利尿药ppt课件.ppt

第二第二节 利尿利尿药diureticsdiuretics1.肾脏是人体的重要器官，它的基本功能是生成尿液，借以清除体内代谢产物及某些废物、毒物，同时经重吸收功能保留水份及其他有用物质，如葡萄糖、蛋白质、氨基酸、钠离子、钾离子、碳酸氢钠等，以调节水、电解质平衡及维护酸碱平衡。肾脏同时还有内分泌功能，生成肾素、促红细胞生成素、活性维生素D3、前列腺素、激肽等，又为机体部分内分泌激素的降解场所和肾外激素的靶器官。肾脏的这些功能，保证了机体内环境的稳定，使新陈代谢得以正常进行。肾脏 kidney2.第二第二节 利尿利尿药（diureticsdiuretics）l利尿利尿药（diureticsdiuretics）是一）是一类能能够增加尿液生增加尿液生成率的化合物成率的化合物。利尿。利尿药通通过增加尿液的流速，增加尿液的流速，从而增加体内从而增加体内电解解质（尤其是（尤其是钠离子和离子和氯离子）离子）和水的排泄，而不会影响蛋白和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。萄糖和氨基酸的重吸收。l可用于治可用于治疗各种原因引起的各种原因引起的水水肿及及对抗高血抗高血压。也可也可单独或独或联合使用，用于治合使用，用于治疗高高钙血症、尿血症、尿崩症、急性高山症、原崩症、急性高山症、原发性性醛固固酮增多症及青增多症及青光眼等光眼等许多多临床疾病。床疾病。3.l利尿利尿药的主要靶器官是的主要靶器官是肾脏，它通，它通过影响影响肾单位位对钠离子及其他离子的重吸收而离子及其他离子的重吸收而发挥其其药理作用。理作用。l尿的生成尿的生成过程包括程包括肾小球小球滤过、肾小管与集合管小管与集合管的重吸收与分泌三个的重吸收与分泌三个过程。程。l肾单位的每个位的每个组成部分以不同的方式来完成成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它的基本功能，因此它们也就成也就成为了不同了不同类型的利型的利尿尿药的作用靶点。的作用靶点。肾单位示意位示意图见图。4.l利尿利尿药直接作用于直接作用于肾脏的不同部位，影响的不同部位，影响肾小管小管和集合管和集合管对NaNa+、ClCl-等等电解解质、水的重吸收，促、水的重吸收，促进电解解质和水，特和水，特别是是NaNa+的排出，增加的排出，增加肾脏对尿尿的排泄速度，使尿量增加。的排泄速度，使尿量增加。肾单位位5.利尿利尿药根据作用机制分根据作用机制分类 盐皮皮质激素受体阻断激素受体阻断剂 阻断阻断肾小管上皮小管上皮Na+通道通道药物物Na+-K+-2Cl-协转运抑制运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制运抑制剂碳酸碳酸酐酶抑制抑制剂6.一、碳酸一、碳酸酐酶抑制抑制剂（carbonic anhydrase inhibitorscarbonic anhydrase inhibitors）l碳酸碳酸酐酶（carbonic anhydrasecarbonic anhydrase，CACA）是一种）是一种锌金属金属酶，它是体内广泛存在的一种，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在，大量存在于近曲小管的上皮于近曲小管的上皮细胞中，碳酸胞中，碳酸酐酶具有将体内具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。二氧化碳和水合成碳酸的作用。l碳酸可离解碳酸可离解为氢离子和碳酸离子和碳酸氢根离子，而根离子，而氢离子离子分泌到分泌到肾小管腔与小管腔与钠离子交离子交换以促以促进钠离子的重离子的重吸收。吸收。l当碳酸当碳酸酐酶作用被抑制作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，可使碳酸的形成减少，使得使得肾小管内能与小管内能与钠离子交离子交换的的氢离子减少，离子减少，钠离子、碳酸离子、碳酸氢根重吸收减少，根重吸收减少，结果增加了果增加了钠离子离子的排出量，从而呈的排出量，从而呈现利尿作用。利尿作用。7.l化学名化学名:N-5-（氨磺（氨磺酰基）基）-1，3，4-噻二二唑-2-基基乙乙酰胺胺l （N-5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-ylacetamide）8.lAcetazolamideAcetazolamide是第一个口服有效的碳酸是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制抑制剂。其抑制碳酸。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺的能力是磺胺药物的物的10001000倍。倍。l长时间使用碳酸使用碳酸酐酶利尿利尿剂，尿液碱性增加，体，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出液酸性增加，当机体出现酸中毒酸中毒时，碳酸，碳酸酐酶抑抑制制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。平衡后，才能重新具有利尿作用。lacetazolamideacetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用的利尿作用是有限的，目前主要用于治于治疗青光眼。青光眼。9.l醋甲醋甲唑胺胺（methazolamidemethazolamide）是）是acetazolamideacetazolamide的衍生物，的衍生物，它是将它是将acetazolamideacetazolamide中的中的活性活性氢用甲基取代，降低了用甲基取代，降低了极性，容易极性，容易进入眼内抑制碳入眼内抑制碳酸酸酐酶，降低眼内，降低眼内压。醋甲醋甲唑胺（胺（methazolamide）10.l双双氯非那胺（非那胺（dichlorphenamidedichlorphenamide）的作用）的作用acetazolamideacetazolamide缓慢、持久。由于其分子中含有两个慢、持久。由于其分子中含有两个磺磺酰胺基胺基，因此，因此，对碳酸碳酸酐酶的抑制作用的抑制作用较强，除了可抑制，除了可抑制钠离子、离子、钾离子的离子的再吸收外，再吸收外，还能增加能增加氯离子的排出。在离子的排出。在临床上主要用于治床上主要用于治疗原原发性青光眼、性青光眼、继发性青光眼急性期和性青光眼急性期和术前控制眼内前控制眼内压，尤其适用于尤其适用于对acetazolamideacetazolamide有耐有耐药性的患者。性的患者。11.二、二、NaNa+-Cl-Cl-同向同向转运抑制运抑制剂（NaNa+-Cl-Cl-cotransport inhibitors cotransport inhibitors）l本本类药物分子中多含物分子中多含噻嗪核，因此又被称核，因此又被称为噻嗪类利尿利尿药。主要作用于髓袢升支皮。主要作用于髓袢升支皮质部和部和远曲小曲小管前段，通管前段，通过抑制抑制NaNa+-Cl-Cl-共共转运系运系统，从而使原，从而使原尿尿ClCl-、NaNa+重吸收减少而重吸收减少而发挥利尿作用。利尿作用。l为最常用的利尿最常用的利尿药物和抗高血物和抗高血压药物。物。l该类药物不会引起体位性低血物不会引起体位性低血压并能增加其他抗并能增加其他抗高血高血压药物的效能和减少其他抗高血物的效能和减少其他抗高血压药物的体物的体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。12.l化学名化学名:6-:6-氯-3-3，4-4-二二氢-2-2H H-1-1，2 2，4-4-苯并苯并噻二二嗪-7-7-磺磺酰胺胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物l （6-chloro-36-chloro-3，4-dihydro-24-dihydro-2H-H-1 1，2 2，4-4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide1-dioxide）。又）。又名双名双氢克尿克尿噻。13.lhydrochlorothiazidehydrochlorothiazide为利尿降利尿降压药，用于，用于治治疗多种多种类型的水型的水肿，同，同时也用于高血也用于高血压的治的治疗。l还可用于治可用于治疗中枢性或中枢性或肾性尿崩症以及性尿崩症以及肾石症。石症。l大大剂量或量或长期服用期服用时会会导致低血致低血钾，通常，通常使用使用KClKCl来来补充充钾。14.美托拉宗（美托拉宗（metolazone）吲达帕胺（达帕胺（indapamide）l该类抑制抑制剂中非苯并中非苯并噻嗪类药物物主要有主要有l美托拉宗（美托拉宗（metolazonemetolazone）l吲达帕胺（达帕胺（indapamideindapamide）lmetolazonemetolazone为将苯并将苯并噻嗪类分子中的分子中的砜基用基用酮基基置置换的化合物的化合物lindapamideindapamide分子中含有极性的分子中含有极性的氯苯苯酰胺和非极性胺和非极性甲基甲基吲哚啉啉结构，它含有磺构，它含有磺酰胺基但没有胺基但没有噻嗪环。15.三、三、NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-共共转运抑制运抑制剂（NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-cotransport inhibitors cotransport inhibitors）l此此类药物作用于物作用于肾髓袢升支粗段髓袢升支粗段，在，在NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶的作用的作用下，抑制下，抑制NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运，干运，干扰肾的稀的稀释功能和功能和浓缩功能，作用功能，作用强而快，所以又被称而快，所以又被称为高效能利尿高效能利尿药。l此此类药物能增加物能增加肾血流量，血流量，对电解解质平衡有平衡有较大影响，主大影响，主要用于其他利尿要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿。l本本类药物按化学物按化学结构可分构可分为 含磺含磺酰胺基胺基结构的利尿构的利尿药 苯氧乙酸苯氧乙酸类利尿利尿药 4-4-噻唑啉啉酮类利尿利尿药16.l化学名：化学名：2-2-（2-2-呋喃甲基）氨基喃甲基）氨基-5-5-（氨磺（氨磺酰基）基）-4-4-氯苯甲酸苯甲酸l 2-2-（2-furanylmethyl2-furanylmethyl）amino-5-amino-5-（aminosulfonylaminosulfonyl）-4-chloro-benzoic acid4-chloro-benzoic acid。又名速尿。又名速尿。含磺含磺酰胺基的典型胺基的典型药物物17.lfurosemidefurosemide结构中含有一个游离的构中含有一个游离的羧基，基，亲水性水性强，利尿，利尿作用起效快，是一种作用起效快，是一种强效利尿效利尿药。l从从结构衍构衍变方面看，方面看，furosemidefurosemide属磺属磺酰胺胺类利尿利尿药。磺。磺酰胺胺类利尿利尿药是在磺胺是在磺胺类药物的研究物的研究过程中程中发现的。的。临床上用于床上用于严重水重水肿（心（心脏性、肝硬化性、性、肝硬化性、肾性）性）、急性、急性肺水肺水肿和和脑水水肿，防止，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道上部尿道结石的排出。石的排出。本品本品还具有温和的降具有温和的降压作用。作用。对原原发性高血性高血压患者的降患者的降压效能与效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可似，但起效更快。可应用于抗用于抗药性高血性高血压患者，患者，较少少产生低血生低血钾，但是老年患者服用后可，但是老年患者服用后可产生体位生体位性低血性低血压。18.l化学名：化学名：22，3-3-二二氯-4-4-（2-2-亚甲基丁甲基丁酰基）苯氧基基）苯氧基 乙酸乙酸l 22，3-dichloro-4-3-dichloro-4-（2-2-methylenebutyrylmethylenebutyryl）phenoxyacetic acidphenoxyacetic acid。又名利尿酸。又名利尿酸。苯氧乙酸苯氧乙酸类典型典型药19.l本品本品为强效利尿效利尿药，利尿作用，利尿作用强而迅速。而迅速。用于治用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水、肺水肿、脑水水肿、肾脏性水性水肿及及对其其他利尿他利尿药无效的无效的严重水重水肿。l用量用量过大或大或长期服用可引起低血期服用可引起低血钾l大量静脉注射可出大量静脉注射可出现耳毒性，甚至耳毒性，甚至产生永生永久性耳久性耳聋，应注意。注意。20.四、阻断四、阻断四、阻断四、阻断肾肾小管上皮小管上皮小管上皮小管上皮NaNaNaNa+通道通道通道通道药药物物物物（blocking agents of renal tubule blocking agents of renal tubule blocking agents of renal tubule blocking agents of renal tubule epithelium sodium channelsepithelium sodium channelsepithelium sodium channelsepithelium sodium channels）l此此类药物作用于物作用于远曲小管及集合管，阻曲小管及集合管，阻断管腔断管腔侧的的NaNa+通道而起到利尿作用；末通道而起到利尿作用；末端端远曲小管液中的曲小管液中的NaNa+能能够通通过NaNa+通道通道进入入细胞内重吸收。胞内重吸收。l阻断阻断NaNa+通道，通道，NaNa+的重吸收减少，的重吸收减少，远曲小曲小管和集合管管和集合管驱动K K+分泌的分泌的负电位降低，位降低，K K+的分泌减少，重吸收增加，因此本的分泌减少，重吸收增加，因此本类药物有排物有排钠保保钾作用。作用。21.l化学名：化学名：2 2，4 4，7-7-三氨基三氨基-6-6-苯基蝶苯基蝶啶l （6-phenyl-26-phenyl-2，4 4，7-pteridinetriamine7-pteridinetriamine）典型典型药物物22.l氨苯蝶氨苯蝶啶(Triamterene)(Triamterene)最最严重的副作用是高重的副作用是高钾血血症，因此症，因此补钾是不当的，而是是不当的，而是应该定期定期检查血血钾水平。水平。ltriamterenetriamterene还可以与可以与氢氯噻嗪联合用合用药，两种，两种药物物导致的副作用相互抵消。致的副作用相互抵消。triamterenetriamterene的其他副的其他副作用是作用是恶心、呕吐和心、呕吐和头痛。痛。ltriamterenetriamterene的的结构改造表明，当氨基被小的构改造表明，当氨基被小的烷基基胺取代后仍能胺取代后仍能获得利尿作用，在苯得利尿作用，在苯环的的对位引入位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位引入位引入羟基基将失去利尿活性。将失去利尿活性。23.五、五、盐皮皮质激素受体阻断激素受体阻断剂（mineralocorticoid receptor mineralocorticoid receptor antagonistsantagonists）l肾远曲小管和集合管上皮的胞曲小管和集合管上皮的胞浆含含盐皮皮质激素受体，激素受体，醛固固酮从从肾小管基膜小管基膜进入胞入胞浆，与，与盐皮皮质激素受体激素受体结合，形成复合物合，形成复合物进入胞核，与相入胞核，与相应的的DNADNA片段片段结合，引合，引起多基因表达。起多基因表达。l这使原来使原来处于静止状于静止状态的的NaNa+通道及通道及NaNa+泵激活，并使激活，并使线粒体粒体酶活性增加，加速活性增加，加速NaNa+的的转运，加运，加强肾小管腔内的小管腔内的负压，驱动H H+和和K K+分泌入管腔。分泌入管腔。盐皮皮质激素受体阻断激素受体阻断剂竞争性抑制争性抑制醛固固酮和和盐皮皮质激素受体的激素受体的结合，而合，而发挥保保钾利尿作用。利尿作用。l此此类药物主要有物主要有螺内螺内酯（spironolactonespironolactone）。24.l化学名：化学名：17b-17b-羟基基-3-3-氧氧-7-7-（乙（乙酰硫基）硫基）-17-17-孕甾孕甾-4-4-烯-21-21-羧酸酸-内内酯l （17-hydroxy-7a-acetylthio-3-oxo-1717-hydroxy-7a-acetylthio-3-oxo-17-pregn-4-ene-pregn-4-ene-21-carboxylic acid-g-lactone21-carboxylic acid-g-lactone）。又名安体舒通）。又名安体舒通25.螺内螺内酯 坎利坎利酮 坎利坎利酮酸酸l口服后，口服后，绝大部分大部分spironolactonespironolactone立即被吸收，在肝立即被吸收，在肝脏很很容易被代容易被代谢，脱去乙，脱去乙酰巯基，生成坎利基，生成坎利酮和坎利和坎利酮酸。酸。l坎利坎利酮为活性代活性代谢物，其内物，其内酯环易水解易水解为阴离子形式（坎阴离子形式（坎利利酮酸），酸），这是一种无活性物，但坎利是一种无活性物，但坎利酮酸很容易酸很容易酯化化为坎利坎利酮 26.lspironolactonespironolactone是是醛固固酮的的竞争性抑制争性抑制剂。盐皮皮质激激素受体是一种能素受体是一种能结合合醛固固酮的的细胞内蛋白。胞内蛋白。spironolactonespironolactone与受体与受体结合从而合从而竞争性抑制了争性抑制了醛固固酮的的结合。合。醛固固酮不能与受体不能与受体结合，使合，使钠离子和离子和氯离子离子及伴随的水的重吸收受阻。及伴随的水的重吸收受阻。这些受体主要分布在些受体主要分布在远曲曲小管和集合管。小管和集合管。lspironolactonespironolactone属于低效利尿属于低效利尿药。一般用于。一般用于醛固固酮增增多的多的顽固性水固性水肿，如肝硬化腹水、，如肝硬化腹水、肾病、慢性充血性病、慢性充血性心力衰竭伴水心力衰竭伴水肿。主要副作用是。主要副作用是长期服用引起高期服用引起高钾血血症，所以与症，所以与氢氯噻嗪联合使用可以克服其引起高血合使用可以克服其引起高血钾的副作用。此外，的副作用。此外，该药有有抗雌激素抗雌激素作用，作用，长期用期用药可可导致女性多毛症、男性性功能障碍等。致女性多毛症、男性性功能障碍等。27.各种利尿药的作用部位28.各各类利尿利尿药作用位点和作用机制作用位点和作用机制 分分类作用位点作用位点作用机制作用机制碳酸碳酸酐酶抑制抑制剂近曲小管近曲小管 抑制抑制肾脏碳酸碳酸酐酶，减少碳酸，减少碳酸氢钠的重吸收的重吸收NaNa+-Cl-Cl-协转运抑制运抑制剂远曲小管前段和髓袢曲小管前段和髓袢升支粗段皮升支粗段皮质部部抑制抑制NaNa+-Cl-Cl-协转运，使原尿运，使原尿ClCl-、NaNa+重吸收减少重吸收减少NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运抑制运抑制剂髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制抑制NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-协转运运阻断阻断肾小管上皮小管上皮NaNa+通道通道药物物远曲小管和集合管曲小管和集合管阻断阻断NaNa+的重吸收和的重吸收和K K+的排出的排出盐皮皮质激素受体阻断激素受体阻断剂远曲小管和集合管曲小管和集合管竞争性抑制争性抑制醛固固酮和和盐皮皮质激素的激素的结合合29.Thank you for your attention 30.