他汀的再认识.doc

他汀的再认识 北京协和医院 作者：徐南图公开2013-12-04 10:37|(分类:默认分类) 20世纪40年代在抗感染方面，青霉素被公认是一个神奇药物。20世纪80年代他汀在防治冠心病和抗动脉粥样硬化方面也被认为是一个神奇药物。其神奇程度完全可以和青霉素相媲美。1他汀的历史沿革及其作用1976在桔青霉里发现了美伐他汀。美伐他汀曾因被怀疑可使狗的小肠发生畸形而中断了在临床上使用。1978从土壤中的土曲霉素中提取到洛伐他汀。1985年美国布朗与戈尔兹坦因发现了洛伐他汀降胆固醇的药理作用获得了诺贝尔医学奖。1987年洛伐他汀获得美国食物及药品管理局批准，成为第一个上市投入临床使用的他汀。迄今已有多种他汀相继上市。他汀的名称来源于statin的音译，其学名叫做羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，由于学名太长，难于普及，临床上，习惯地把它叫做他汀或他汀制剂。 HMG-CoA还原酶是肝内合成胆固醇的必需物质，他汀通过抑制上述还原酶作用，减少肝脏合成胆固醇的同时，还能增加低密度脂蛋白（LDL-C）受体数量和活性、增加血清胆固醇的清除，进一步降低血清总胆固醇（TC）水平。血脂异常在冠心病等动脉粥样硬化疾病的发病中起关键性作用。研究证明，TC降低1mg/dl，冠心病发病率降低2。大量临床试验证明，他汀可降低人体内坏的血脂TC2040、LDL-C 2060、甘油三酯（TG）730、载脂蛋白B(ApoB) 和脂蛋白aLp(a)；增高好的血脂高密度脂蛋白(HDL-C)510和载脂蛋白A(ApoA)。他汀除了调脂作用以外，还具有多种调脂以外的有益作用，包括稳定、缩小动脉粥样斑块、改善血管内皮功能、抗炎症、抗氧化、抑制动脉平滑细胞（SMC）增殖和迁移、抑制凝血、促进纤溶、抗血小板聚集、减少血栓形成等作用。近年还在研究，他汀可通过稳定骨量治疗骨质疏松症，预防痴呆症，加强免疫抑制作用有利于器官移植，抑制肾脏细胞的增殖有利于治疗肾小球肾炎以及抗肿瘤等作用。2我国市场他汀制剂及其常用量2.1 洛伐他汀Lovastatin(美降之、罗华宁、洛特、洛之特、明维欣、血脂康)： 常用剂量每天1020mg .2.2 辛伐他汀Simvastatin(舒降之、理舒达、苏之、泽之浩、辛可)： 常用剂量520mg。2.3 普伐他汀Pravastatin(普拉固、美百乐镇)：常用剂量1020mg。2.4 氟伐他汀Fluvastatin（来适可)： 常用剂量1020mg。2.5 阿托伐他汀Atorvastatin(立普妥、阿乐):常用剂量510mg。2.6 瑞舒伐他汀钙Rosuvastatin Calcium（可定、罗伐他汀）：常用剂量510mg。2.7 匹伐他汀钙Pitavastatin Calcium（力清之）：常用剂量12mg。在常用剂量范围内，他汀的降脂作用强度随剂量增加而增加，但如果超常规应用大剂量时，即使剂量增加一倍，血清LDL-C只能进一步降低57，血脂并非因剂量成倍增加而成倍地下降。具有高血压等动脉粥样硬化多种危险因素的人群，作为动脉粥样硬化或冠心病的一级预防时建议采用小剂量，降脂目标为：TC降至5.20mmol/L(200mg/dl)以下，LDL-C降至3.12mmol/L(120mgdl)以下。冠心病、靶器官损害、肾功能不全、糖尿病、心肌梗死、不稳定心绞痛或其他动脉粥样硬化等高危和极高危心血管病患者欧美学者建议采用大剂量他汀，譬如阿伐他汀或辛伐他汀80mg，降脂目标为：LDL-C降至1.82.07mmol/L(7080mg/dl）以下，或即使原来血脂水平在正常水平，也应把治疗前的低密度脂蛋白进一步降低3040。理由是根据若干大型临床研究结果证实，强化降脂治疗可以进一步减少高危患者的心脑血管意外事件率和死亡率，并认为总体上是安全可行的，所付出增加副作用的代价是值得的。多数学者建议，高危、极高危患者，只要没有禁忌，不管原先的胆固醇和低密度脂蛋白在什么水平，降低的目标没有下限，降得越低，收益越大。我国专家建议在高危和极高危患者中，使用他汀时应遵循个体化原则，选用恰当的他汀种类和剂量。如所需剂量较大，可先从小剂量或常规剂量开始，以后再调整。欧美阿托伐他汀说明书规定的最大剂量为80mg，我国则为40 mg。稳健派学者认为，尽管几个大型临床试验证实，大剂量他汀最大程度地把血脂降至最低可以给极高危病人带来了更多的效益。但事实证明，血脂水平不会因剂量的增大而成比例地降低。其次，超常规大剂量应用，副作用的发生率明显增加，并将导致极少数患者可能付出重大副作用的代价。为此，建议在高危、极高危患者中应谨慎采用大剂量。美国食品药物管理局（FDA）为了避免大剂量给患者带来可能的副作用，因此责成药厂修改他汀的说明书，在说明书上标明他汀的禁忌证和大剂量或联合其他降脂药应用时可能带来危险的警示以及他汀应用剂量的限制。3各种他汀的共同点和差别3.1 共同点3.1.1机制：各种他汀制剂均属同一类 HMG-CoA还原酶抑制剂，调脂机制相同。3.1.2 服用时间：由于内源性胆固醇在夜间合成最旺盛，均建议在晚上或睡前空腹时服用。但瑞舒伐他汀的说明书提示可在任何时间服用，其理由不明。3.1.3 人种特点：实践证明，亚洲人应用他汀的剂量应小于欧美人。3.1.4 药效：他汀类制剂具有相似的调脂和降脂外多种有益作用。3.1.5 副作用：不同他汀制剂的副作用基本相似。3.2 不同点3.2.1 制剂工艺：第一代洛伐他汀系生物提炼；第二代辛伐他汀和普伐他汀系半合成，第三代氟伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀（瑞舒伐他汀）和匹伐他汀系人工化学合成。3.2.2 降脂强度：随着更新换代，调脂作用有所增强。第一代洛伐他汀作用最弱，第三代阿托伐他汀、瑞舒伐他汀（罗伐他汀）和匹伐他汀作用最强，后二者被誉称为“超级他汀”。3.2.3 溶解性特点：洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀均系脂溶性，可直接进入肝脏、肌肉和神经的细胞；普伐他汀和瑞舒伐他汀（罗伐他汀）系水溶性，不易进入肌肉和神经等非肝细胞。脂溶性他汀对于肝脏、肌肉和神经的副作用几率可能大于水溶性。3.2.4 代谢特点：辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀主要通过肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢，较易和同样依赖肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢的脂溶性药物：诸如贝特类药物、烟酸、二氢吡啶类钙拮抗剂、氯吡格雷、地高辛、华法林、胺碘酮等常用心血管药物以及环孢素、大环内酯类等抗生等多种药物发生相互作用而增加副作用；氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀（罗伐他汀）不通过或较少通过肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢，而主要通过肝细胞色素P450同工酶CYP2C9代谢，较少和其他药物发生相互作用，副作用相对较少，相对较为安全，尤其氟伐他汀的副作用明显减少。3.2.5 活性差别：天然制剂和半天然制剂进入体内后 需要酶解后才具有活性作用；化学合成制剂在体内不需水解，具有直接活性作用。3.2.6 体内过程：各种他汀制剂的半衰期、吸收率以及与蛋白结合率各不相同，代谢途径各异，代谢产物一般从胆汁和肾脏排出体外，也有部分以原型从粪便或/及尿内排出体外，但排出的途径和比例互不相同。3.2.7 剂量：尽管，各种制剂之间的调脂作用和安全性等方面没有非常显著的差别，但各自的用量和效价比却有所差别。4他汀的副作用他汀的重要副作用和剂量相关，主要涉及肝、肾功能、肌毒性和神经损害四个方面。服用他汀后少数患者（0.51）出现不同程度的谷丙转氨酶增高。国际上公认，只有当转氨酶增高程度3正常值的3倍时，才有减药或停药的指征。转氨酶增高程度3倍时，无需减药或停药，只需监测和观察。公认，口服他汀后转氨酶的增高并非是肝脏组织损害或肝功能受损的标志。转氨酶增高通常呈一过性，在减药、停药或甚至不停药情况下，多数（70）患者的增高的转氨酶会可逆地恢复正常。国外报道，服用常规剂量引起转氨酶增高3正常值3倍的发生率为小于 1，大剂量发生率上升至23。我国他汀常用量明显小于欧美国家（大约小一倍），因此，转氨酶增高3正常值3倍的病例在我国临床上似较罕见。他汀极少引起急性肝功能衰竭，发生肝功能衰竭病例可能由于患者对他汀存在特异性体质有关。国外报道，洛伐他汀发生急性肝功能衰竭的概率为百万分之二。迄今，尚无与他汀相关急性肝功能衰竭导致死亡的直接证据的报道。治疗过程中出现黄疸，肝肿大，胆红素增加，凝血酶原时间延长可能是他汀的肝毒性反应，是停药指征。不建议在服用他汀过程中常规定期监测谷丙转氨酶等肝功能指标。肌肉损伤副作用的重要性大于转氨酶一过性增高的副作用。肌肉疼痛、乏力和血肌酸激酶（CK）增加是肌肉损伤的主要依据。但应除外高强度运动、肌肉外伤、肌炎、皮肌炎等其他疾病所引起的肌痛。他汀引起肌病的发生率0.1。肌病的危害性在于极少数病例可以发展为致命性横纹肌溶解和肾功能衰竭，横纹肌溶解的诊断条件为CK10000IU/L或 正常值上限的10倍，并伴有血清肌酐(Cr)升高和褐色尿。此时应停止他汀治疗，并住院接受静脉内水化治疗。一旦恢复，应慎重根据他汀治疗的风险-获益情况而决定是否再次应用他汀。横纹肌溶解发生率万分之一（0.01）。历史上，西立伐他汀（拜斯亭）因出现多例横纹肌溶解死亡病例而退出市场。如能早期发现横纹肌溶解征象，立即停药，多数能自愈，一般不会造成严重后果。应指出，当CK正常值5倍以下轻度增加但不伴有肌无力、肌痛等肌损害证据时不能确认他汀引起了肌损害，不必停药。但如果出现肌无力或肌痛，并明确除外肌痛并非由高强度运动、肌肉外伤、肌肉炎、皮肌炎等其他疾病所引起时，即使CK正常或轻度增高也提示他汀诱发的肌损伤，应停止他汀治疗，并密切观察症状和CK变化。由他汀所引起的肌痛症状一旦消失，可重新使用原有的或不同于原有的其他相同的或较低剂量的他汀，并密切观察是否再次出现肌痛症状。如果停用他汀后肌痛仍持久存在时，为了明确肌痛的病因，则应做肌肉活检。理论上，亲水性他汀的肌毒性小于亲脂性他汀。贝特类单一治疗诱发肌病危险性是单用他汀的5.6倍，因此当他汀联合应用贝特类降脂药时尤其应警惕发生肌痛症状，并监测血CK。不建议在服用他汀过程中常规定期监测CK。除了SATURN研究中提示大剂量（40mg）瑞舒伐他汀引起小量蛋白尿和3患者血Cr增加至正常值上限外，迄今未发现他汀治疗引起急性肾功能衰竭等严重肾损害的病例。相反，他汀被证明对于肾功能衰竭患者的心血管具有保护作用。因此，在慢性肾功衰竭以及正在接受肾透析治疗的患者中不影响他汀的使用，但应优先考虑选用无需在轻中度肾功能不全病例需要调整剂量的瑞舒伐他汀和洛伐他汀以外的其他他汀。在使用他汀前后应常规监测血清Cr。值得注意，严重肾功能不全是他汀诱发肌病的易感因素，肾功能衰竭患者在应用他汀过程中如果出现肌酐或蛋白尿增加时虽不需中断治疗，但应调整剂量。不建议在服用他汀过程常规定期监测肾功能。他汀治疗过程中出现外周神经病或认知功能损害等神经症状时，应排除糖尿病、肾功能不全、酒精滥用、VitB1或B12缺乏、癌症、甲状腺功能低下、获得性免疫缺陷综合征、莱姆病或重金属中毒等疾病所引起的神经损害并发症。当怀疑或肯定由他汀引起时，应终止他汀治疗36个月，如停药后症状改善，则提示神经损伤与他汀有关。如病情需要应用他汀，或根据危险-获益评估利大于弊时，考虑换用水溶制剂或另一种他汀制剂，以免失去他汀保护心血管的机会。停用他汀后，如果神经症状不能改善，则应考虑再次启用他汀。他汀治疗过程中不建议常规进行神经检查或监测神经系统变化。他汀降脂是否增加脑出血的发生一度曾有争论。随着许多大规模里程碑式临床试验的结果证明，他汀在显著减少缺血性脑卒中的同时不增加出血性脑卒中。他汀、尤其大剂量他汀可轻度增加糖尿病的发病率，但应用他汀可使糖尿病患者全因死亡率下降11。降低心血管风险的净获益是糖尿病患者接受他汀治疗的有力依据。研究发现，极低水平的LDL-C是安全的，新生儿LDL-C仅为30mg/dl 。一般，LDL-C低至25-60mg/dl即可满足生理需要。家族性低B脂蛋白血症患者LDL-C持续处于极低水平，却能长寿。人类对于低LDL-C水平耐受良好，况且人会从饮食内不断地得到胆固醇的补充。因此，无需担心血清胆固醇过度降低的危险，相反，却可进一步改善生存率。皮疹，头痛，胸痛，恶心，呕吐，腹泻等某些轻微副反应如能耐受一般不影响继续服药。5服用他汀注意事项4S试验以来，历经20多年的众多大型临床实践证明，当今市场上的各种他汀制剂是安全的。为了避免可能发生的重要副作用，应注意：5.1 对于初次服药患者应常规宣讲有关他汀的基本知识。5.2 用量个体化，不宜为了追求高效盲目提倡大剂量。非紧急情况，建议以小剂量开始，逐步增加剂量。5.3 用药前常规检查肝肾功能，在确认没有活动性肝病、严重肾病或服药过敏史、重要副作用史等禁忌证情况下，多数学者建议服用后13月时监测一次肝功能，如转氨酶正常，以后不必再重复或常规定期监测肝功能。除非增加剂量或出现黄疸、肝脏肿大、疲乏、虚弱无力，食欲不振、右上腹疼痛等症状时，需再次检测肝功能，评估后按需及时停药。增加他汀剂量后则应在服用后13月时再监测一次肝功能。5.4 国际上建议服药后转氨酶增加至3正常值3倍是减药停药指征，作者认为转氨酶增加3正常值2倍时，考虑根据病情裁定继续服药或减药观察。5.5 转氨酶轻度增高、慢性非活动性肝病、代偿期肝硬化、肝移植、肝癌、非酒精性脂肪肝 和非酒精性脂肪性肝炎患者均可安全地应用他汀，不仅不加重肝损害，并且能改善肝功能。5.6 用药过程中常规定期询问患者，如发生肌肉疼痛、褐色尿（血红蛋白尿）或原因不明乏力等症状，应及时加做血CK和Cr，当CK值大于或等于10倍及Cr异常增高时，可以确诊为肌病，是停药的绝对指征。CK值增加小于10倍时，则根据病情决定停药或减药。停药或减药后，几周内肌肉疼痛症状和CK水平多数自动恢复正常。5.7 口服依赖肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢的辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀时，如同时服用同样依赖肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢的贝特类药物、烟酸、地平类降压药、氯吡格雷、地高辛、华法林、胺碘酮以及大环内酯类抗生素、抗真菌药时，应减少他汀剂量，应和他汀错时服用，并密切观察肌肉和肝脏的副作用。5.8 西柚汁等饮料会增加血内他汀的浓度。5.9 联合贝特类等其他降脂药物时应加强肝功能、肌酸激酶和肌痛症状的监测。5.10 动脉粥样硬化是长期系统性疾病。他汀应长期服用才能起到有效调脂、抗动脉粥样硬化预防心脑血管疾病效果，不宜骤然停药，以免增加心脑血管意外事件发生。6他汀的适应证6.1 急性心肌梗死、不稳定性心绞痛等急性冠脉综合征病人以及接受介入或搭桥手术治疗等高危冠心病患者。6.2 慢性冠心病、稳定性心绞痛、高血压、动脉硬化、糖尿病、心肌梗死、TIA或缺血性脑梗塞史患者（二级预防）。6.3 50岁以上男子或60岁以上妇女，或具有动脉硬化、冠心病，缺血性脑梗塞多种危险因素的人群（一级预防）。值得提出，急性心脑血管意外事件和非急性发病期高危患者，即使血脂水平在正常、甚至偏低范围，都是服用他汀的指征。急性心脑血管意外事件患者尽早应用他汀可以改善预后。非急性发病期但有多种危险因素的人群患者长期服用他汀的一级预防可明确受益。血脂正常或偏低水平应用他汀受益的机制可能为：1、每个患者的低密度脂蛋白致病阈值并非相同，即使处于正常或偏低水平，但可能血脂内包含了小而密的低密度脂蛋白（sLDL)等致动脉粥样硬化成分而仍有致病作用，他汀通过降低这些致动脉粥样硬化血脂成份而受益。2、他汀的作用不仅限于调脂，降脂外的多种抗动脉硬化效应，发挥了积极的防治动脉粥样硬化和减少事件发生率等有益作用。7他汀禁忌7.1 胆汁郁积、慢性活动性肝病、失代偿性肝硬化、急性肝功能衰竭或转氨酶增高3正常值3倍患者。7.2 对他汀有过敏反应史患者。7.3 孕妇和哺乳期妇女。7.4 肌肉疾病或CK 正常值上限5倍患者。7.5 近期脑出血患者。8他汀慎用8.1 对他汀有肌毒等不良反应史或不能耐受史患者。8.2 重症肾功能衰竭、严重感染、癫痫发作、甲状腺机能减退患者。8.3 遗传性肌肉疾病史、家族史或肌病易感患者。8.4 汹酒或汹酒史患者。8.5 高龄,尤其80岁患者。9他汀制剂的选择面对多种他汀制剂如何选择是医生关心的问题。实际上，由于各种他汀制剂的效果和副作用基本雷同，临床上多数医生凭个人习惯选用，无硬性原则可循，无错误正确之分。仔细推敲，不同他汀制剂之间在降脂强度、代谢方式、体内过程、毒副作用、效价比等方面有所差别，选用制剂时，以下几点似可供权衡利弊的参考：9.1 尽管新一代超级他汀被证明具有强效降脂作用优点，但由于上市时间短，尚缺乏远期存活率和副作用方面的循证证据和价格较贵特点。也许，历经考验的老一代他汀具有相对较为了解、价格便宜和安全的优点。加拿大蒙特利尔健康中心研究对于出院后用了5种他汀中的一种他汀18 637例急性心肌梗死患者统计分析结果提示，非强效的效应不比强效性差，学者Dr. Louise Pilote认为，强效他汀未必优于非强效他汀，并非所有的病人都需要强效他汀。9.2 肝病或肝病史患者似可考虑选用水溶性他汀。9.3 肾病或肾脏功能损害患者似可考虑选用脂溶性他汀。9.4 认知障碍、周围神经炎、糖尿病、潜在肌病易感患者似可考虑选用水溶性他汀。9.5 正在服用地平类降压药、氯吡格雷、地高辛、华法林、胺碘酮等同样依赖肝细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢的药物时，似可考虑选用水溶性或依赖肝细胞色素P450同工酶CYP2C9代谢的他汀。9.6 某种他汀服药后不耐受时，可考虑在观察下换用另一种他汀。9.7 肾透析治疗的患者考虑选用瑞舒伐他汀和洛伐他汀以外的其他他汀。10结语他汀是目前研究透彻、作用机理明确，经大量大型循证医学研究证实为不仅安全、有效降低血清TC、LDL-C，而且还具有多效性特点。迄今为止，他汀是唯一能有效延缓动脉硬化进展、稳定并逆转动脉硬化、降低冠心病、缺血性脑中风患者事件发生率和总死亡率的抗动脉粥样硬化药物。他汀是冠心病防治史上的新纪元和里程碑。他汀是一个具有延年益寿作用的神奇药物。普及公众、患者和广大医务人员对他汀的神奇作用及其不良反应的正确认识和全面了解，必将有力推动他汀的广泛正确应用，他汀的革命方兴未艾。 一级预防中，长期服用他汀能使有动脉粥样硬化危险因素而尚未发展为冠心病的人群因延缓了动脉硬化的发展，使全因死亡减少10，心血管病死亡率减少20。二级预防中，长期服用他汀能延缓、逆转动脉硬化的发展、减少高血压、冠心病等患者心脑血管意外事件和死亡3042，使2440左右冠心病患者避免做搭桥或介入治疗。应指出，在预防动脉硬化相关疾病中，非药物的生活方式治疗仍是首要的基础措施。药物方面，他汀的巨大贡献已受到公认，但毕竟尚有服用他汀的1/3左右患者未能从他汀中受益。他汀除了能有效降低坏的LDL-C和TC以外，尚存在其他低HDL-C、高TG等血脂异常所促发心脑血管意外事件和微血管病变的剩留风险。如何应对TC和LDL-C以外的剩留风险问题以及增高HDL-C、降低非HDL-C（non-HDL-C）和ApoB是否应成为防治动脉粥样硬化中除了LDL-C和TC的另外的有益目标是当前正在和今后进一步研究的热点。值得强调的是，在综合处理血脂异常过程中，他汀是一个具有充分循证证据的、不可替代的、首选的、具有基石意义的药物。