一期临床试验设计方案.ppt

I期期临床床试验的的设计与与实施施李李 金金 恒恒 国家国家药品品临床研究基地床研究基地南京南京军区南京区南京总医院医院临床床药理科理科2024/5/26 周日1.药品注册管理品注册管理办法法(2002.12.1起施行起施行)中中药、天然、天然药物注册分物注册分类 化学化学药品注册分品注册分类 生物制品注册分生物制品注册分类化学化学药品注册分品注册分类1.未在国内外上市销售的药品2.改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂 注册分注册分类15的品种的品种为新新药 注册分注册分类6的品种的品种为已有国家已有国家标准的准的药品品2024/5/26 周日2.药物物临床研究分床研究分类 临床床试验 生物等效性生物等效性试验 药物物临床研究要求床研究要求 注册分注册分类1、2的新的新药：临床床试验 注册分注册分类3、4的新的新药：人体：人体药代代动力学研究力学研究+随机随机对照照临床床试验（至少（至少100对）注册分注册分类5的新的新药：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂：临床试验（至少100对）速释、缓释、控释制剂：单次、多次给药的药代动力学+临床试验（至少100对）注册分注册分类6的的药品：品：口服固体制剂：生物等效性(BE)试验(1824例)其他非口服固体制剂：可免临床研究2024/5/26 周日3.临床床试验分期分期n I期：初步的期：初步的临床床药理学及人体安全性理学及人体安全性评价价阶段段 耐受性程度、耐受性程度、药代代动力学力学n II期：治期：治疗作用初步作用初步评价价阶段段 随机盲法随机盲法对照，照，评价安全性、有效性价安全性、有效性n III期：治期：治疗作用确作用确证阶段段 在在较大范大范围内考察内考察疗效、安全性，效、安全性，评价利益与价利益与风险关系关系n IV期：期：新新药上市后申上市后申请人自主人自主应用研究用研究阶段段 广广泛泛条条件件下下考考察察疗效效、ADR，评价价利利益益与与风险关关系系，改改进给药剂量等量等2024/5/26 周日4.I期期临床床试验 初步的初步的临床床药理学及人体安全性理学及人体安全性评价价阶段，新段，新药人体人体试验的起始期的起始期n 研究内容：研究内容：(1)耐受性耐受性试验 是安全性，不是有效性是安全性，不是有效性!(2)药代代动力学研究力学研究n 研究目的：研究目的：(1)人体人体对药物的耐受程度物的耐受程度 (2)药物物在在人人体体内内的的吸吸收收、分分布布、消消除除的的规律律，为制制定定II期期给药方案提供依据。方案提供依据。2024/5/26 周日5.临床床试验前的研究前的研究资料料n 临床前床前动物物实验已已证明明安全性安全性、有效性有效性n 报请省省、国国家家食食品品药品品监督督管管理理局局(SFDA)，经批批准准后后方方可可进行行临床床试验n I、II、III期期临床床试验的的批批准准件件常常一一同同下下达达，但但不不可可同同时开开始始，应严格格执行行I期在先的原期在先的原则2024/5/26 周日6.一、耐受性试验2024/5/26 周日7.试 验 程程 序序n国家国家SFDA批件批件n临床研究方案床研究方案设计，记录表表编制，制，SOP制定制定n伦理委理委员会会审定定临床研究方案、知情同意床研究方案、知情同意书n研究人研究人员培培训，I期病房的准期病房的准备n体体检初初选自愿受自愿受试者，合格者入者，合格者入选n合格入合格入选者：知情同意、志愿受者：知情同意、志愿受试，签署知情同意署知情同意书n单次耐受性次耐受性试验 累累积性耐受性性耐受性试验n数据数据录入与入与统计分析分析n总结报告告2024/5/26 周日8.入入 选 标 准准n健康志愿者（必要健康志愿者（必要时为轻型患者如抗型患者如抗肿瘤瘤药物，尤物，尤为细胞毒胞毒药物）物）n年年龄在在 1850岁，男女各半（男科和，男女各半（男科和妇科用科用药除外）除外）n体重：体重：标准体重的准体重的10%范范围内，或体重指数内，或体重指数为2427；同一批同一批试验受受试者体重者体重应相近相近 标准体重准体重(kg)=0.7 (身高身高cm-80)例：身高例：身高180cm者，者，标准体重准体重为70.0kg，入，入选范范围为63.077.0kg 体重指数体重指数(BMI)=体重体重kg/(身高身高m)2n血液生化血液生化检验，肝，肝肾功能，血、尿常功能，血、尿常规，心，心电图等等检查指指标：均在：均在正常范正常范围2024/5/26 周日9.排排 除除 标 准准n妊娠期、哺乳期妊娠期、哺乳期妇女（月女（月经期期视具体具体药物情况而定）物情况而定）n有重要的原有重要的原发性疾病性疾病n精神或躯体上的残疾患者精神或躯体上的残疾患者n怀疑或确有酒精、疑或确有酒精、药物物滥用病史用病史n具有具有较低入低入组可能性情况（如体弱等）可能性情况（如体弱等）n过敏体敏体质(两种以上两种以上药物、食物、花粉物、食物、花粉)n患有可使依从性降低的疾病（如患有可使依从性降低的疾病（如ED患者参加西地那非患者参加西地那非类药物物试验）n研究者研究者认为不能入不能入组的其他受的其他受试者者2024/5/26 周日10.退退 出出 标 准准n受受试者依从性差，不能按者依从性差，不能按时按量用按量用药n使用其他影响耐受性判断的使用其他影响耐受性判断的药物或食物物或食物n受受试者不愿意者不愿意继续进行行临床床试验，主，主动提出退出者提出退出者n失失访2024/5/26 周日11.剔剔 除除 标 准准n不符合入不符合入选标准者准者n符合排除符合排除标准者准者n未未药用者用者n无任何无任何记录者者2024/5/26 周日12.单次次给药耐受性耐受性试验设计n总数数 20-40 人，每人只用人，每人只用1个个剂量量n预先确定先确定起始起始剂量量、最大耐受量最大耐受量(MTD)n在在起始起始剂量量 最大耐受量最大耐受量范范围内，内，预设68个个剂量量组n每个每个剂量量组人数人数 低低剂量：量：2 3人人/组；接近治；接近治疗量：量：6 8人人/组n给药途径：推荐用于途径：推荐用于临床的床的给药途径途径n起起始始剂量量应用用后后如如无无ADRs，可可逐逐步步递增增剂量量(低低剂量量高高剂量量)，以找出以找出MTDn第一个第一个剂量量组试验完完毕后，方可后，方可进行下一个行下一个剂量量组试验2024/5/26 周日13.确定最大耐受量确定最大耐受量试验终止止n在在某某剂量量组试验中中出出现了了不不良良反反应，此此前前的的较低低剂量量为最大耐受量最大耐受量 试验终止止l出出现严重不良反重不良反应（影响正常工作，学（影响正常工作，学习，生活等），生活等）l半数受半数受试者（如者（如3/6，4/8）出）出现轻度不良反度不良反应l抗癌抗癌药半数（如半数（如3/6，4/8）出）出现较重的不良反重的不良反应n达达到到预先先设定定的的最最大大耐耐受受量量仍仍无无毒毒副副反反应时，不不再再增增加加剂量量 试验终止止2024/5/26 周日14.单次次给药试验起始起始剂量量的估的估计n有同有同样药临床耐受性床耐受性试验参考（国外文献）：取其起始参考（国外文献）：取其起始剂量的量的1/2n有同有同类药临床耐受性床耐受性试验参考：取其起始参考：取其起始剂量的量的1/4n同同类药临床有效量：取床有效量：取该剂量的量的1/10，作，作为起始起始剂量量n无参考无参考时：根据：根据临床前床前动物物试验结果果，推算起始，推算起始剂量量2024/5/26 周日15.由由临床前床前资料估算料估算单次次给药起始起始剂量量nBlachwell法法 敏感敏感动物物 LD50的的1/600 或最低有毒量的或最低有毒量的 1/60n改良改良Blachwell法法(考考虑安全性安全性)两种两种动物急毒物急毒试验 LD50的的1/600 及两种及两种动物物长毒的有毒量的毒的有毒量的 1/60 以其中最低者以其中最低者为起始起始剂量量nDollry法法(考考虑有效性有效性)最敏感最敏感动物最小有效量的物最小有效量的 1/50-1/100n改良改良Fibonacci法法(起始量起始量较大，用于抗癌大，用于抗癌药)小鼠急毒小鼠急毒 LD10的的1/100 或大或大动物最低毒性物最低毒性剂量的量的 1/40-1/302024/5/26 周日16.起始起始剂量量估算估算例：某例：某药口服口服临床前床前药效及毒性效及毒性试验结果果 小鼠小鼠 急毒急毒 LD503000 mg/kg LD101900 mg/kg 最小有效量最小有效量MED200 mg/kg 大鼠大鼠 急毒急毒LD501000mg/kg 最小有效量最小有效量MED100 mg/kg 长毒最低有毒量毒最低有毒量360 mg/kg 家犬家犬 长毒最低有毒量毒最低有毒量180 mg/kg 长毒最大耐受量毒最大耐受量 60 mg/kg 同同类药物，人体治物，人体治疗量量10mg/kg 600 mg2024/5/26 周日17.起始起始剂量量估算（估算（mg/kg）mg/kg Blachwell Dollery Fibonacci LD50 长毒有毒量毒有毒量 最小有效量最小有效量 最低有最低有毒量小鼠毒量小鼠 3000/600=5.0 200/100=2.0 1900/100=19大鼠大鼠 1000/600=1.7 360/60=6.0 100/100=1.0家犬家犬 180/60=3.0 180/40=4.5 人体人体 10/10=1.0取最小取最小值 1.7 1.0-2.0 4.5-19 起始起始剂量以量以Blachwell法定法定为 1.7 mg/kg(96-102 mg/人，取人，取100mg/人人)注意：安全范注意：安全范围很大的很大的药物可取最大物可取最大值2024/5/26 周日18.单次次给药最大最大剂量量的估的估计n同同样药、同、同类药，或，或结构相近的构相近的药物：物：单次最大次最大剂量量n动物物长毒毒试验：引起中毒症状，或：引起中毒症状，或脏器出器出现可逆性可逆性变化化剂量的量的 1/10n动物物长毒毒试验：最大耐受量的：最大耐受量的 1/51/2n最大最大剂量范量范围内内应包括包括预期的有效期的有效剂量量n注意可操作性注意可操作性2024/5/26 周日19.最大最大剂量量估算估算(mg/kg)mg/kg 长毒最低中毒量毒最低中毒量 长毒最大耐受量毒最大耐受量 临床有效量床有效量 1/10 1/51/2家家 犬犬 180/1018 60/512人人 体体 10取最大取最大值 18 12 10 最大最大剂量定量定为18 mg/kg(1000 mg/人人)比起始量比起始量1.7mg/kg大大10倍，故倍，故递增增6-7次即可次即可2024/5/26 周日20.单次次给药剂量量递增增方案方案(爬坡爬坡试验）(1)费氏氏递增法增法(改良改良 Fibonacci 法法):开始开始递增快，以后按增快，以后按+1/3递增：增：+100%，+67%，+50%，+30%+35%(以后均按以后均按+1/3 递增增)(2)定比定比递增法：增法：+1/1危危险，+1/3太慢，太慢，+1/2也少用也少用 I 期期临床床试验的的剂量量递增方案增方案试验次数次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 费氏氏递增增 1 2 3.3 5 6.7 9 12 16 21 28 38 50+1/1 递增增 1 2 4 8 16 32 64 128+1/2 递增增 1 1.5 2.2 3.4 5 7.6 11 17 26 38 58 87+1/3 递增增 1 1.3 1.8 2.4 3.2 4 5.6 7.5 10 13 18 242024/5/26 周日21.试验安排安排(爬坡爬坡试验)起始量起始量 第第1次次 第第2次次 第第3次次 第第4次次 第第5次次 第第6次次 第第7次次 100 mg 100 200 330 500 670 900 1200递增返回法增返回法 2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 2人人 /第一第一轮 (轻1人人)第二第二轮 /4人人 4人人 4人人 1人人 (轻1人人 重重1人人)固定例数法固定例数法 2 4 6 6 6 6 *递增返回法：增返回法：第一第一轮 900 mg有一人重度反有一人重度反应，故不做，故不做1200 mg；用用该量重复一人出量重复一人出现轻度反度反应，故第二，故第二轮用用 330、500、670 mg 组，各加做，各加做 4 人；本次人；本次试验共共 25人。人。*固定例数法：固定例数法：人数稍多，但人数稍多，但进行速度快，常用行速度快，常用2024/5/26 周日22.本例本例单次用次用药各各组递增增剂量示意量示意图2024/5/26 周日23.本例本例单次用次用药各各组递增比例示意增比例示意图2024/5/26 周日24.2024/5/26 周日25.多次多次给药试验设计n预做做2个个剂量量组，12-16人，每人，每组6-8人，男女各半人，男女各半n按按单次次给药耐受性耐受性试验未出未出现不良反不良反应的的次大耐受量次大耐受量进行行n如如试验中出中出现明明显的不良反的不良反应，则下降一个下降一个剂量量进行另一行另一组试验n如如试验中未中未见明明显的不良反的不良反应，则上升一个上升一个剂量量进行另一行另一组试验n每天每天单次，体次，体积过大可多次用大可多次用药n用用药时间：原：原则同同预期期疗程；健康志愿者程；健康志愿者5-10天，天，4-6周周2024/5/26 周日26.续前例：多次用前例：多次用药剂量量(根据爬坡根据爬坡试验确定确定)组别 第第1组 第第2组(备选)第第2组(备选)剂量量/日日 500 mg 670 mg 330 mg剂量量说明明 选次大耐受量次大耐受量 最大耐受量最大耐受量 治治疗量范量范围人人 数数 6-8人人 6-8人人 6-8人人用用药次数次数 每日每日1次次 每日每日1次次 每日每日1次次用用药时间7天天 7天天 7天天备 注注 第第1组无无ADR 第第1组有有ADR 时选用用 时选用用2024/5/26 周日27.耐受性耐受性试验急性急性试验：常用；：常用；单次次给药后后观察察2448h(有不良反有不良反应观察至消失察至消失)亚急性急性试验：根据需要：根据需要观察多日察多日 观 察察 指指 标n 主主观指指标：受：受试者描述用者描述用药前后的症状前后的症状n 客客观指指标：试验前后的体征、前后的体征、检验检查 重要生命体征：不同重要生命体征：不同时间的心率、心律、呼吸、血的心率、心律、呼吸、血压、体温，、体温，EKG等等 三大常三大常规，肝，肝肾功能，出凝血功能，出凝血试验，乙肝全，乙肝全项、胸透、胸透、B超超(肝、胆、肝、胆、脾、胰脾、胰)2024/5/26 周日28.耐受反耐受反应观察表察表不适主诉无有用药局部反应无有皮疹无有瘙痒无有巩膜黄染无有皮下出血无有鼻衄无有鼻塞无有牙龈出血无有头晕无有心悸无有胸闷无有失眠无有.（如填写“有”，则需要再记录至不良事件表）2024/5/26 周日29.严重不良事件重不良事件记录临床研究批准号医疗机构及专业名称报告单位名称报告时间药物名称、类别、剂型临床研究类别病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断nSAE情况：导致住院延长住院时间伤残功能障碍导致先天畸形危及生命或死亡其它n发生时间：年月日n严重程度：轻度中度重度n试验药物：继续用药减小剂量药物暂停后又恢复停用药物nSAE转归：症状消失(后遗症有无)症状持续n死亡(死亡时间：年月日)n与试验药物关系：肯定有关可能有关可能无关无关无法判定n破盲情况：未破盲已破盲（破盲时间：年月日）nSAE报道情况：国内：有无不详国外：有无不详n发生及处理的详细情况：2024/5/26 周日30.n 症状定量：症状定量：评价受价受试者的自我感者的自我感觉、副作用、副作用 1.问卷卷(questionnaire)：所用工具：所用工具为量表量表(scales)-根根据据测验的的性性质、用用途途而而编制制，经过标准准化化的的统计学学处理理(信信度度、效效度及度及项目分析目分析)-量表量表结构明确，包括很多具体构明确，包括很多具体问题由受由受试者作答，并者作答，并换算算为数量数量值。自自陈量表量表(self-report inventory)是非式：是非式：对问题回答回答“是是”或或“否否”二二择一式：一式：对两个内容相反的两个内容相反的问题，让受受试者者选择其一其一 等等级式：式：对某一某一问题分分为不同等不同等级作答作答2024/5/26 周日31.n 症状定量：症状定量：2.目目视模模拟标尺尺(visual analogue scale,VAS)：视觉模模拟评分法分法-试验前向受前向受试者者说明填表目的、方法等明填表目的、方法等-事先将某种主事先将某种主观感感觉分出等分出等级(如如0 3级，共，共4级)，由受，由受试者自己者自己选择-由受由受试者于用者于用药前、后的不同前、后的不同时间，在事先，在事先给定的定的带有刻度的有刻度的标尺上尺上划一划一记号来表达某种感号来表达某种感觉的程度的程度2024/5/26 周日32.疼疼 痛痛 指指 标 疼疼 痛痛 分分 级 无无 轻 中中 重重 跳痛跳痛 0 1 2 3 刺痛刺痛 0 1 2 3 感感 刀割刀割样痛痛 0 1 2 3 锐痛痛 0 1 2 3 痉挛牵扯痛扯痛 0 1 2 3 觉 绞痛痛 0 1 2 3 热灼痛灼痛 0 1 2 3 持持续性固痛性固痛 0 1 2 3 性性 胀痛痛 0 1 2 3 触痛触痛 0 1 2 3 撕裂痛撕裂痛 0 1 2 3 情情 软弱无力弱无力 0 1 2 3 绪 麻麻烦 0 1 2 3 性性 害怕害怕 0 1 2 3 受罪、受罪、惩罚感感 0 1 2 3 感感觉评分：分：情情绪评分：分：总 分：分：2024/5/26 周日33.无痛无痛 剧痛痛 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 mm时间(h)0.00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0 图 目目视模模拟标尺及疼痛程度尺及疼痛程度记录2024/5/26 周日34.n 统计分析分析 *两种方法均可使疼痛的程度量化两种方法均可使疼痛的程度量化 *可可计算相算相应的均数和的均数和标准差准差 *计量量资料的料的统计分析分析 -对于疼痛，两种方法可于疼痛，两种方法可单用用或或合并使用合并使用 -可可反反映映疼疼痛痛性性质、程程度度及及其其与与时间的的关关系系，还可可观察察心心理理因因素素的的影响等，有一定的使用价影响等，有一定的使用价值。-若要若要观察其它指察其它指标，可以此，可以此为参考重新参考重新设计项目，但目，但应注意客注意客观指指标的的标准化。准化。2024/5/26 周日35.质量控制（各种量控制（各种SOP）nI期病房内期病房内抢救救设备齐全，无故障全，无故障n抢救救药品品齐全全n人人员资格：医格：医师、护师、检验师、药师培培训n标准餐，准餐，饮水水n血血压测定：卧位定：卧位n活活动限定：限定：轻微运微运动，不出汗，不出汗为宜宜n实验室：室：质控控n药品管理：保存、品管理：保存、发放与服用放与服用时间、试验后后处理理n数据数据记录与管理：不宜作回与管理：不宜作回忆性性记录2024/5/26 周日36.统计与分析与分析n体重入体重入组的随机号的随机号n统计受受试者入者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基学和其他基线特征及安全性分析特征及安全性分析n描述性描述性统计分析：分析：频数表，构成比，数表，构成比，标准差，或最大准差，或最大值、最小、最小值、中、中位数，正位数，正/异列表异列表n推断性推断性统计分析：分析：仅供供临床床专家考家考虑n设计与定量与定量计算涉及：量效关系，算涉及：量效关系，LD10,ED50,PD-PKn统计表达（表达（图、表），、表），统计软件件n完成完成统计后提交后提交统计报告告书2024/5/26 周日37.不良反不良反应逐一分析逐一分析详表表名称名称 剂 量量严重重 处理理 出出现 消失消失 最后最后 与与药物物 备注注 程度程度 时间 时间 结果果 相关相关头晕 670mg 轻未未处理理 03-5-6 03-5-6 恢复恢复 可能有关可能有关血血压 670mg 轻未未处理理 03-5-6未恢复未恢复 可能无关可能无关 正常波正常波下降下降 动范范围 2024/5/26 周日38.试 验 总 结n期期临床床试验的安全的安全剂量量n推荐推荐期期临床研究的床研究的剂量和理由量和理由n未未发生不良反生不良反应的的剂量量n发生不良反生不良反应的的剂量量n发生中度不良反生中度不良反应的的剂量量n不良反不良反应分析：列出分析：列出详表，逐一分析。受表，逐一分析。受试人数人数较少，少，个例的个例的结果果应结合合专业分析分析2024/5/26 周日39.注意事注意事项n注意注意设计合理性、可操作性合理性、可操作性n不宜从假想的不宜从假想的II期期试验反推反推I期用期用药量量n设置安慰置安慰剂组的价的价值有限有限n仅是耐受性探索，是耐受性探索，II期期单次用次用药量的参考量的参考n中中药注射液注射液过敏反敏反应在极低在极低剂量即可出量即可出现n1/3至至2/3的毒性反的毒性反应不能从不能从动物物试验中反中反应，动物物试验安全安全时人体人体试验仍仍应小心小心n安全第一，一旦受安全第一，一旦受试者致死，将会者致死，将会对整个整个试验研究研究过程程彻底底调查2024/5/26 周日40.二、药代动力学试验2024/5/26 周日41.一、研究目的与要求一、研究目的与要求n 了解了解药物在人体内的吸收、分布与消除的物在人体内的吸收、分布与消除的规律，律，为制定合理的制定合理的给药方案提供依据方案提供依据n 按按临床床给药途径，途径，选择推荐推荐临床治床治疗用的用的剂量、量、测定用定用药后后1272小小时内（内（视具体具体药物而定）的血物而定）的血药浓度，并度，并计算算药物物动力学力学参数参数n 一般要求作一般要求作单剂给药的的药物物动力学；有条件力学；有条件时可研究多次可研究多次给药后后的的药物物动力学力学 2024/5/26 周日42.二、二、药代代动力学参数及其意力学参数及其意义人体人体药物物动力学研究，一般要求提供以下力学研究，一般要求提供以下药动学参数：学参数：n Cmax：给药后达到的最高血后达到的最高血药浓度度n Tmax：给药后达到最高血后达到最高血药浓度的度的时间n t1/2：半衰期：半衰期n Vd：表表观分分布布容容积，表表示示药物物在在体体内内分分布布的的广广窄窄程程度度，其其数数值并不代表真正的生理空并不代表真正的生理空间或身体容或身体容积n ke：消除速率常数，表示：消除速率常数，表示单位位时间内内药物从体内消除的分数物从体内消除的分数n Cl：清清除除率率，表表示示单位位时间内内清清除除的的药量量容容积，其其值与与ke 及及Vd有关有关(Cl=ke Vd)n AUC：药物物-时间曲曲线下面下面积，反映，反映药物的吸收物的吸收总量量2024/5/26 周日43.三、三、药代代动力学基本知力学基本知识 动力学模型力学模型 n药物物的的体体内内过程程是是随随时间不不断断变化化的的动态过程程。为了了定定量量地地分分析析这些些动力力学学过程程，必必须采采用用适适当当的的模模型型以以简化化复复杂的的生生物物系系统，进而而用用数数学公式学公式对其模型其模型进行描述。行描述。n动力力学学模模型型的的建建立立是是把把身身体体看看作作一一个个系系统，内内部部又又分分若若干干房房室室。房房室室的的划划分分与与解解剖剖或或生生理理功功能能无无关关，只只要要体体内内某某些些部部位位的的转运运速速率率相相同同，均均可可归为一一个个房房室室。在在多多数数药物物动力力学学模模型型中中，药物物可可进入入该房房室室，又可从又可从该房室流出，称房室流出，称为开放系开放系统(open systems)。2024/5/26 周日44.(1)开放性一室模型：开放性一室模型：最最简单的模型的模型 给药后后药物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从物可立即均匀地分布在整个房室，并以一定速率从该室消室消除。除。若将属于若将属于该室模型的室模型的药物物单次静注，用血次静注，用血药浓度的度的对数数对时间作作图可得一条直可得一条直线，即，即药-时曲曲线呈呈单指数衰减。指数衰减。其其药-时曲曲线的的计算式算式为：C=C0e-ke t Vd=D/C0 ke=斜率斜率(-2.303)t1/2=0.693/ke Cl=Vdke 2024/5/26 周日45.开放性一室（开放性一室（a）和二室（）和二室（b）模型）模型B:中央室中央室 T:周周边室室 lgC:血血药浓度的度的对数数 t:时间K10：药物由中央室物由中央室转运到周运到周边室的一室的一级速率常数速率常数 K12：药物由周物由周边室室转运到中央室的一运到中央室的一级速率常数速率常数 K21 或或Ke：药物由中央室消除的一物由中央室消除的一级速率常数速率常数2024/5/26 周日46.(2)开放性二室模型：开放性二室模型：假定假定给药后后药物不是立即均匀分布，它在体内物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布可有不同速率的分布过程，把机体程，把机体视为由中央室和周由中央室和周边室两个房室室两个房室组成。二室模型比一室模型更符合大多数成。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况。物的体内情况。将属于二室模型的将属于二室模型的药物物单次快速静脉注射，用血次快速静脉注射，用血浆药物物浓度度的的对数数对时间作作图可得双指数衰减曲可得双指数衰减曲线：初期血初期血药浓度迅速下降，称度迅速下降，称为相或分布相相或分布相(主要反映主要反映药物自物自中央室向周中央室向周边室分布的室分布的过程程)血血浆半衰期半衰期t1/2 =0.693/分布平衡后，曲分布平衡后，曲线进入入较慢衰落的慢衰落的相或消除相相或消除相(主要反映主要反映药物从中央室的消除物从中央室的消除过程程)血血浆半衰期半衰期t1/2 =0.693/t1/2 代表代表总消除特征的半衰期，有重要的消除特征的半衰期，有重要的临床意床意义。2024/5/26 周日47.开放性一室（开放性一室（a）和二室（）和二室（b）模型）模型B:中央室中央室 T:周周边室室 lgC:血血药浓度的度的对数数 t:时间K10：药物由中央室物由中央室转运到周运到周边室的一室的一级速率常数速率常数 K12：药物由周物由周边室室转运到中央室的一运到中央室的一级速率常数速率常数 K21 或或Ke：药物由中央室消除的一物由中央室消除的一级速率常数速率常数2024/5/26 周日48.四、四、药代代动力学研究的力学研究的实施施1.受受试者者选择n 1940岁(同同批批年年龄相相差差10岁)男男性性女女性性兼兼有有 812例例n 体重：体重：标准体重准体重10%n 健康受健康受试者者筛选：同前：同前n 签署知情同意署知情同意书，志愿参加，志愿参加试验2.研究研究过程程n 剂量：量：一般一般选高、中、低三个高、中、低三个剂量；高量；高剂量量10 h、不禁水、不禁水过夜，早晨空腹夜，早晨空腹给药n 饮水：水：150200ml温开水送服；服温开水送服；服药后后1h适量适量饮水水n 饮食：服食：服药24 h后后进统一清淡一清淡饮食食n 服服药后避免后避免剧烈运烈运动；禁服茶、含咖啡；禁服茶、含咖啡饮料、醇料、醇类饮料料n 取血在取血在监护室室进行；适当休息，但不得卧位行；适当休息，但不得卧位(特殊情况除外特殊情况除外)2024/5/26 周日49.四、四、药代代动力学研究的力学研究的实施施3.取取样点点 n 服服药前：取空白血前：取空白血n 服服药后：于不同后：于不同时间取血，取血，测定血定血药浓度，度，绘制制药-时曲曲线图 吸收相、平衡相：各吸收相、平衡相：各23个取个取样点；消除相：点；消除相：56个点个点 n 采采样持持续时间：至少：至少35个半衰期，或血个半衰期，或血药浓度降度降为Cmax的的1/101/20以后以后 4.临床床观察察n 观察用察用药后的后的ADRsn 出出现ADRs或异常情况或异常情况时采取相采取相应措施，措施，应予以予以记录2024/5/26 周日50.四、四、药代代动力学研究的力学研究的实施施药代代动力学研究的具体方法，包括生物力学研究的具体方法，包括生物样本的分析方法，研本的分析方法，研究究设计及具体的及具体的规范要求等，与生物利用度研究多有范要求等，与生物利用度研究多有类似之似之处。请继续：“生物等效性生物等效性试验的的设计与与实施施”李金恒，等李金恒，等.I期期临床床试验的的设计与操作与操作(上、下上、下).中国新中国新药杂志志 2000；9（6）：）：380-2 2000；9（8）：）：530-2 2024/5/26 周日51.谢 谢！2024/5/26 周日52.