靶向抑制铁死亡在脑出血后继发性脑损伤治疗中的作用研究进展.pdf

基 金 项 目：内 蒙 古 自 然 科 学 基 金（、）作 者 单 位：赤 峰 学 院 医 学 部（孙 会 艳、王 洪 权），赤 峰 学院 附 属 医 院 神 经 内 科（李 强）通 信 作 者：李 强，：综 述 靶 向 抑 制 铁 死 亡 在 脑 出 血 后 继 发 性脑 损 伤 治 疗 中 的 作 用 研 究 进 展孙 会 艳李 强王 洪 权摘 要：脑 出 血 后 继 发 性 脑 损 伤（）可 导 致 神 经 元 的 不 可 逆 损 伤。研 究 表 明，细 胞 铁 死亡 可 以 介 导 脑 出 血 后 神 经 元 死 亡 的 病 理 过 程，而 抑 制 铁 死 亡 能 够 有 效 地 减 少。作 者 综 述 了铁 死 亡 参 与的 发 病 机 制 及 药 物 靶 向 抑 制 铁 死 亡 在防 治 方 面 应 用 的 研 究 进 展，以 期为 脑 出 血 防 治 方 法 的 探 索 提 供 帮 助。关 键 词：脑 出 血；铁 死 亡；神 经 保 护；铁 死 亡 抑 制 剂；继 发 性 脑 损 伤；综 述：，：，：（），：；脑 出 血 是 指 非 外 伤 性 脑 实 质 内 的 动 脉、毛 细 血管 或 静 脉 破 裂 引 起 的 出 血，是 卒 中 的 急 性 亚 型，占 出血 性 卒 中 的，占 所 有 类 型 卒 中 的。脑 出 血 作 为 一 种 致 死 性 脑 血 管 病，发 病 急、进 展 快，并 伴 有 多 种 并 发 症，病 死 率 和 致 残 率 较 高。目 前 脑 出 血 的 治 疗 主 要 通 过 外 科 手 术 减 轻 原 发 性 损伤，但 对 于 脑 出 血 后 继 发 性 脑 损 伤（，）尚 无 有 效的 治 疗 方 法。主 要 是 由 于 氧 化 应 激 和 包括 铁 在 内 的 血 红 蛋 白 裂 解 物 的 共 同 作 用 导 致 的 神 经元 不 可 逆 损 伤。目 前 对 脑 出 血 后 神 经 元 损 伤 机 制的 研 究 有 限。近 期 一 项 研 究 表 明，一 种 新 发 现 的 铁依 赖 性 脂 质 过 氧 化 驱 动 的 细 胞 死 亡 参 与 了的 病 理 过 程。另 有 研 究 显 示，在 动 物 模 型 中，抑 制铁 死 亡 可 以 有 效 地 减 少 神 经 元 损 伤 的 发 生，从 而 减轻。笔 者 系 统 总 结 了 脑 出 血 后 铁 死 亡 参与的 病 理 机 制 及 药 物 靶 向 抑 制 铁 死 亡 在 减轻方 面 的 应 用 进 展，期 望 为 研 究 铁 死 亡 在脑 出 血 中 的 作 用 机 制 和 相 关 靶 向 药 物 研 发 提 供思 路。铁 死 亡铁 死 亡 是 不 同 于 凋 亡、坏 死 和 自 噬 的 一 种 新 的细 胞 死 亡 方 式，主 要 包 括 铁 的 聚 集、铁 依 赖 的 活 性 氧产 生 和 脂 质 过 氧 化 三 个 过 程。铁 死 亡 典 型 的 形态 特 征 是 线 粒 体 固 缩、嵴 消 失 和 双 层 膜 密 度 增 加。中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，正 常 情 况 下，铁 离 子 参 与 氧 运 输、生 物 合 成 和作 为 辅 酶 参 与 三 羧 酸 循 环 和 电 子 传 递，但 当 细 胞 内铁 离 子 超 载 时，则 可 催 化 机 体 产 生 大 量 活 性 氧 导 致细 胞 损 伤 或 死 亡。铁 死 亡 的 关 键 特 征 包 括 膜 脂 质过 氧 化、细 胞 内 铁 稳 态 失 衡 和 抗 氧 化 防 御 体 系 的 丧失。铁 死 亡 发 生 的 两 个 关 键 启 动 信 号 是 抗 氧 化 系统 溶 质 载 体 家 族成 员（，）谷 胱 甘 肽谷 胱 甘 肽 过 氧 化物 酶（，）通 路 的 抑 制和 游 离 铁（）的 积 累。胱 氨 酸谷 氨 酸 逆 转 运体 是 一 种 电 中 性、非依 赖 性 的 逆 转 运 体，是 细 胞内 重 要 的 抗 氧 化 体 系，其 由 催 化 亚 基和 伴侣 亚 基 溶 质 载 体 家 族成 员组 成。负 责主 要 的 转 运 活 性，对 胱 氨 酸 和 谷 氨 酸 有 高 度 特 异 性，而 伴 侣 亚 基 溶 质 载 体 家 族成 员则 作 为 伴 侣 蛋白。胱 氨 酸谷 氨 酸 逆 转 运 体 以 的 比 例 用 胞 内 谷氨 酸 换 取 胞 外 的 胱 氨 酸，胱 氨 酸 在 谷 氨 酸 半 胱 氨 酸 连接 酶 和 谷 胱 甘 肽 合 成 酶 的 催 化 作 用 下 合 成 谷 胱甘 肽。目 前 研 究 表 明，铁 死 亡 的 发 生、发 展 与 以 下个因 素 密 切 相 关：（）胞 内 浓 度 的 升 高，体 内 的 循环 铁、转 铁 蛋 白 受 体 的 增 加，铁 蛋 白 和 铁 转 运 蛋 白 的减 少，导 致 胞 内 的 增 加，从 而 诱 发 铁 死 亡；（）脂 质 过 氧 化 物 的 过 度 产 生，可 以 与 烟 酰 胺腺 嘌 呤 二 核 苷 酸 磷 酸 氧 化 酶 激 活 产 生 的 过 氧 化 氢 通过 芬 顿 反 应 产 生 脂 质 过 氧 化 物 的 前 体 羟 自 由 基；（）脂 质 过 氧 化 损 伤 修 复 的 抑 制，和对 铁 死 亡 过 程 中 脂 质 过 氧 化 损 伤 的 修 复 具 有 重 要 的作 用。转 运 体 可 以 将 细 胞 外 的 胱 氨 酸转 运 到 细 胞 内 与 谷 氨 酸 合 成 谷 胱 甘 肽，利 用 产生 的 谷 胱 甘 肽 将 脂 质 过 氧 化 物 还 原 为 相 应 的 醇 或水，对 抗 细 胞 的 氧 化 应 激，完 成 脂 质 过 氧 化 损 伤 的 修复。通 路 受 到 抑 制 可 导 致 脂 质过 氧 化 物 的 积 累，进 而 启 动 铁 死 亡。在 铁 死 亡 过 程中，多 不 饱 和 脂 肪 酸 极 易 发 生 过 氧 化，从 而 破 坏 脂 质双 层，导 致 膜 功 能 破 坏。将 多 不 饱 和 脂 肪 酸 整 合 入细 胞 磷 脂（尤 其 是 磷 脂 酰 乙 醇 胺）需 要 酯 酰 辅 酶合 成 酶 长 链 家 族 成 员的 作 用。酯 酰 辅 酶合成 酶 长 链 家 族 成 员可 使 多 不 饱 和 脂 肪 酸 酯 化 生 成多 不 饱 和 脂 肪 酸 辅 酶，随 后 通 过 溶 血 磷 脂 酰 胆 碱酰 基 转 移 酶将 多 不 饱 和 脂 肪 酸 辅 酶整 合 入 磷 脂膜。铁 死 亡 的 最 后 一 步 是 脂 质 过 氧 化 或 其 次 级产 物 直 接 或 间 接 诱 导 细 胞 膜 上 的 孔 隙 形 成，最 终 引发 细 胞 死 亡。铁 死 亡 参 与 脑 出 血 后 神 经 损 伤 机 制年 的 一 项 研 究 结 果 首 次 表 明，脑 出 血 后 神经 元 存 在 铁 死 亡 通 路 激 活。后 续 研 究 证 实 了 铁死 亡 在 脑 出 血 后 神 经 元 损 伤 中 的 作 用，进 一 步 揭 示了 铁 死 亡 主 要 通 过 诱 导 神 经 毒 素 释 放 和 氧 化 应 激 反应 参 与 脑 出 血 后 神 经 损 伤 的 发 病 机 制。神 经 毒 素 释 放脑 出 血 后，血 液 中 血 红 蛋 白 释 放 的 铁 会 产 生 大量 的 活 性 氧，导 致 神 经 元 氧 化 应 激 和。在机 体 发 生 脑 出 血 后，溶 解 的 红 细 胞 释 放 血 红 蛋 白，血红 蛋 白 可 被 血 肿 周 围 区 域 活 化 的 小 胶 质 细 胞 和 巨 噬细 胞 吞 噬，释 放，随 后 转 运 出 小 胶 质 细 胞 和 巨噬 细 胞 的 通 过 转 铁 蛋 白转 铁 蛋 白 受 体 系 统 进入 神 经 元，这 些 在 神 经 元 中 过 量 积 累，并 通 过芬 顿 反 应 生 成 羟 基 自 由 基，攻 击、蛋 白 质 和 脂膜，从 而 诱 导 活 性 氧 的 产 生 和 脂 质 过 氧 化 的 发生。因 此，通 过 降 低 血 红 蛋 白 及 其 来 源 的 铁 所 诱导 的 毒 性 可 能 是 治 疗 脑 出 血 后 神 经 元 损 伤 的 潜 在 方法。在 器 官 型 海 马 切 片 培 养 模 型 中，铁 死 亡 特 异 性抑 制 剂 铁 抑 素可 防 止 神 经 元 死 亡，并 减 少 血 红 蛋白 诱 导 的 铁 沉 积，服 用 铁 抑 素的 脑 出 血 小 鼠 表 现出 明 显 的 脑 保 护 作 用 和 神 经 功 能 改 善。铁 死 亡 相 关 基 因 表 达 改 变在 脑 出 血 细 胞 模 型 和 出 血 的 人 脑 组 织 中，铁 死亡 相 关 基 因 表 达 均 上 调。研 究 表 明，脑 出 血 急 性期 存 在 细 胞 铁 死 亡，且 远 离 血 肿 中 心 的 神 经 元 也 存在 铁 死 亡。铁 抑 素在 脑 出 血 细 胞 模 型 和 动 物模 型 中 可 减 少 脂 质 活 性 氧 的 产 生，并 抑 制 前 列 腺 素内 过 氧 化 物 合 酶基 因 及 其 编 码 产 物 环 氧 合 酶表达，环 氧 合 酶可 能 是 铁 死 亡 的 生 物 标 志 物。膜 铁 转 运 蛋 白（，）是 一 种 铁 外 排转 运 体，是 迄 今 为 止 唯 一 确 定 的 哺 乳 动 物 铁 输 出 转运 蛋 白。研 究 表 明，在 老 年 脑 出 血 患 者 和小 鼠 脑 出 血 模 型 周 围 血 肿 组 织 中 显 著 上 调，小 鼠基 因 敲 除 后 脑 出 血 症 状 显 著 恶 化，血 肿 体 积 增大，细 胞 凋 亡 增 多，铁 蓄 积 和 神 经 功 能 障 碍，而 被 可过 度 表 达的 病 毒 预 处 理 的 脑 出 血 小 鼠 上 述 症状 则 显 著 改 善。这 一 研 究 表 明，在 脑 出 血后 铁 死 亡 的 发 病 机 制 中 发 挥 作 用，上 调能 够抑 制 脑 出 血 后 铁 死 亡 的 发 生。鞘 氨 醇 激 酶（，）是 一 种 调 节 铁 死 亡 途径 中 鞘 氨 醇 代 谢 的 关 键 酶，脑 出 血 后表 达 上中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，调，抑 制 剂 和 小 干 扰 核 糖 核 酸 能 够 抑 制 脑 出血 诱 导 的上 调 和 铁 死 亡，进 而 减 轻和 神 经 元 死 亡，其 作 用 机 制 为 通 过鞘 氨 醇磷 酸细 胞 外 调 节 蛋 白 激 酶磷 酸 化 细 胞 外 调 节 蛋 白激 酶 途 径 对和 细 胞 铁 死 亡 发 挥 调 节 作用。氧 化 低 密 度 脂 蛋 白 受 体也 称 为 凝 集 素 样氧 化 低 密 度 脂 蛋 白 受 体，是型 凝 集 素 家 族 的 膜蛋 白 受 体，其 在 脑 出 血 血 肿 中 表 达 增 高，在 大 鼠 脑 出血 模 型 中，氧 化 低 密 度 脂 蛋 白 受 体敲 低 后 脑 出 血大 鼠 的 神 经 损 伤 减 轻，大 鼠 脑 组 织 中 的 血 肿 体 积 减少，炎 性 反 应 和 氧 化 应 激 减 轻。抑 制 氧 化 低 密 度脂 蛋 白 受 体后 能 够 通 过 上 调、铁 蛋 白 重 链和 下 调 环 氧 合 酶抑 制 铁 死 亡 发 生。靶 向 抑 制 铁 死 亡 与治 疗随 着 铁 死 亡 重 要 性 的 逐 步 揭 示，铁 死 亡 抑 制 剂或 将 成 为 治 疗的 新 药 物，研 究 者 们 也 对此 进 行 了 有 益 的 先 期 探 索。铁 死 亡 的 特 异 性 抑 制 剂铁 抑 素能 够 通 过 抑 制 脂 质 活 性 氧 的 产 生，减 少 血红 蛋 白 诱 导 的 铁 沉 积，防 止 神 经 元 死 亡，进 而 发 挥 长期 神 经 保 护 作 用 并 改 善 神 经 功 能，达 到 治 疗的 作 用，。铁 死 亡 主 要 由 和 活 性 氧 激 活 介导，因 此 铁 螯 合 剂 和 脂 质 活 性 氧 生 成 抑 制 剂 成 为 治疗的 候 选 药 物。通 过 抑 制 神 经 元 铁 死 亡 从而 在治 疗 中 发 挥 神 经 保 护 作 用 的 药 物 按 照作 用 机 制 分 为 调 节 铁 代 谢、调 控通 路 和 抑 制脂 质 过 氧 化类。通 过 靶 向 抑 制 铁 死 亡 从 而 抑制的 化 合 物 及 作 用 机 制 见 表。调 节 铁 代 谢 的 化 合 物铁 螯 合 剂 作 为 铁 代 谢 的 抑 制 剂，可 以 通 过 减 少动 态 铁 池 中 的 来 消 耗 铁，干 扰 铁 依 赖 性 脂 质 过表通 过 靶 向 抑 制 铁 死 亡 抑 制 脑 出 血 后 继 发 性 脑 损 伤 的 化 合 物 及 作 用 机 制 总 结化 合 物模 型靶 点药 理 作 用参 考文 献蝙 蝠 葛 碱胶 原 酶 诱 导 的 小 鼠脑 出 血 模 型；脂 质 过 氧 化神 经 功 能 缺 损；脑 水 肿；谷 胱 甘 肽 过氧 化 物 酶；丙 二 醛（）表 儿 茶 素 没食 子 酸 酯胶 原 酶 诱 导 的 小 鼠脑 出 血 模 型；脂 质 过 氧 化脑 损 伤 体 积；神 经 功 能；丙 二 醛；氧 化 损 伤；超 氧 化 物 歧 化 酶；出 血 半 球 血 红 素 加 氧 酶；脂 运 载 蛋 白丹 皮 酚血 红 素 诱 导 的 细 胞；脂 质 过氧 化丙 二 醛 和 活 性 氧；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；酯 酰 辅 酶合 成 酶 长 链 家 族 成 员血 红 素 诱 导 的 原 代皮 质 神 经 元；脂 质 过 氧 化丙 二 醛 和 活 性 氧；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；酯 酰 辅 酶合 成 酶 长 链 家 族 成 员胶 原 酶 诱 导 的 小 鼠脑 出 血 模 型；脂 质 过 氧 化神 经 损 伤；丙 二 醛；酯 酰 辅 酶合成 酶 长 链 家 族 成 员羟 基（丁 基 甲 基 苯 基）甲 脒血 红 蛋 白 处 理 的 器官 型 海 马 切 片培 养脂 质 过 氧 化谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；细 胞 死 亡；脂 质 活 性 氧胶 原 酶 诱 导 的 小 鼠脑 出 血 模 型谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶；脂 质 过氧 化局 灶 性 神 经 功 能 缺 损；脑 损 伤 体 积；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；丙 二 醛 和羟 基壬 烯 醛异 钩 藤 碱枸 橼 酸 铁 铵 诱 导 的 细 胞；脂 质 过 氧 化细 胞 活 力；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；膜 铁 转运 蛋 白；羟 基 壬 烯 醛；丙 二 醛；溶 质 载 体 家 族成 员胶 原 酶 诱 导 的大 鼠 脑 出 血 模 型脂 质 过 氧 化改 良 神 经 功 能 评 分；脑 水 肿；谷 胱 甘 肽 过 氧化 物 酶；溶 质 载 体 家 族成 员；羟 基壬 烯 醛 和 丙 二 醛；脂 质 活 性 氧；姜 黄 素 纳 米 粒 胶 原 酶 诱 导 的 小 鼠脑 出 血 模 型核 因 子相 关 因子；谷 胱 甘肽 过 氧 化 物 酶血 肿 体 积；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；核 因 子相 关 因 子中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，续 表表通 过 靶 向 抑 制 铁 死 亡 抑 制 脑 出 血 后 继 发 性 脑 损 伤 的 化 合 物 及 作 用 机 制 总 结化 合 物模 型靶 点药 理 作 用参 考文 献吡 哆 醛 异 烟 酰 腙 铁 死 亡 诱 导 剂 埃 拉斯 汀 诱 导 的 细 胞脂 质 过 氧 化神 经 元 死 亡；脂 质 过 氧 化胶 原 酶 诱 导 的 小 鼠脑 出 血 模 型谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶；脂 质 过 氧 化神 经 功 能 缺 损；活 性 氧；脂 质 过 氧 化；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；环 氧 合 酶硒血 红 素 诱 导 的 原 代皮 质 神 经 元谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶细 胞 活 力；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶胶 原 酶 诱 导 的 小 鼠脑 出 血 模 型谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶神 经 功 能 恢 复；血 肿 体 积；谷 胱 甘 肽 过 氧 化物 酶黄 芩 苷血 红 素 诱 导 的 细 胞谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶细 胞 活 力；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；溶 质 载 体家 族成 员诱 导 的细 胞谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶细 胞 活 力；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物 酶；活 性 氧 铁 死 亡 诱 导 剂 埃 拉斯 汀 诱 导 的 细 胞谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶细 胞 活 力；溶 质 载 体 家 族成 员；活 性 氧 血 红 素 或诱 导 的 原 代 皮质 神 经 元谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶细 胞 活 力；溶 质 载 体 家 族成 员；活 性 氧 胶 原 酶 诱 导 的 小 鼠脑 出 血 模 型谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶运 动 功 能 障 碍；出 血 损 伤；谷 胱 甘 肽 过 氧 化 物酶；溶 质 载 体 家 族成 员；溶 质 载 体 家 族 成 员；转 铁 蛋 白 受 体；二 价 金 属 离 子 转 运 体乙 酰 半 胱 氨 酸 胶 原 酶 诱 导 的 花 生四 烯 酸脂 氧 合酶 基 因 敲 除 小 鼠脑 出 血 模 型脂 质 过 氧 化神 经 功 能 恢 复；血 肿 体 积；脑 水 肿；花 生 四烯 酸脂 氧 合 酶血 红 素 诱 导 的 原 代皮 质 神 经 元脂 质 过 氧 化神 经 元 死 亡纳 米 颗 粒 包 裹 的白 藜 芦 醇铁 死 亡 诱 导 剂 埃 拉斯 汀 诱 导 的 脂 质 过 氧 化细 胞 活 力；活 性 氧胶 原 酶 诱 导 的大 鼠 脑 出 血 模 型脂 质 过 氧 化运 动 功 能 障 碍；出 血 损 伤注：表 示 上 调 或 促 进，表 示 下 调 或 抑 制；为 小 鼠 海 马 神 经 元 细 胞 系，为 大 鼠 肾 上 腺 髓 质 嗜 铬 细 胞 瘤 分 化 株，为 铁 死 亡 诱 导剂合 成 致 死 分 子氧 化，减 少 脂 质 活 性 氧，并 最 终 抑 制 铁 死 亡。蝙蝠 葛 碱 能 够 降 低 脑 出 血 小 鼠 脑 内 铁 含 量，上 调，降 低 脑 内 脂 质 过 氧 化，抑 制 脑 出 血 后 神 经 元铁 死 亡 发 生，进 而 抑 制 脑 出 血 诱 导 的 神 经 功 能 损 伤，减 轻 脑 水 肿。另 一 种 化 合 物（）表 儿 茶 素 没 食子 酸 酯 能 够 通 过 抑 制 铁 死 亡 诱 导 的 脑 出 血 后 神 经 元损 伤，降 低 脑 损 伤 体 积、改 善 神 经 功 能。丹 皮酚、花 生 四 烯 酸 代 谢 产 物羟 基 二 十 碳 四 烯 酸合 成 抑 制 剂羟 基（丁 基甲 基 苯 基）甲 脒以 及 异 钩 藤 碱均 属 于 调 控 铁 代 谢 的 化 合 物，在 脑出 血 的 动 物 模 型 和 细 胞 模 型 中 能 够 降 低 的 含量，进 而 抑 制 铁 死 亡 诱 导 的 脑 出 血 后 神 经 元 损 伤。开 发 上 述 调 节 铁 代 谢 的 化 合 物 或 可 成 为 减 轻 或 防 治的 重 要 方 向。促 进激 活 的 化 合 物根 据 铁 死 亡 机 制，激 活能 够 抑 制 铁 死 亡，中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，而 激 活 谷 氨 酸 逆 转 运 体 能 够 促 进通 路 激 活，从 而 抑 制 脑 出 血 后 铁 死 亡。促 进激 活 的 药 物包 括 黄 芩 苷、姜 黄 素 纳 米 粒、羟 基（丁基甲 基 苯 基）甲 脒、吡 哆 醛 异 烟 酰 腙和硒。黄 芩 苷 是 中 草 药 黄 芩 的 主 要 活 性 成 分，其 具有 神 经 保 护 作 用，研 究 显 示，其 在 脑 出 血 的 动 物 模 型和 细 胞 模 型 中 可 激 活 谷 氨 酸 逆 转 运 体，上 调，进 而 激 活，抑 制 脑 出 血 中 铁 死 亡，发挥 对的 治 疗 作 用。姜 黄 素 纳 米 粒 可 通过 促 进通 路 激 活 抑 制 铁 死 亡，从 而 减 小 血 肿体 积。羟 基（丁 基甲 基 苯 基）甲 脒 通 过促 进 谷 胱 甘 肽 通 路 激 活 抑 制 铁 死 亡，进 而 降低 脑 损 伤 体 积，改 善 局 灶 性 神 经 功 能 缺 损。吡 哆醛 异 烟 酰 胺 酰 肼和 硒也 可 通 过 促 进通路 的 激 活 来 抑 制 铁 死 亡 介 导 的 脑 出 血 后 神 经 元损 伤。抑 制 脂 质 过 氧 化 的 化 合 物脂 质 过 氧 化 物 的 过 度 产 生 会 最 终 介 导 铁 死 亡发 生，通 过 抑 制 脂 质 过 氧 化 能 够 抑 制 铁 死 亡，进而 防 治。这 一 类 化 合 物 包 括乙 酰 半 胱氨 酸和 纳 米 颗 粒 包 裹 的 白 藜 芦 醇。乙 酰半 胱 氨 酸 是 通 过 中 和 花 生 四 烯 酸脂 氧 合 酶 介 导产 生 的 毒 性 脂 质，发 挥 预 防 血 红 素 诱 导 铁 死 亡 的作 用。乙 酰 半 胱 氨 酸 可 增 加 谷 胱 甘 肽 的 生 成，并 抑 制 脂 质 过 氧 化。在 小 鼠 脑 出 血 后，注 射乙 酰 半 胱 氨 酸 可 减 少 神 经 元 死 亡，减 少 血 肿 体积 和 脑 水 肿，改 善 神 经 功 能，并 可 与 前 列 腺 素具 有 协 同 作 用。纳 米 颗 粒 包 裹 的 白 藜 芦 醇 也同 样 表 现 出 抑 制 脂 质 过 氧 化 介 导 的 铁 死 亡 作 用，其 能 透 过 血脑 屏 障，并 在 小 鼠 海 马 细 胞 中 抑 制 埃拉 斯 汀（铁 死 亡 诱 导 剂）诱 导 的 铁 死 亡，而 在 脑 出血 小 鼠 模 型 中，纳 米 颗 粒 包 裹 的 白 藜 芦 醇 也 具 有改 善 脑 出 血 诱 导 的 动 物 运 动 功 能 障 碍，减 少 血 肿体 积 和 改 善 病 理 改 变 的 作 用。综 上 所 述，目 前 研 究 表 明，铁 死 亡 参 与 脑 出 血 后神 经 元 损 伤，但 其 具 体 致 病 机 制 的 研 究 尚 处 于 初 级阶 段，对 铁 死 亡 的 各 个 通 路 在中 的 病 理 机制 尚 不 能 透 彻 揭 示，这 也 是 未 来 的 研 究 方 向。目 前通 过 抑 制 铁 死 亡 治 疗 脑 出 血 的 探 索 也 处 于 起 步 阶段，大 多 数 研 究 仅 通 过 细 胞 模 型 或 动 物 模 型 进 行 效应 观 察，还 缺 乏 足 够 的、有 深 度 的 机 制 探 讨。未 来 尚需 通 过 更 多 的 临 床 试 验 来 检 验 铁 死 亡 抑 制 剂 的 效果，探 索 新 的 防 治 策 略。利 益 冲 突所 有 作 者 声 明 无 利 益 冲 突作 者 贡 献 声 明孙 会 艳：论 文 构 思、撰 写 及 修 订，文 献 收 集 及整 理；李 强：论 文 质 量 控 制 及 监 督，对 文 章 整 体 负 责；王 洪 权：对 文 章 进 行 批 评 性 审 阅参 考 文 献 （）：，：彭 斌脑 出 血 的 治 疗 进 展 中 国 神 经 免 疫 学 和 神 经病 学 杂 志，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，（），（）：，：，（）：，（）：陈 越，伍 国 锋，任 思 颖脑 出 血 后 神 经 细 胞 铁 死 亡 的 研究 进 展 中 华 神 经 医 学 杂 志，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（），（）：，：，：，（）：，：，：，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：（收 稿 日 期：）（本 文 编 辑：吕 莉）中 国 脑 血 管 病 杂 志年月日 第卷 第期 ，