年四川省孕产妇死亡评审情况分析重庆医学，（）：，：，（）：，：，：（）：（）：上海市母婴安全专家委员会，上海市医学会围产医学专科分会，上海市医学会妇产科专科分会产科学组，等上海市产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识上海医学，（）：朱珠，杨鸿溢，陈安妮，等抗凝药物在肝肾功能不全患者中的临床应用进展中国医院药学杂志，（）：中国微循环学会周围血管疾病专业委员会静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识血管与腔内血管外科杂志，（）：，：（），（）：低分子肝素防治自然流产中国专家共识编写组低分子肝素防治自然流产中国专家共识中华生殖与避孕杂志，（）：，：，：，（）：，：，：，（）：（收稿日期：；在线出版日期：）今日药学 年 月第 卷第 期，