基于病因病机探讨年龄相关性黄斑变性与骨性关节炎的相关性.pdf

学术探讨 中国中医眼科杂志 2024 年 3 月第 34 卷第 3 期基于病因病机探讨年龄相关性黄斑变性与骨性关节炎的相关性李晓宇1，2，高云1，2，梁丽娜1，2，陈强1，郭育卿1，张帅1，杨胜平1，崔玉石1摘要 年龄相关性黄斑变性（AMD）与骨性关节炎（OA）均为老年常见慢病，是老年退行性改变在人体不同组织器官的病理表现。最新研究发现AMD与OA发病具有相关性，OA患者发生AMD的风险较高，其机制尚未明确，推测可能与补体系统、细胞因子、炎性细胞、自噬及Wnt、Notch、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多条信号通路有关。从中医病因病机上讲，AMD与OA虽病位与临床表现不同，但二者均为本虚标实之病，与年老肝、脾、肾亏损有关。本文拟从发病危险因素、中医病因病机、病理及分子生物学方面进行探讨AMD与OA异病中的共病规律，从而为AMD及OA的预防和治疗提供新思路。关键词 病因病机；年龄相关性黄斑变性；骨性关节炎；异病同治中图分类号：R276.7 文献标识码：B 文章编号：1002-4379（2024）03-0247-06Exploring the Correlation between Age-related Macular Degeneration and Osteoarthritis Based on Etiology and Pathogenesis LI Xiaoyu,GAO Yun,LIANG Lina,CHEN Qiang,GUO Yuqing,ZHANG Shuai,YANG Shengping,CUI Yushi.Eye Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,ChinaAbstract Age-related macular degeneration(AMD)and osteoarthritis(OA)are common chronic diseases in the elderly,representing pathological manifestations of age-related degenerative changes in different tissues and organs of the human body.Recent studies have found a correlation between AMD and OA,with OA patients having a higher risk of developing AMD.The mechanism behind this correlation is not yet clear,but it is speculated to be related to multiple signaling pathways such as the complement system,cytokines,inflammatory cells,autophagy,and pathways like Wnt,Notch,and Mitogen-Activated Protein Kinase(MAPK).From the perspective of Traditional Chinese Medicine(TCM)etiology and pathogenesis,although AMD and OA have different locations and clinical manifestations,both are considered diseases of both deficiency and excess,related to the deficiency of liver,spleen,and kidney in the elderly.This paper aims to explore the common patterns of co-disease in AMD and OA from the aspects of risk factors,TCM etiology and pathogenesis,pathology,and molecular biology,thereby providing new insights for the prevention and treatment of AMD and OA.Keywords etiology and pathogenesis;age-related macular degeneration;osteoarthritis;different diseases,same treatmen年 龄 相 关 性 黄 斑 变 性（age-related macular degeneration，AMD）是一种随年龄增加而发病率逐渐上升并导致患者中心视力下降的疾病，多发于50岁以上老年人，预计到2040年将有3亿人罹患1。骨DOI:10.13444/ki.zgzyykzz.2024.03.009基金项目：1 国家自然科学基金项目（81973912，82274859）2 北京市中医药管理局重大疑难疾病中西医协同攻关项目（2023BJSAYNJBXTGG-010）3 首都卫生发展科研专项项目（2020-2-4183）4 中国中医药循证医学中心“业务研究室主任专项”（2020YJSZX-2）5 中国中医科学院科技创新工程（CI2021A02602）作者单位：1 中国中医科学院眼科医院，北京 1000402 中国中医药循证医学中心眼科疾病项目组，北京 100040通讯作者：梁丽娜，E-mail：247中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期性关节炎（osteoarthritis，OA）又称退行性骨关节病、老年性关节炎等，以关节软骨软化剥脱、软骨骨密度增加及关节间隙变窄为特征2，多发于65岁以上老年群体，影响全球 3亿多人，在我国患病率约为15%3。国外1项研究4发现，222例OA患者中46名患者同时伴有AMD，且AMD分期与OA分级评分有显著相关性。1项针对71,609例OA受试者的研究5显示，OA患者发生AMD的风险比无OA者高30%。关于两者发病相关性的内在机制，从解剖角度来讲，视网膜属于神经组织，而骨关节属于结缔组织，从生理学而言两者亦没有内在的联系。因此，深入探讨OA与AMD发病的相关性，或许为两种疾病的预防和治疗提供新的思路。1病因病机1.1肝、脾、肾为病位目为视觉器官，具有视物功能，称之为“精明”6。黄帝内经素问脉要精微论7言：“夫精明者，所以视万物、别白黑、审短长”，可见目之视物有赖于精；审视瑶函目为至宝论8云：“真精者，乃先后二天元气所化之精汁”，目为肝之官窍，又肝气通于目、肝受血而能视，目与肝关系密切；肾主藏精，涵养瞳神，所寓真阴真阳乃目视精明的基础；脾主运化，输精气上贯于目，主肌肉使眼带运动正常。肾在体合骨，藏精，生髓，肾精盛衰影响骨骼发育与骨髓充盈，精血同源，肝肾精血共同充养全身肢体筋骨，从而发挥正常的肢体运动；肝生筋，为“罢极之本”，附着于骨而聚于关节，肝血充足筋得所养则骨及关节运动自如；脾主肌肉，脾运化功能正常，则肌肉壮实丰满，可发挥其收缩运动功能。故年老目与骨之疾患均以治肝、脾、肾为主。1.2本虚标实为病机AMD 在中医学可归属于“视瞻昏渺”“视直如曲”“暴盲”等范畴6，其病因有虚有实，患者因年老体弱、长期饮食不节，使脾胃受损，运化乏力，以致水湿内生，湿聚为痰，痰湿上泛于目，则眼底可见玻璃膜疣、渗出等病变；脾虚气血生化乏源，则目窍失于濡养，眼底可见黄斑区萎缩；脾虚统摄无力而为离经之血，则可见眼底出血、渗出。年老肝肾阴精亦亏虚，阴虚日久则虚火内生，灼伤脉络，使瘀血痰湿阻于眼底，亦可引起眼底出血、渗出6。OA在中医学属“痹症”范畴，其病因病机可概括为“本萎标痹”，亦为本虚标实之病，肝肾不足、气血亏虚为其本，风寒湿邪侵袭为其标9。脾为后天之本，可主运化水谷精微而为气血生化之源，脾在体合四肢与肌肉，脾虚则气血运化乏源，无法濡养筋骨血脉，以致肢体肌肉痿软无力；脾虚无力运化水湿，则痰湿内生，流于四肢关节则肢体重浊、关节僵硬肿痛10。肝为罢极之本，主筋，藏血；肾为先天之本，主精，在体合骨。精血同源，乙癸同源，肝肾精血共同充养全身肢体筋骨，从而发挥正常的肢体运动。若肝肾亏虚则不能充养骨髓，无法养筋以束骨利机关，以致筋缩肉挛、关节变形、屈伸不利，尻以代踵，脊以代头。AMD与OA虽病位不同，却在病因病机上有其共性，二者均为本虚标实之病，年老体衰，肝脾肾虚损，后天水谷精微与先天肾精肝血不足，日久无法充养目或四肢关节，此为发病之本，继而因虚致实，则导致阴虚火旺、迫血妄行、瘀血阻络、痰湿内生等“标实”的病理改变，于目可见眼底渗出、出血、黄斑区萎缩等改变，于四肢关节则见肢体萎软，关节屈伸不利的病变。因老年病病机与正气逐渐亏损的生理趋势相关11，对于老年异病，发现其共病规律，既符合整体观，系统而非孤立地观察某一系统器官病理表现，体现了中医治未病思想，对老年慢病的防治有着积极意义。2发病的危险因素2.1年龄年龄是AMD最主要的危险因素，随着年龄的增长，AMD 发病率随之上升，75 岁以上人群最为明显1。年龄的增长亦被公认是OA的最强危险因素，国外研究12报道，7074岁的人群比其他年龄人群患病率高40%。在我国，膝骨关节炎40岁以上的患病率仅为 10%17%，60岁以上达到 50%，而 75岁以上为80%13。在衰老的过程中，感光细胞和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞数量减少，黄斑区光感受器的外节段逐渐失去其正常结构，RPE细胞吞噬功能下降，脉络膜循环功能障碍，引起代谢产物堆积，黄斑区结构和功能发生变化。而骨关节的软骨细胞随着衰老的发生，细胞的功能、增殖能力进行性减弱，功能性连接蛋白含量减少。由此可见，年龄是二者共同的危险因素，由衰老导致的细胞结构及功能改变导致罹患AMD及OA的风险增加。2.2家族遗传遗传在AMD和OA的发生中亦起到重要作用。归因风险分析14显示，遗传因素占 AMD 的 40%248中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期60%，目前已鉴定有超过50个遗传易感基因与AMD有关。其中报道较多的有补体因子H（complement factor H，CFH）、人 丝 氨 酸 蛋 白 酶（human serine protease，HTRA1）、年龄相关性黄斑变性易感因子2（age-related maculopathy susceptibility2，ARMS2）基因、基 质 金 属 蛋 白 酶 9（matrix metalloprotein，MMP9）、载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因以及血管内皮生长因子 A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）基因等14。家族史亦是OA的重要风险因素，如父母一方接受全膝关节置换术，10年后其后代膝关节疼痛的患病率明显高于对照组15。目前，已知有多个基因突变参与了OA的发病机制，包括胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）、维生素D受体（voltage dependent resistor，VDR）基因、型前胶原基因（collagen type II alpha 1，COL2A1）、雌激素受体-（estrogen receptor，ER）、瘦素受体（leptin receptor，LEPR）、转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）等，其中VDR、IGF-1基因通过调控骨密度参与骨关节炎的病理改变过程16。近期动物实验17显示，VEGFA基 因 及 MMP9 基 因 与 OA 的 发 生 也 有 关，基 于VEGFA 及 MMP9基因与 AMD 发病的相关性，由此推测，2 个基因异常可能是二者共病的共同遗传因素。3病理及分子生物学机制AMD早、中期病理改变有玻璃膜疣、RPE层异常及Bruch膜增厚，至晚期根据病变性质分为萎缩型及渗出型AMD，前者以RPE层局灶性变性和感光细胞丢失为病理特征，后者以脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）为主要病理特征，继发Bruch膜破坏、RPE层脱离以及黄斑区的出血、水肿、渗出，及后期瘢痕化改变18。OA病理特征为关节软骨局灶性缺如，软骨下骨改变，骨赘形成及关节滑膜增生19。3.1补体系统替代补体途径的过度激活是AMD的主要始发因素，AMD患者的血液及玻璃疣中发现补体激活产物含量明显增加，C3a、C5a与玻璃疣的形成、炎症反应、吞噬细胞募集、新生血管和渗出性病变有关20；而膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）介导Bruch膜的破坏和脉络膜毛细血管的形成21。而病理生理学研究22显示，补体系统激活介导的免疫应答反应亦是OA发病的重要机制。关节损伤激活补体系统，诱导过敏毒素C3a、C5a等产生，刺激免疫细胞产生炎症因子，引发关节炎性反应。补体系统激活产生的MAC结合至细胞膜表面形成跨膜孔，导致软骨细胞裂解，引起关节进一步损伤，最终发展成为OA22。3.2细胞因子细胞因子在AMD的发生发展起着重要作用，其中白细胞介素（interleukin，IL）-18、IL-17、IL-1等多种IL因子与AMD病情进展的关系密切23。有研究24证明，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促进CNV生成的关键细胞因子，与正常人相比，湿性AMD患者玻璃体、视网膜以及 CNV 中均可检测到 VEGF 高表达，临床应用抗VEGF药物可显著抑制患者CNV进展。炎症反应同样在OA发病和进展中扮演了重要角色，IL-1、IL-7及肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）等诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、解 整 合 素 金 属 蛋 白 酶（a disintegfin and metalloprotease，ADAM）等多种蛋白酶产生，对关节软骨及周围其他组织造成破坏，进而引起关节结构损伤、软骨变性、骨赘形成和血管增殖等病理改变25。另有研究26发现，TNF-可致OA期间滑膜和软骨下骨血管扩张增生，间充质干细胞沿着新生血管进入软骨表面分化为成骨细胞，分泌型胶原并发生钙磷沉积，导致骨赘形成。与此同时，无髓鞘神经纤维伴随新生血管生长，在软骨缺氧和受到压力时因刺激神经引发疼痛。3.3炎症细胞有研究27发现，大量巨噬细胞和小胶质细胞在视网膜及脉络膜聚集，沿RPE细胞及Mller细胞分布。巨噬细胞是CNV的主要炎性浸润细胞，在湿性AMD 发展中有重要作用。脂多糖、干扰素-和TNF-可诱导巨噬细胞向M1极化，IL-4、IL-10、IL-13和转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）促进M2极化，M1/M2巨噬细胞的比例可调节CNV的发展28。此外，OA关节组织M1型巨噬细胞的增加促进了OA的发展，如能逆转滑膜中M1型巨噬细胞向M2型转化或者促进未极化的巨噬细胞向 M2 型 极 化，对 OA 的 发 展 起 到 积 极 的 抑 制作用29。3.4自噬RPE细胞自噬功能障碍，导致视网膜感光细胞外节段过度积累，则会引起脂褐质沉积和玻璃疣形成，继而诱发光感受器细胞死亡30。在一定条件下，249中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（mammalian target of rapamycin，mTOR）可抑制细胞自噬，VINATIER C等31在实验性OA小鼠模型中研究发现，mTOR在关节组织中过度表达，自噬异常降低，引起软骨的退行性改变。由此可见，在 AMD和 OA的发病中，自噬功能异常导致视网膜和关节组织细胞的应激能力降低，继而引起退行性改变。3.5信号通路Wnt/-catenin 信号通路激活已被认为与关节软骨损伤和OA加重密切相关32。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）通过激活p38通路刺激炎性介质基因表达增加以及神经生长因子的释放，从而促进OA进展并加重疼痛症状33。另外，还可以通过激活细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）通路调控 ADAMTs 和 MMPs 的释放，降解软骨基质34。在AMD患者与动物模型中发现，视网膜组织中C-MYC、VEGF、I-CAM-1、TNF-和缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）显著上调，提示Wnt信号通路可能通过调节氧化应激、血管生成、炎症反应等过程参与疾病的的发病过程35。紫外线照射或暴露于烟雾中的镉诱导人视网膜色素上皮细胞-19（adult retinal pigment epithelial cell line-19，ARPE-19）损伤时，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase1/2，MAPK1/2）、应激活化蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38通路被激活，继而引起 RPE 细胞的凋亡36。流行病学调查37显示，载脂蛋白2（apolipoprotein e 2，APOE2）等位基因携带者更易患新生血管性AMD，采用APOE2处理AMD小鼠模型后，小鼠视网膜中VEGF及相关炎性细胞因子表达显著上调，而沉默MAPK家族基因后 VEGF 及相关炎性细胞因子表达降低，表明APOE2基因通过激活MARK通路影响新生血管性AMD的发生。综上，AMD和OA的发病机制相似，都是由于衰老、遗传、环境、炎症等各种致病因素相互作用诱发，并涉及相同的补体系统、细胞因子、炎性细胞及信号通路等，这些致病因子是否会通过血流从病变的关节循环至视网膜脉络膜，或从后者循环至前者，从而导致共病的发生及进展，对这个问题的深入探讨有助于寻找新的新的治疗方案和手段。4AMD与OA异病同治探讨4.1中、西医异病同治概念AMD与OA不仅有相同的危险因素，亦有相似的病因病机、分子病理机制，因此，两者从理论上存在异病同治的可行性。异病同治是中医学辨证论治的一种特殊表现形式，指不同的疾病在其发展过程中，出现了相同的病机，相同的证，因而采用相同的治则治法38。异病同治不仅是中医理论的特有概念，西医也有应用。例如，皮质类固醇被用于治疗支气管哮喘、荨麻疹、肾病综合征、葡萄膜炎等免疫性疾病，上述疾病虽病因不同，但存在相似的病理改变，即免疫介导的炎症反应，因此，糖皮质激素的免疫抑制特性在疾病的某一阶段发挥了异病同治的作用39。中、西医异病同治不同之处在于前者建立在辨证基础上，是异病同证同治或者异病同证类治，而后者是建立在相同的病理机制上。4.2AMD与OA中、西医异病同治AMD与OA皆为本虚标实之病，采用中医治疗时均重点考虑先天肝肾亏虚与后天脾虚有损的病机，以滋补肝肾或健脾益气为共同治疗大法，但具体方药需“随脏腑之性论治”40，也就是既要考虑“证”的共性，也要重视“病”的个性。如六味地黄丸治疗肝肾亏虚型AMD，常酌加枸杞子、菊花等以增加明目之功，而治疗肝肾亏虚型OA，则选用配伍牛膝、杜仲等以增强筋壮骨之效。在西医治疗方面，两者也可相互借鉴，或“共病同治”。如抗VEGF制剂玻璃体腔注射是目前治疗湿性AMD的首选药，而动物实验41发现，抗VEGF药物进行关节内注射，可使OA疼痛减少、关节破坏程度明显减轻，有望成为治疗 OA 的一种新手段。抗 VEGF 药物临床治疗AMD已20余年，可为其治疗OA提供丰富而有益的人用经验。4.3异病同治对疾病防治的意义上医治未病，无论AMD还是OA目前均无可以治愈的方法，因此，早发现、早干预是防止致盲、致残的关键。OA患者更易发生AMD，加强对OA患者眼科随诊及筛查有助于防治AMD的发生及发展4。有研究42显示，OA与AMD发病呈负相关，推测是因为OA发病年龄较AMD相对年轻，针对OA的抗炎治疗或许能有效预防 AMD 的发生和延缓其进展。由此可见，根据两者病因病机的相关性，加强早期预防及监控，先安未受邪之地，最大程度降低AMD及OA危害将是今后研究和防治的重点。250中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期5小结据预测，2053年我国60周岁以上老年人口将会超过4.87亿，约占我国目前人口的30%43。人口快速老龄化与老年慢病高发，已成为全球日益严峻的社会问题，与年龄密切相关的AMD及OA势必对老年人的工作生活质量带来严重影响。老年共病的处理不应是简单的疾病诊治叠加，AMD及OA之间的相关性为老年共病的防治带来了启发，中医学的整体观为解决这些多因、疑难、复杂疾病的研究注入了生命力，而基于辨证论治基础上的“异病同治”为疾病的防治提供了重要的思路和理论依据。随着现代诊疗技术在中医药实践中的应用，已在解剖、病因、病理等层面对疾病有更为完整的认识。“病证结合”模式将现代疾病与中医学证侯相结合，对中医药诊疗体系重构进行了创新性探索，“微观辨证”“辨证微观化”使中医学的“辨证”理论与方法得到了很大的提升，而态靶医学的提出将使中医学的辨证论治走向精准化44，也给传统的“异病同治”带来新策略。随着生物学、基因组学等领域技术和研究手段的快速发展及中、西医深度融合，基于衰老机制的多学科交叉研究将为防治 AMD和 OA提供更有效和更安全的新疗法。参考文献1EMANUELE R,MARIA CM,NICOL M,et al.The Role of Diet,Micronutrients and the Gut Microbiota in Age-Related Macular Degeneration:New Perspectives from the GutRetina AxisJ.Nutrients,2018,05,10(11):1677.2GILLIAN AH.Osteoarthritis is a serious diseaseJ.Clin Exp Rheumatol,2019,120(5):3-6.3KLOPPENBURG M,BERENBAUM F.Osteoarthritis year in review 2019:epidemiology and therapyJ.Osteoarthritis and Cartilage,2020,28(3):242-248.4MAHGOUB MY,ABOU GT,ELMOHAMADY MN,et al.Age-Related Macular Degeneration in Primary Osteoarthritis Egyptian PatientsJ.Open Access Rheumatol,2020,30(12):35-40.5CHIU YH,HUANG JY,HUANG YP,et al.Osteoarthritis Is Associated With an Increased Risk of Age-Related Macular Degeneration:A Population-Based Longitudinal Follow-Up StudyJ.Front Med(Lausanne),2022,10,9:854629.6庄曾渊,张红,杨永升,等.实用中医眼科学M.北京:中国中医药出版社,2016:216-291.7佚名.黄帝内经M.田代华,整理.北京:人民卫生出版社,2005:55-100.8傅仁宇.审视瑶函M.和中浚,汪剑,整理.北京:中国医药科技出版社,2019:1-296.9李满意,刘红艳,陈传榜,等.骨痹的证治J.风湿病与关节炎,2020,9(12):53-56.10 胡胜华,侯秀娟,刘小平,等.朱跃兰教授对于骨性关节炎疼痛的中医认识J.吉林中医药,2020,40(11):1457-1460.11 常秀娟,常城祯,常庆慈,等.从“生命本能”论原发性肝癌的病机和治疗J.中西医结合肝病杂志,2023,33(5):444-446.12 MICHAEL JW,SCHLTER BU,EYSEL P.The epidemiology,etiology,diagnosis,and treatment of osteoarthritis of the kneeJ.Dtsch Arztebl Int,2010,107(9):152-162.13 黄涛.骨性关节炎病因和发病机制研究进展J.福建中医药,2005,36(4):57-58.14 SERGEJEVA O,BOTOV R,LIUTKEVIIEN R,et al.Genetic factors associated with the development of age-related macular degenerationJ.Medicina(Kaunas),2016,52(2):79-88.15 PAN F,DING C,WINZENBERG T,et al.The offspring of people with a total knee replacement for severe primary knee osteoarthritis have a higher risk of worsening knee pain over 8 yearsJ.Ann Rheum Dis,2016,75(2):368-373.16 MA K,SINGH G,WANG J,et al.Targeting Vascular Endothelial Growth Factor Receptors as a Therapeutic Strategy for Osteoarthritis and Associated PainJ.Int J Biol Sci,2023,19(2):675-690.17 DENG S,ZHOU JL,PENG H,et al.Local intra-articular injection of vascular endothelial growth factor accelerates articular cartilage degeneration in rat osteoarthritis modelJ.Mol Med Rep,2018,17(5):6311-6318.18 WONG CW,YANAGI Y,LEE WK,et al.Age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy in AsiansJ.Prog Retin Eye Res,2016,53:107-139.19 CHARLIER E,DEROYER C,CIREGIA F,et al.Chondrocyte dedifferentiation and osteoarthritis(OA)J.Biochem Pharmacol,2019,165:L49-L65.20 ARMENTO A,UEFFING M,CLARK SJ.The complement system in age-related macular degenerationJ.Cell Mol Life Sci,2021,78(10):4487-4505.21 MULLINS RF,SCHOO DP,SOHN EH,et al.The membrane attack complex in aging human choriocapillaris:relationship to macular degeneration and choroidal thinningJ.Am J Pathol,2014,184(11):3142-3153.22 JEFFREY NK,KAETLYN RA,RICHARD FL.Diagnosis and Treatment of Hip and Knee Osteoarthritis:A ReviewJ.JAMA,2021,325(6):568-578.23 WAGNER BD,PATNIK JL,PALESTINE AG,et al.Association of Systemic Inflammatory Factors with Progression to Advanced Age-related Macular DegenerationJ.Ophthalmic Epidemiol,2022,29(2):139-148.24 RICCI F,BANDELLO F,NAVARRA P,et al.Neovascular Age-Related Macular Degeneration:Therapeutic Management and New-Upcoming ApproachesJ.Int J Mol Sci,2020,21(21):8242.25 ALONSO B,BRAVO B,MEDIAVILLA L,et al.Osteoarthritis-related biomarkers profile in chronic anterior cruciate ligament injured kneeJ.Knee,2020,27(1):51-60.26 HU Y,CHEN X,WANG S,et al.Subchondral bone microenvironment in osteoarthritis and painJ.Bone Res,2021,9(1):20.27 李晓宇,梁丽娜,高云.基于巨噬细胞和胶质细胞探讨明睛颗粒251中国中医眼科杂志2024 年 3 月第 34 卷第 3 期对湿性年龄相关性黄斑变性纤维血管膜的影响J.中国实验方剂学杂志,2023,29(22):95-103.28 XU Y,CUI K,LI J,et al.Melatonin attenuates choroidal neovascularization by regulating macrophage/microglia polarization via inhibition of RhoA/ROCK signaling pathwayJ.J Pineal Res,2020,69(1):e12660.29 张虎林,王亮,喻琳,等.滑膜巨噬细胞在骨性关节炎发病机制中的作用及其潜在性应用研究进展J.中国骨质疏松杂志,2022,28(4):590-595.30 INTARTAGLIA D,GIAMUNDO G,CONTE I.Autophagy in the retinal pigment epithelium:a new vision and future challengesJ.FEBS J,2022,289(22):7199-7212.31 VINATIER C,DOMNGUEZ E,GUICHEUX J,et al.Role of the Inflammation-Autophagy-Senescence Integrative Network in OsteoarthritisJ.Front Physiol,2018,9:706.32 CHEN YY,CHEN Y,WANG WC,et al.Cyclin D1 regulates osteoarthritis chondrocyte apoptosis via WNT3/-catenin signallingJ.Artif Cells Nanomed Biotechnol,2019,47(1):1971-1977.33 ROSENZWEIG DH,QUINN TM,HAGLUND L.Low-frequency high-magnitude mechanical strain of articular chondrocytes activates p38 MAPK and induces phenotypic changes associated with osteoarthritis and painJ.Int J Mol Sci,2014,15(8):14427-14441.34 PRASADAM I,CRAQFORD R,XIAO Y.Aggravation of ADAMTS and matrix metalloproteinase production and role of ERK1/2 pathway in the interaction of osteoarthritic subchondral bone osteoblasts and articular cartilage chondrocytes-possible pathogenic role in osteoarthritisJ.J Rheumatol,2012,39(3):621-634.35 郑得海.Wnt信号在年龄相关性黄斑变性组织和小鼠模型中的表达及作用J.基因组学与应用生物学,2020,39(5):2340-2345.36 KYOSSEVA SV.Targeting MAPK Signaling in Age-Related Macular DegenerationJ.Ophthalmol Eye Dis,2016,8:23-30.37 SUN Y,SONG R,AI Y,et al.APOE2 promotes the development and progression of subretinal neovascularization in age-related macular degeneration via MAPKs signaling pathwayJ.Saudi J Biol Sci,2020,27(10):2770-2777.38 李晓宇,郝晓凤,罗金花,等.舒肝明目汤于眼科病应用中所体现的异病同治思想J.世界中医药,2020,15(17):2630-2634.39 何梦静,周威.糖皮质激素的临床应用J.中国临床研究,2018,31(5):679-681.40 李晓宇,王振亮,谢立科,等.论“随脏腑之性而治”J.中华中医药杂志,2019,34(2):509-512.41 ROGOVEANU OC,CALINA D,CUCU MG,et al.Association of cytokine gene polymorphisms with osteoarthritis susceptibilityJ.Exp Ther Med,2018,16(3):2659-2664.42 ZHU Z,LIAO H,LIU S,et al.Cross-sectional study of the association between age-related macular degeneration and arthritis in the National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2008J.BMJ Open,2020,10(12):e035805.43 周兰姝.我国老龄化背景下残疾态势分析及基于健康老龄化理论的预防策略思考J.解放军护理杂志,2022,39(1):1-3.44 仝小林.态靶医学中医未来发展之路J.中国中西医结合杂志,2021,41(1):16-18.(收稿日期：2022-09-30 本文编辑：杨安)27 孙河,王秋静.通