慢性HBV感染与消化系统恶...肿瘤关系的流行病学研究进展_王涵.pdf

东南大学学报（医学版）（），；（）：收稿日期 修回日期 基金项目 江苏省防治艾滋病、病毒性肝炎和结核病等重大传染病规模化现场流行病学和干预研究项目（）作者简介 王涵（），女，内蒙古呼伦贝尔人，在读硕士研究生。：通信作者 翟祥军：引文格式 王涵，翟祥军 慢性 感染与消化系统恶性肿瘤关系的流行病学研究进展 东南大学学报（医学版），（）：综述 慢性 感染与消化系统恶性肿瘤关系的流行病学研究进展王涵，翟祥军，（南京医科大学 公共卫生学院，江苏 南京；江苏省疾病预防控制中心，江苏 南京）摘要 消化系统肿瘤发生的病因复杂，是包括遗传、环境和生活方式等因素共同作用的结果，其中病原感染是导致消化系统肿瘤的一个重要因素。慢性乙型肝炎病毒（）感染可导致肝硬化、肝癌，是 感染后最严重的疾病后果，同时已有国内外研究表明慢性 感染与肝外的消化系统肿瘤发病相关。作者就目前慢性 感染与肝癌、结直肠癌等消化系统恶性肿瘤的关联研究进展作文献综述，以全面了解二者间的关系，从而为通过对慢性 感染者采取干预措施达到控制消化系统肿瘤的目的提供依据，为消化系统肿瘤预防和早期干预研究提供新思路。关键词 消化系统肿瘤；慢性乙型肝炎病毒感染；流行病学；文献综述中图分类号 ；文献标志码 文章编号（）：肿瘤是威胁人类健康的重大公共卫生问题之一，据全球癌症统计估计，年全球有新发肿瘤患者 万人，因肿瘤死亡 万人。结肠癌、胃癌、肝癌、直肠癌、食管癌等消化系统肿瘤在全球肿瘤发病谱前十位中占据了五席，死亡谱前十位中占据了七席。年中国预期癌症诊断和死亡数据已由国家癌症中心进行分析报道：我国新发肿瘤患者 万余例，因肿瘤死亡 万余例；肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌为发病率前五位肿瘤，占全部肿瘤新发病例的；肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌是导致癌症死亡的前五位肿瘤，占癌症死亡总数的。在我国发病和死亡前五位肿瘤中，消化系统肿瘤就占到了 个，其发病和死亡所占比例均高于世界平均水平。消化系统各恶性肿瘤的发病机制不同，病因也较为复杂，除遗传因素外，环境、生活方式和 病毒、幽门螺杆菌、乙型肝炎病毒（，）、丙型肝炎病毒（，）等病原感染因素均与消化系统肿瘤的发生有关。在病原感染与消化系统肿瘤的关系中，幽门螺杆菌感染与胃癌、及 与肝癌的关系最为明确，的国际癌症研究机构（）已将、幽门螺杆菌等病原体确定为类致癌原，即直接导致人或动物患癌的物质。或 感染除可导致肝癌外，其与消化系统中肝外肿瘤的发生也有关联。年，感染的全球患病率约为 ，我国的患病率约为 ，远高于世界平均水平。感染是危害我国居民健康的重大公共卫生问题之一，目前已经针对 导致的慢性感染及肝硬化、肝癌的病因和抗病毒治疗开展大量研究，由于发现 存在于肝脏细胞同时也在胃黏膜、结直肠黏膜、胰腺组织中被检出，慢性 感染与消化系统肝外恶性肿瘤的关系也逐渐受到了广泛关注。为全面了解慢性 感染与包括肝癌在内的消化系统肿瘤相关关系的流行病学研究进展，作者以“”“”“”“”“”“”“”“”“”“”“乙肝病毒”“肝外肿瘤”“消化系统肿瘤”“胃肠道肿瘤”“胃癌”“结直肠癌”“肝癌”“食管癌”“胰腺癌”等为关键词，语种限定为中文和英文，系统检索、中国知网及万方等公共资源数据库的相关文献。本综述共纳入 感染与消化系统主要肿瘤关联的文献 篇，其中队列研究 篇、病例对照研究 篇、相关综述 篇。对纳入文献的基本信息、影响相关癌症的危险因素以及慢性 感染与消化系统肿瘤间的流行病学关系进行摘录整理及汇总评价，以期全面了解慢性 感染与常见消化系统恶性肿瘤的关系，为开展后续研究和改进防控措施提供依据。慢性 感染与肝癌 等于 年在中国台湾开展的队列研究显示，慢性 感染显著增加肝细胞癌（）的发病风险，这是最早明确了 为 致病因子的人群研究，此后包括中国在内的多个人群研究均证实了 的发生与慢性 感染有关。慢性 感染是导致 的主要致病因素，年，据全球疾病负担、伤害和危险因素的研究估计，全球 的 发病可归因于 感染，在中国该归因度高达。慢性 感染与 发生相关关系的流行病学研究取得了许多重要进展。中国台湾 研究团队于 年开展了一项以人群为基础的大型前瞻型队列研究，经过长达 年随访，明确了以 阴性为对照，中高 水平会导致 发病风险升高，且存在明确的剂量反应关系；研究表明，血清 水平是 独立的风险预测因子，水平成为慢性 感染者评价抗病毒治疗效果和预测 发病风险的重要指标。在与 有关的病毒因素中，病毒基因型和突变是影响其发病风险的另外两个重要因素。年报告了一项在 名美国阿拉斯加原居民中开展的慢性 感染者队列研究，平均随访 年，队列随访研究结果显示，以基因型、为对照组，基因型 的 发病风险为对照组的 倍（.，为.）、基因型 为 倍（，为 ）、基因型 为 倍（，为.）。而 年在中国香港开展的一项慢性 感染者队列研究显示，基因型 感染者 的发病风险是基因型 的 倍（.，为 ）。病毒突变也是影响致病性的一个重要因素，由 个开放读码区构成，包括、和，另外还包括 个启动子（、）和 个增强子（、）。一项针对亚洲人群中的 分析显示，、缺失突变和 起始密码子突变导致 的发生风险分别是对照组（未发生突变）的 倍（，为 ）、倍（，为 ）和 倍（，为.）。位于 区的 中的基本核心启动子区（）在病毒复制、装配中起关键作用，综合文献报告显示该突变可导致 发病风险升高。在韩国 型 慢性感染者中开展的一项回顾前瞻性队列 研 究 显 示，基 因 的、，突变可显著增加 发病风险，且与 区的缺失突变、区突变 有协同作用，在另一项病例对照研究中，基因中较为常见的 个突变位点中，、突变增加 发病风险，、双 突 变 和、三突变的 发病风险分别是对照组的.倍（，为 ）、.倍（，为 ）。由于 病毒在复制过程中有 逆转录过程，导致病毒易于突变、突变位点多，对于部分常见突变位点与 发生的关系形成了较为一致的结论，但由于 基因型多达 种，相同突变位点在不同基因型、不同人群中的作用可能有差异，另外病毒的突变位点多，若干突变位点的功能及与感染疾病进展的关系尚需持续开展研究。慢性 感染与结直肠癌 年 等报告了在中国台湾开展的一项 感染与结直肠癌发病风险关系的大型回顾性病例对照研究，该研究的数据来源于台湾的国民健康保险数据库，病例组为 例结直肠癌新诊断患者（排除、感染者），根据病例组年龄和性别按 的比例匹配未诊断为结直肠癌的对照组，结果显示 感染可导致结直肠癌的发病风险增加（，为 ），这种关系在男性和女性中相似，且随年龄增加而降低。因此在 感染年轻患者中监测结直肠癌发病至关重要。等在中国台湾开展了基于 万人健康保险数据库（）的长期队列研究，研究慢性 感染与肝外肿瘤发病风险的关系，结果显示慢性 感染者结直肠癌的发病风险是对照组的 倍（王涵，等 慢性 感染与消化系统恶性肿瘤关系的流行病学研究进展，为 ）。在我国唐山开滦矿业集团职工健康体检人群中开展的一项大型前瞻性队列（开滦队列）研究结果同样显示，感染与结直肠癌的发病风险之间存在显著关联。该研究共有 名符合要求的随访对象被纳入研究，平均随访.年，结果显示，慢性 感染可导致结直肠癌的发病风险升高 （，为 .），在竞争风险分析中也观察到类似结果（，为 ；，为 ）。在中英合作的 万人规模的中国慢性病前瞻性研究队列（，）中，也开展了慢性 感染与所有肿瘤发病风险关系的研究，在纳入观察的 万余人的队列人群中，经过平均 年随访（队列随访 万人年），结果显示慢性 感染者的结直肠癌发病风险是未感染者的 倍（，为 ），但该结果未能在同一研究中的两个小规模验证队列中得到验证。在加拿大不列颠哥伦比亚肝炎测试队列（，）中开展了一项、单独或共感染与多个消化系统肿瘤发病风险关系的研究，该研究纳入了 万余名均检测了以上 个病毒感染状况的体检对象，平均随访了 年，比例风险模型分析显示，单独感染导致结直肠癌的发病风险是未感染者的 倍（，为 ）。在韩国开展了一项以肿瘤登记系统为基础的大型病例对照研究，该研究包括 例非 肿瘤病例和 例无肿瘤对照者，未发现 感染与结直肠癌的发病风险有关（，为 ），但在另一项利用韩国国民健康保险服务全国样本队列开展的慢性、感染与肝外肿瘤发病风险关系研究中，入组 万余人，平均随访 年，结果显示慢性 感染可导致结直肠癌发病风险升高（，为 ）。尽管有关慢性 感染与结直肠癌发病风险关系的流行病学研究结论不完全一致，但几项大型队列或病例对照研究来源于不同地区和人群，结果均显示慢性 感染可增加结直肠癌的发病风险，慢性 感染是否可导致结直肠癌发病风险增加值得高度关注和进一步验证。慢性 感染与胃癌、食管癌我国中山大学癌症中心开展了一项 感染与胃癌发病风险关系的病例对照研究，该研究纳入 例胃癌病例和 例非肿瘤病人对照，多因素分析结果显示慢性 感染导致胃癌的发生风险显著增加（，为 ），该研究还提示了隐匿性 感染可能导致胃癌发病风险增加（，为 ）。美国利用 数据库，（）并关联医疗保险（）数据库开展了一项老年人 感染与肿瘤关系的大型病例对照研究，该研究纳入了 年系统登记的恶性肿瘤病 例 例，按年龄、性别等因素匹配随机选择了 例非肿瘤对照者，结果显示，慢性 感染可增加胃癌发病风险（，为 .），但与食管癌的发病风险无关（，为 ）。美国疾病控制与预防中心（，）等机构的研究团队利用美国 个慢性 感染者队列开展恶性肿瘤发病率前瞻性队列，共纳入 例慢性 感染者，平均随访 年，胃癌的标准化年龄调整发病率为 万，显著高于同期 个州的（）及国家肿瘤登记项目（）数据库中普通人群胃癌标准化年龄调整发病率（万），慢性 感染者胃癌的发病风险比普通人群高 倍（.，为 ）。在中国 队列的慢性 感染与肿瘤发病风险关系研究中，与未感染者相比，慢性 感染者胃癌的发病风险增加了 （，为 ）。队列研究团队开展的另一项病例对照研究纳入了 例恶性肿瘤病例和 例无肿瘤对照者，结果显示，慢性 感染可导致包括、食管癌、胃癌、胰腺癌等 种恶性肿瘤的发病风险升高，其中食管癌（，为 ）、胃癌（.，为 ）、胰腺癌（，为 ）发病风险分别升高、。该项研究还针对 种肝外肿瘤与 感染的关系进行了 分析，共纳入 个队列研究、个病例对照研究，汇总结果显示，慢性 感染可导致胃癌发病风险升高 （，为 ），且不同国家人群 感染与胃癌发病危险性的关系一致。但在开滦队列中开展的前瞻性队列研究中未发现胃癌发病风险与 感染有关（，为 ）。此外，中国四川华西医院开展了一项病例对照研究，探讨 感染血清标志物与肝外消化系统肿瘤发病风险的关系，该研究回顾性收集了胃癌、小肠癌、结肠癌、肛门癌、胆东南大学学报（医学版）年 月，（）道癌和胰腺癌患者 例，及同期健康成人对照者 例的资料，结果显示，与对照组相比，阳性使胃癌的发病风险升高（，为 ），而 阳性使胃癌的发病风险降低（.，为 ）。现有的几项大型病例对照研究或队列研究结果均显示，慢性 感染导致胃癌的发病风险升高。感染是胃癌发生危险因素的证据较为充分，但现有流行病学研究表明 感染与食管癌发病风险有关的证据有限。慢性 感染与胰腺癌胰腺位于肝脏附近并与其共用血管和导管，为微生物的迁移提供可能。年由于在 感染患者的胰液中检测到，首次提供了 可能在胰腺复制的证据，随后在胰腺腺泡细胞的胞质中发现 和，在胰腺组织中发现 整合，这一系列证据均提示 感染与胰腺癌的发生可能存在联系。年美国 安德森肿瘤中心报告了首个有关 感染与胰腺癌相关关系的病例对照研究，结果显示，单独抗 阳性的 既往感染者胰腺癌发病风险为 未感染者的 倍（，为 ），首次通过流行病学研究提示 感染与胰腺癌发病风险可能有关。中国台湾 队列是首个研究慢性 感染与胰腺癌发病关系的队列研究，共纳入符合入组条件的对象 例，其中 阳性 例，阴性 例，队列自 年入组，随访至 年，平均随访 年，结果发现，阳性人群的胰腺癌发病风险是 阴性人群的近 倍（，为 ），且 复制活跃者（阳性且 ）胰腺癌的发病风险更高（，为 ）。此后在不同国家和地区的人群中开展了多个 感染与胰腺癌发病风险关系的病例对照研究或队列研究，在前述的 前瞻性队列研究中，阳性者胰腺癌发病密度为 万人年，阴性者胰腺癌发病密度为 万人年，阳性者胰腺癌发病率的风险较 阴性者增加 （，为 ）。开滦队列研究中也获得了与 队列研究相似的结果。在前述加拿大 队列研究中，慢性 感染者胰腺癌的发病率高于与未感染者，但未达到统计学显著性水平（.，为 ）。而在中国台湾纵向健康保险数据库（）慢性 感染与肝外肿瘤关系的队列研究中，慢性 感染者导致胰腺癌的发病风险升高 倍（，为 .）。但在日本和丹麦开展的两项队列研究均未发现 感染与胰腺癌发病风险有关。日本的队列为 人，平均随访 年，未发现 既往感染与胰腺癌发病风险有关（，为 ）。丹麦的队列研究纳入了丹麦病毒性肝炎实验室队列（，）中的 例 阳性者作为队列暴露组，并按年龄和性别匹配了 例 阴性者作为队列对照组，平均随访了 年，共确诊 例胰腺癌病例，其中 阳性队列中 例，研究未发现 慢性感染引起胰腺癌发病风险有关（，为 ）。在美国亨利福特医疗集团开展的一项回顾性队列研究中，共纳入 例对象，其中 既往感染者 例、当下处于感染状态 例，观察期 年，单因素分析发现既往 感染导致胰腺癌发病风险升高（，为.），但多因素分析显示既往 感染与胰腺癌发病风险无关（，为 .）。其它多个有关 与胰腺癌发病风险关系的队列或病例对照研究也存在不一致的结果。年 等在、及 数据库上，检索用英文发表的有关 感染与胰腺癌关系的关联研究，检索至 年 月，随后开展 分析。共纳入 项研究，其中 项病例对照研究、项队列研究，前文述及的研究，也被纳入到该 分析中，研究人群以中国人群为主。合并分析结果显示 阳性或 血清阳性者患胰腺癌的风险显著增加，（为 .）。分析还显示，不同研究在 感染导致的胰腺癌风险结果上存在明显异质性，表现为队列研究高于病例对照研究，以人群为基础的研究高于以医院为基础的研究，亚洲人群高于其它地区人群，欧洲和大洋洲人群中的研究未表现为 感染与胰腺癌发病风险有关。总结和展望通过系统回顾 病毒感染与消化系统常见肿瘤关系的研究进展，为我们提供了 感染导致健康危害更加全面的视野。慢性 感染导致的肝脏疾病为其主要健康危害，除本文中提及的包含病毒基因型、突变等在内的相关病毒自身特征外，的发病还涉及许多其他重要因素，是病毒、宿主和环境因素长王涵，等 慢性 感染与消化系统恶性肿瘤关系的流行病学研究进展期共同作用的结果。许多人群研究分析了这些因素，有关研究结果也应用到慢性 感染导致 的多因素风险预测模型的构建中。但目前关于 感染相关 的研究仍有许多问题有待阐明，如不同 长期治疗对肝硬化逆转及 发生率的影响等。除 外，作者概述了慢性 感染与消化系统肝外常见肿瘤关系的流行病学研究结果。综上所述，有足够的流行病学证据证明，慢性 感染与胃癌及胰腺癌的发病风险升高有关。但是关于慢性 感染与结直肠癌及食管癌发病风险关系的流行病学证据，尚需高质量的大型病例对照研究或队列研究进一步解释说明。多数消化系统恶性肿瘤在发病早期症状不明显，极易误诊，多数病例一旦确诊就已经是错过最佳手术治疗时间的晚期阶段。在我国慢性 感染人数众多，因此进一步研究 感染与消化系统恶性肿瘤的关系至关重要。目前在该研究领域还有相当多的科学问题需要解决，在病毒学、流行病学、致病机制、治疗药物等方面尚需继续深入研究。参考文献 ，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，？，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，东南大学学报（医学版）年 月，（），（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（），：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：（），（）：，（）：，？，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：王涵，等 慢性 感染与消化系统恶性肿瘤关系的流行病学研究进展