变应性鼻炎相关动物模型研究进展.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3241DOI:10.19803/j.1672-8629.20230654 中图分类号：R994.1文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）03-0241-05基金项目：国家自然科学基金资助项目（82104500）；国家重点研发计划（2020YFE0205100）；中国中医科学院科技创新工程项目（CI2021B015）。作者简介：孙绮悦，女，在读硕士，中药药理。*通信作者：孙静，女，博士，副研究员，中药抗病毒及抗感染药理。E-mail:#为共同通信作者。变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又称过敏性鼻炎，是特应性个体接触致敏原如尘螨、花粉、动物皮屑等后引起免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）介导的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病1-2。临床症状以打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻痒、鼻黏膜肿胀等为主要特点，具有季节性、间歇性或持续性3。AR 在近 10 年来，已成为全球关注的健康问题，影响率高达 40%4-5。我国流行病学研究调查发现 AR 患病率变应性鼻炎相关动物模型研究进展孙绮悦，郭姗姗，赵荣华，包蕾，耿子涵，李舒冉，徐英莉，张敬升，崔晓兰#，孙静*（中国中医科学院中药研究所，北京 100029）摘要：目的综述变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR）相关动物模型的研究进展，为深入研究 AR 的发病机制及药物评价提供参考。方法 通过对国内外文献的查阅，从 AR 模型动物的种类、特点、模型种类、建模方法、模型成功的标准和评价指标等方面进行总结。结果 变应性鼻炎相关动物模型包括西医病理模型和中医病症结合模型，动物选择多使用豚鼠、小鼠、大鼠、新西兰兔等。结论 总结已有AR动物模型的种类、方法和评价指标以及在 AR 发病机制研究中的应用，可为后续 AR 的深入研究提供参考。关键词：变应性鼻炎；动物模型；机制；评价指标；豚鼠；小鼠；大鼠；新西兰兔Research progress on animal models of allergic rhinitisSUN Qiyue,GUO Shanshan,ZHAO Ronghua,BAO Lei,GENG Zihan,LI Shuran,XU Yingli,ZHANG Jingsheng,CUI Xiaolan#,SUN Jing*(Institute of Traditional Chinese Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100029,China)Abstract:Objective To summarize the research progress on animal models related to allergic rhinitis(AR),providing a reference for further understanding of AR pathogenesis and drug evaluation.Methods Based on a literature review from both domestic and international sources,the types of AR animal models,their characteristics,modeling methods,criteria for successful models,and evaluation indicators were summarized.Results Animal models for allergic rhinitis include both Western medicine pathological models and traditional Chinese medicine combination models.Commonly used animals include guinea pigs,mice,rats,and New Zealand rabbits.Conclusion This review provides insights into existing AR animal models,their methods,and evaluation criteria,offering valuable guidance for future AR research.Keywords:allergic rhinitis;animal model;mechanism;evaluation indicators;Guinea pigs;mice;rats;New Zealand rabbits较高且分布广泛，成人自报患病率高达 17.6%，并呈现持续上升趋势6。虽然 AR 不是一种严重疾病，但严重影响患者的日常生活质量和学习工作效率，还可诱发支气管哮喘、鼻窦炎、鼻息肉、中耳炎等。动物模型是指根据生物医学研究的特定目的所建立的可模拟人类疾病状态或异常功能状态的动物实验对象和材料。人类疾病的发展十分复杂，以人作为实验对象来深入探讨疾病发生机制不仅在时间和空间上都存在局限性，在伦理和方法上也受到限制。而借助动物模型有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生发展规律，研究防治措施。18 世纪以后医学知识的迅速增长主要归功于实验动物及动物模型的应用。目前AR 的动物模型建模方法形式多样，编者按：在中医药现代化研究过程中，动物模型发挥了重要作用，广泛应用于中医药基础理论、中药药效评价及中药作用机制研究中。在中药药理实验研究中，能否正确选择动物模型已成为中药药效评价的一个重要标准。动物模型的选择有助于了解疾病起源、识别药物靶标、评价新药药效。本期特邀郭姗姗教授组织相关专家策划本栏目，通过综述变应性鼻炎的不同动物模型、免疫血栓与冠状病毒感染动物模型的关系，了解变应性鼻炎和免疫血栓的发病因素；并通过探讨颅痛宁颗粒、土藤草颗粒、佛芍颗粒及 BD-77对不同疾病动物模型（包括大鼠、小鼠及家兔）的治疗效果和作用机制，为中医药防治疾病的药理药效和作用机制研究提供理论支撑和实验室数据。基于多模型、多靶点的中药抗感染药效及机制研究专栏（二）中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3242都属于诱发性疾病模型，根据造模方法大致也可分为 2 种，主要包括西医病理模型和中医病症结合模型。总结已有的 AR 动物模型的种类、评价方式，以及在 AR 发病机制研究中的应用，为后续 AR 研究提供实用准确的实验方案基础。1 适用于 AR 模型的实验动物种类和特点1.1 动物的种类AR 动物模型的种类丰富，大鼠、小鼠、豚鼠、新西兰兔等均可用于AR 模型7-8，考虑其饲养成本和造模的难易程度，大鼠、小鼠、豚鼠等啮齿类动物较为常用，在实验时需要根据不同实验目的及应用多方面考虑，选取最佳的动物种类（表 1）。1.2 种属特点豚鼠是最早被用于建立 AR 模型的动物9，其优点是可通过吸入性过敏原和呼吸道刺激致敏，在造模中更容易出现鼻或气管的过敏反应，且与人类IgE 介导的鼻黏膜免疫反应类似。但人们对豚鼠的基因和免疫系统的了解相对不足，补体系统的过敏毒素易在致敏后激活10，引起支气管平滑肌痉挛，再加上豚鼠天性胆小易惊，体质较弱，因此实验建模成功率受到影响，不适合免疫机制和基因水平方面的研究11。小鼠也是常用 AR 模型动物之一，品系种类多，淋巴系统发达，变应原反应速度快，成本低廉，在应用现代基因工程技术进行分子生物学研究中应用广泛12。缺点在于小鼠用于基因技术制作动物模型成功率低，其鼻黏膜摘取技术难度高13。大鼠是近年来文献报道中使用频率最高的动物，兼有豚鼠和小鼠模型的优点，既具有 IgE 介导的鼻黏膜免疫反应，且比小鼠体型大，易于手术，是现代基因工程技术和传统实验技术用于机制、药物及病理形态学探查的重要对象14。但大鼠以腹腔致敏为主，并需要诱导剂等作为佐剂致敏15。2 AR 动物模型的种类及制备方法2.1 西医病理模型一般根据已知的致病因素或发病机制，采用一定的诱导剂或刺激物，在动物体复制典型临床症状。能够引起人类 AR 的致敏原广泛，甲苯二异氰酸酯（toluene diisocyanate，TDI）、卵清蛋白（ovalbumin，OVA）、尘螨、艾蒿花粉、蛔虫、豚草花粉、德国小蠊、真菌及血吸虫蛋白抗原等均可作为变应原1,16。在AR 动物模型建立中，致敏强度、操作性、临床病症吻合度、可重复性、对环境的危害性等均为致敏原选择的考虑因素，因此 TDI、OVA、豚草花粉、2，4-二硝基氯苯丙酮溶液较为常用（表 2）。豚草花粉对人体有较强致敏作用，可用于豚鼠变应性鼻炎模型的建立17-18。TDI 是半抗原，可与血清蛋白结合，引起特异性个体的鼻超敏反应，但其具有一定毒性，对实验动物和操作人员有一定危害，在实验操作中应谨慎使用8。OVA 是抗原蛋白，毒性低，免疫原性强，致敏持久，目前广泛用于豚鼠、大鼠局部及全身AR模型的建立中。但需注意 OVA 易溶于水，局部刺激小，现配现用防止变性，且需要免疫佐剂氢氧化铝 Al（OH）3增强免疫活性，并防止过量引起免疫抑制，以及佐剂凝胶剂型导致的肉芽肿19。YAN 等20分析了OVA 诱导的 AR 小鼠模型，发现 156 篇相关文献中，多使用 OVA 诱导 BALB/c 雌性小鼠，Al（OH）3作为造模佐剂，腹腔注射基础致敏并局部激发，对行为学、病理及生化指标进行观察，共同评价AR模型。WANG等21比较了OVA免疫佐剂Al（OH）3干粉与凝胶在小鼠 AR 模型中的建模效果，发现 21 d后，以 Al（OH）3凝胶较干粉结合 OVA 对小鼠致敏效果更优，这可能与干粉无法完全与 OVA 混合有关。此外，CHEN 等22根据 AR 动物模型建立的经验，建立了与AR 相似的局部变应性鼻炎（local allergic rhinitis,表1 AR 模型的实验动物种类和特点Table1 Experimental animal species and characteristics of AR models种属特点缺点豚鼠，SPF 级易致敏，血清中富含补体，产生高效价特异性 IgE和IgG，诱发速发相反应（early phasereaction，EPR）和迟发相反应（late phasereaction，LPR），是过敏性休克、速发型变态反应的首选动物补体系统过度激活释放过敏毒素 C3a，产生过度 炎症反应；释放 C5a，导致血管通透性增加，组织损伤，从而影响造模成功率小鼠，常用 cBA/J 和 BALB/c 品系 低价、易饲养繁殖、受外力刺激敏感、基因图谱完整、免疫系统了解深入，可以联合基因工程从分子水平解释 AR 发病机制基因技术花费昂贵、技术难度高、稳定性不均、成功率低大鼠，常用封闭群动物 Long-Erans大鼠、SD 大鼠、Wistar 大鼠和 Brown-Norway （BN）大鼠 有豚鼠和小鼠模型的共同优点；遗传稳定、对多种变应原敏感，易于诱发 AR 和哮喘症状、产生特异性 IgE 抗体大鼠由于年龄和质量差别大，对于模型说服力有 争议新西兰兔，SPF 级通过致敏和激发 2 个阶段，采用 10%TDI 橄榄油 溶液建立新西兰兔 AR 动物模型中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3243LAR)小鼠模型，使用鼻敏化为特点的变应原1%OVA滴鼻 BALB/c 小鼠，建立鼻部 AR且血清 sIgE 阴性的AR 小鼠从而更有针对性地建立相关疾病动物模型。2.2 中医病症结合模型病症结合模型是指既能体现中医辨证论治的思想，又能在器官上得到明确的病理变化和诊断评价，使模型同时具备证候和疾病的特征。中医病症结合动物模型在探讨疾病病理、生理变化与中医证候之间的关系中起着不可或缺的作用，已经成为支持临床有效性、研究中药药理和实现中医药现代化的重要手段。中医认为，AR 属于“鼻鼽”，主要病机是正气不足，邪气侵犯的“正虚邪实”导致寒邪束于皮毛，阳气无法泄越，上喷为嚏23。中医药对 AR 的治疗具有深远的历史，并且其治疗效果较为显著。中医药从整体出发、多靶点对AR 防治，具有更高的安全性且疗效稳定24。根据中医对AR 的证候分型，变应性鼻炎的中医证型有肺气虚（寒）型、脾气虚型、肾阳（气）虚型和肺经伏热型 4 种类型25。AR 的病症结合动物模型采用多因素复合法进行构建，首先制作相应的AR 证型，再使用过敏原如 OVA 或 TDI 等建模。HUANG 等26使用烟熏加 OVA注射加滴鼻激发致敏豚鼠的方法，首先烟熏使肺部功能受损建立肺气虚的动物模型，然后以OVA注射加滴鼻激发致敏进行AR模型的建立，从而建立肺气虚型 AR 复合豚鼠模型。WANG 等27首先按照虚寒证使用龙胆草、石膏、知母和黄柏按照1.22.01.51.0 的比例浓缩成煎剂灌胃 28 d，同时自13 d 使用艾条烟熏，建立肺气虚寒证候的豚鼠模型。然后以OVA为变应原致敏 7 d，成功建立肺气虚寒证候的 AR 复合动物模型。此外，使用糖皮质激素醋酸强的松龙、腺嘌呤灌胃以及惊恐伤肾法加 OVA可建立肾阳虚型大鼠或豚鼠动物模型28-29。通过大黄冷浸液加游泳力竭加饥饿30或饮食不节加过劳伤气法31，导致大鼠或豚鼠表现食量减少、便溏和体重减轻的脾气虚症状，再用 OVA 鼻腔激发法可建立脾气虚型 AR 复合动物模型。需要注意的是，实验中应根据动物种属调整药物的浓度和剂量，以低浓度基础致敏再以高浓度滴鼻激发。LIU 等6使用冷水负重游泳力竭、脂肪乳剂等高脂饥饿饲养法，结合皮下注射肾上腺素复合 OVA 的方法成功建立了气虚血瘀症的多因素复合大鼠 AR 病症模型。FENG 等32以烟熏和番泻叶冷服泻下建立肺脾气虚症候的模型并用 OVA 致敏，观察到 AR 小鼠出现打喷嚏、流鼻涕等典型 AR 症状，与仅OVA 致敏的AR大鼠相比，肺脾气虚的 AR 大鼠还出现明显腹泻、脱肛、掉毛等肺脾气虚症状，具有更重的病情（表 3）。AR 病症结合动物模型主要应用于发病机制、作用通路、关键靶点的探索及药物评价。HUANG 等26建立肺气虚型 AR 豚鼠模型，观察玉屏风散对豚鼠AR 炎症反应的治疗效果，发现玉屏风散有效缓解豚鼠症状，降低动物血清 TSLP 含量，IgE、IL-4 等相关炎症因子表达降低，减轻了豚鼠的鼻部症状。ZHANG 等33使用烟熏联合 OVA 致敏法建立肺气虚型变应性鼻炎模型，探讨玉屏风散颗粒对大鼠炎症反应的影响，结果发现玉屏风散颗粒可以有效抑制IB-磷酸化，进而抑制NF-B p65蛋白磷酸化，平衡 Th1 和 Th2 免疫反应，发挥治疗AR 的作用。此外，XI 等34建立大鼠 AR 模型，探究玉屏风加味鼻喷剂对大鼠鼻部黏膜损伤的作用机制，结果发现大鼠鼻黏膜组织中活性氧水平、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3、胱天蛋白酶 1、gasdermin D 蛋白及 mRNA 表达水平较模型组有不同程度的改善，表 2 变应性鼻炎动物模型的主要变应原作用原理及特点Table 2 Actions and characteristics of major allergens that produce animal models of allergic rhinitis 变应原原理特点缺点TDITDI 与体内血清蛋白结合为完 全抗原致敏，通过变态反应 机制，引起鼻超敏反应，形 成变应性鼻炎模型半抗原性，可用于AR 发病机制中神经肽的研究有毒化学试剂，动物死亡率高，对实验操作者有危害，引起 鼻黏膜非特异性刺激和炎性 损伤，滴鼻造成的 AR 模型与人类 AR 存在差异OVAOVA 刺激鼻黏膜，形成喷嚏并 释放神经肽类物质，使鼻黏 膜血管扩张、通透性增加具有载体活性的抗原蛋白质。免疫原性强，易变 性，需要现配现用，致敏后，抗体产生持久，无毒。AR 动物模型最常用致敏原，可加入佐剂增强 OVA 免疫原性，诱导高效价 IgE 和 IgG。佐剂多 使用氢氧化铝（无毒，吸附力强，可包裹抗原，诱导机体迅速产生持久性 IgE 抗体，安全性高）过量氢氧化铝佐剂造成免疫抑 制，凝胶状氢氧化铝易产生异物肉芽肿和腹水豚草花粉豚草花粉中的可溶性蛋白变应 原被鼻分泌物浸出，通过黏 膜屏障引起免疫反应过敏炎症与氧化物相关，抗氧化剂可治疗中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3244这可能与鼻黏膜 ROS 产生的减少，以及下调 NLRP3/caspase-1/GSDMD 通路有关。中医病症结合动物模型，一方面满足了对于样本量在短时间内的需求，通过人为对实验条件的精确控制，可以观察 AR 疾病全过程的发生发展和预后治疗；另一方面可以促进中药药理的现代化研究，引入人工智能、大数据、基因编辑等技术探究疾病的发展，将微观、量化、客观和中医宏观整体思想相结合。然而，中医证候模型评价多为主观评价，还存在着证候并不能准确体现证候的本质、特征性评价指标还不足、造模周期长短不一、致敏药物还需要进一步优化等问题，需要在未来进一步解决。模型评判标准的标准化和量化，有利于后续研究结果的明确性和可比性，从而增加实验结果的可靠性和有效性。目前动物模型评价大多采用西医评价标准，并以中医评价标准为辅。根据 2004 年中华医学会耳鼻咽喉科学分会制定的“变应性鼻炎”的诊断标准35和 中医耳鼻咽喉科学中变应性鼻炎的诊断标准36，将实验评价依据有关指标分为 3 大类，即表观指标、病理指标和生化指标。目前，参照变应性鼻炎动物模型制备规范15，将其各类指标进行分类，并确定各类权重系数。其中，行为学评价是核心指标，权重系数为 0.4，病理指标（直接相关指标）为 0.3，生化指标（间接相关指标）为 0.3（表 4）。组织病理通过苏木精伊红（HE）染色法观察动物鼻黏膜病理改变，以肥大细胞和嗜酸粒细胞浸润增多为 AR 的典型病理改变37。血清生化指标需要关注组胺、总 IgE、特异性 IgE 水平以及 IL-12、半胱氨酰白三烯 C（LTC4）、IL-17 等，lgE 是临床过敏反应的主要生化指标，被动皮肤免疫反应（PCA）和酶联免疫吸附法（ELISA）是 lgE 浓度主要检测方法。PCA 敏感性高、特异性较好、可检测过敏原与表 4 变应性鼻炎动物模型的相关评价方法与指标Table 4 Related evaluation methods and indexes of animal models of allergic rhinitis指标类型表观指标病理指标生化指标权重系数0.40.30.3指标特点核心相关指标直接相关指标间接相关指标评价方法可量化积分或半量化分级。成功后可见 动物擦鼻、喷嚏、流涕、鼻塞等局部 过敏症状；滴鼻激发后症状明显增加；评分总分均 5 分鼻黏膜组织形态发生改变，出现鼻黏膜 嗜酸性粒细胞增多，鼻黏膜表面纤毛 不完整及细胞水肿，黏膜下层血管扩 张明显，炎性细胞浸润，电镜下见基 膜增厚等现象相应生化指标如：血清中组胺、总 IgE、特异性 IgE(sIgE)升高，以及血 清中 IL-4、IFN-、IL-12、TNF-、ICAM-1 升高指标意义模型制备成功的核心指标变应性鼻炎的直接反应具有一定特异性，模型发生、发展、康 复过程的机体反应表 3 相关变应性鼻炎模型种类与模型构建方法Table 3 Types of allergic rhinitis models and methods of model construction 模型种类模型构建方法OVA 全身及局部攻击法制备变 应性鼻炎模型OVA 全身致敏及局部攻击相结合构建变应性鼻炎小鼠模型TDI 橄榄油溶液滴鼻法制备变 应性鼻炎模型10%TDI 橄榄油溶液滴鼻建立变应性鼻炎豚鼠模型豚草花粉变应原全身及局部攻 击法制备变应性鼻炎模型豚草花粉变应原全身及局部攻击法制备变应性鼻炎豚鼠模型2,4-二硝基氯苯丙酮溶液滴鼻 法制备变应性鼻炎模型5%2,4-二硝基氯苯丙酮液制备变应性鼻炎小鼠模型肺气虚型变应性鼻炎复合模型烟熏 OVA 致敏法制备变应性鼻炎肺气虚大鼠复合模型烟熏 10%TDI 致敏法制备肺气虚变应性鼻炎大鼠复合模型脾气虚变应性鼻炎复合模型ig 大黄冷浸液游泳力竭法饥饿法 ip OVA 鼻腔激发制备脾气虚变应性鼻炎大鼠复合模型ig 大黄冷浸液 ip OVA 鼻腔激发制备脾气虚变应性鼻炎大鼠复合模型饮食不节过劳伤气法 ip OVA 鼻腔激发制备脾气虚变应性鼻炎大鼠复合模型肾阳虚变应性鼻炎复合模型im 醋酸强的松龙 ip OVA 鼻腔激发制备肾阳虚变应性鼻炎复合模型ig 腺嘌呤水溶液 ip OVA 鼻腔激发制备肾阳虚型变应性鼻炎复合模型ig 羟基脲 ip OVA 鼻腔激发制备肾阳虚型变应性鼻炎复合模型气虚血瘀症复合 OVA 大鼠变 应性鼻炎模型力竭游泳法+高脂饮食+OVA 诱导气滞血瘀证 AR 大鼠模型肺脾气虚症复合 OVA 变应性 鼻炎模型烟熏+番泻叶冷服泻下+OVA 制备大鼠变应性鼻炎模型注：im.肌内注射；ip.腹腔注射；ig.灌胃给药；OVA.卵清蛋白；TDI.甲苯二异氰酸酯Note:im.Intramuscular injection;ip.Intraperitoneal injection;ig.Intragastric administration;OVA.Ovalbumin;TDI.Toluene diisocyanate中国药物警戒 第 21 卷第 3 期 2024 年 3 月 March,2024,Vol.21,No.3245lgE 作用产生的炎症反应以及皮肤病变程度，多用于检测总 lgE 抗体。但结果评判具有一定主观性，对操作手法有一定要求。ELISA 具有较高敏感性、高特异性、需要样本量小、方便快捷、结果客观、可定量分级的特点，用于检测特异性 lgE 抗体的产生。因此，可根据过敏发生时的体征表现结合总 lgE 水平和特异性 lgE 水平对过敏反应进行综合判断38。4 展望AR 的动物模型建模方法较为成熟，目前已使用豚鼠、小鼠、大鼠、新西兰兔等成功建立 AR 模型，变应原多用 OVA 致敏，以氢氧化铝为佐剂。致敏方式采用低浓度腹腔注射、高浓度滴鼻激发，并根据动物年龄种属选择不同药物浓度和剂量。并且在建立 AR 动物模型时从造模方法、动物种属和实际研究用途等方面综合考虑，在关注表观行为学评价和鼻黏膜病理评价的同时，对血清生化指标进行测定，更客观、有效、综合地对AR 动物模型进行评价。但是还存一些问题，包括：没有找到可以完全模拟人类 AR 的复杂特征和发病机制的动物模型。发病机制有待深入探讨。虽然已经知道了过敏原暴露、免疫反应等与 AR 发病有关，但是各因素之间的内在联系以及导致 AR 的具体机制仍然不是很清楚。缺乏特异性的治疗靶点。AR 发病机制复杂，涉及细胞、分子、基因等多种环节以及相互作用，因此寻找特异性的治疗靶点对于疾病的治疗具有重要意义。但是目前的研究还未能充分明确这些特异性的靶点。缺少对心理因素的探讨。焦虑、抑郁等心理因素与AR 的发生和症状相关，目前尚未充分探讨心理因素与 AR 之间的关系以及明确相应的治疗作用。模型评价标准不统一。模型评判标准缺乏一定的标准化和量化，导致研究结果无法明确可比，从而缺乏实验结果的可靠性和有效性。环境和遗传因素的探讨还有不足。环境和遗传因素也对AR 有重要的影响作用，但是目前研究尚未充分探讨这些因素的影响及其作用机制，以及如何在动物模型上进行相关作用的模拟。缺乏对AR 疾病进程和转归的了解。目前 AR 通常仅对模型建立和症状观察，疾病进程和转归的认识不足，从而对于AR 的疾病进程、预后评估方面的认识存在缺陷，影响 AR 研究的完整性和深入性。未来对于AR 动物模型应规范评价标准体系，综合考虑心理、环境和遗传等因素对于疾病动物模型的影响，从而寻找更具有代表性、符合人体实际的动物模型，增加 AR 认识的广度和深度，从 AR 发病机制、治疗靶点、各因素之间的内在相互作用以及AR 的病程和转归等方面进行探讨，从而开发更有针对性治疗AR 的药物和靶点，提供实用准确的临床疾病治疗方案。参考文献1 BOUSQUET J,ANTO JM,BACHERT C,et al.Allergic rhinitisJ.Nat Rev Dis Primers,2020,6(1):95.2 LOU H,MA S,ZHAO Y,et al.Sensitization patterns and minimum screening panels for aeroallergens in self-reported allergic rhinitis in ChinaJ.Sci Rep,2017,7(1):9286.3 CHEN L,DONG Z,KONG WJ,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of allergic rhinitis(2015,Tianjin)J.Chinese Journal of Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery（中华耳鼻咽喉头颈外科杂志）,2016,51(1):6-24.4 ZHANG Y,LAN F,ZHANG L.Advances and highlights in allergic rhinitisJ.Allergy,2021,76(11):3383-3389.5 WANG XD,ZHENG M,LOU HF,et al.An increased prevalence of self-reported allergic rhinitis in major Chinese cities from 2005 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