统计学第十周生存分析.pptx

统计学第十周生存分析李琳琳老师统计学第十周生存分析李琳琳老师举例：举例：某医院泌尿外科医师选择某医院泌尿外科医师选择1996-2000年间经手术年间经手术治疗的膀胱肿瘤患者治疗的膀胱肿瘤患者30例，对可能影响膀胱肿瘤术生例，对可能影响膀胱肿瘤术生存因素进行了调查，结果如下：存因素进行了调查，结果如下：编号年龄(岁)肿瘤分级肿瘤大小/cm是否复发手术日期终止观察日期结局生存时间/月162I3.0002/10/199612/30/2000存活59264I3.0003/05/199608/12/2000死于膀胱瘤54 352II3.0104/09/199612/03/1999失访44460I3.0006/06/199610/27/2000死于冠心病53559II3.0007/20/199606/21/1998死于膀胱瘤23659I3.0108/19/199609/10/1999死于膀胱瘤37表表19-2 30例膀胱肿瘤患者生存资料的原始记录表例膀胱肿瘤患者生存资料的原始记录表对缺损数据无法处理。对缺损数据无法处理。LogisticLogistic分析的缺陷：分析的缺陷：只考虑终点事件的出现与否。只考虑终点事件的出现与否。但在研究中，还需要考察对象到达终点时所经历时但在研究中，还需要考察对象到达终点时所经历时间的长短，也就是说研究者对医学事件发生、发展所经历间的长短，也就是说研究者对医学事件发生、发展所经历的时间感兴趣。的时间感兴趣。如恶性肿瘤、慢性病等各个观察对象随访各时间如恶性肿瘤、慢性病等各个观察对象随访各时间点的发生情况，以评价临床疗效和控制的好坏。点的发生情况，以评价临床疗效和控制的好坏。生存分析生存分析 生生 存存 分分 析析 19.1 概概 述述 19.2 生存率的估计生存率的估计 19.3 生存曲线的比较生存曲线的比较 19.4 Cox比例风险回归模型比例风险回归模型 19.1 概概 述述 主要特点：考虑到了每个研究对象出现某一结局所主要特点：考虑到了每个研究对象出现某一结局所经历的时间长短。经历的时间长短。生存分析生存分析（survival analysis）将将终点事件终点事件和和出现终点时间所经历的时间出现终点时间所经历的时间结合起来分析的一类统计分析。结合起来分析的一类统计分析。几个名词：几个名词：1.终点事件终点事件生存时间 起始事件起始事件 疾病确诊疾病确诊 死亡死亡 痊愈痊愈 死亡死亡 治疗开始治疗开始 复发复发 痊愈痊愈 症状缓解症状缓解 疾病恶化疾病恶化 接触毒物接触毒物 出现毒性反映出现毒性反映 接触危险因素接触危险因素 发病发病2.生存时间生存时间(survival time)/失效时间失效时间(failure time)：从规定的从规定的观察起点观察起点到某一到某一给定终点事件给定终点事件出现的时间。出现的时间。3.完全数据完全数据 删失数据（截尾数据）删失数据（截尾数据）完全数据完全数据：当观测到某病人明确结局时，该病人提供的时：当观测到某病人明确结局时，该病人提供的时间信息是完整的，称完全数据，用符号间信息是完整的，称完全数据，用符号“t”表示。表示。删失数据删失数据：由于某种原因未能观察到病人的明确结局，不：由于某种原因未能观察到病人的明确结局，不知道其确切的生存时间，就象病人生存时间在未达到规定知道其确切的生存时间，就象病人生存时间在未达到规定的终点就被截尾一样，又称截尾数据，用符号的终点就被截尾一样，又称截尾数据，用符号“t+”表示。表示。研究结束时终点事件尚未发生；研究结束时终点事件尚未发生；失访：病人搬迁、失去联系等；失访：病人搬迁、失去联系等；患者死于其它原因，或因严重药物反应而终止观察。患者死于其它原因，或因严重药物反应而终止观察。产生删失的原因：产生删失的原因：随访研究：随访研究：患者进入期间事件研究结束时终点事件尚未发生研究截止时点2000/12/30死亡失访死于冠心病死亡死亡删删 失失生存分析的度量单位：生存分析的度量单位：可以是年、月、日、小时等；可以是年、月、日、小时等；资料特点：资料特点：生存时间不服从正态分布，常呈现指数分布，生存时间不服从正态分布，常呈现指数分布，Weibull分分布、对数正态分布、对数布、对数正态分布、对数Logistic分布、分布、Gamma分布或更为复杂的分布，分布或更为复杂的分布，因此需要有能提供这类分布的特殊方法。因此需要有能提供这类分布的特殊方法。在处理正偏态分布数据时两种错误的做法：在处理正偏态分布数据时两种错误的做法：错误错误1：采用平均生存时间而不是采用采用平均生存时间而不是采用中位生存时间中位生存时间来表示生来表示生存时间的平均水平。存时间的平均水平。错误错误2：采用常规采用常规t 检验或方差分析进行组间比较。（应采检验或方差分析进行组间比较。（应采用用log-rank检验检验比较几组生存时间比较几组生存时间）生存分析的特点：生存分析的特点：特点：特点：u同时考虑生存结局和生存时间同时考虑生存结局和生存时间u可能含有删失数据（可能含有删失数据（censor）；）；u生存时间分布不正态生存时间分布不正态非负且右偏。非负且右偏。生存分析生存分析生存资料生存资料u可处理删失数据；可处理删失数据；u可处理生存时间分布不正态的问题。可处理生存时间分布不正态的问题。处理删失处理删失/截尾截尾数据时两种错误的做法：数据时两种错误的做法：错误错误1：只考虑确切数据只考虑确切数据,丢弃丢弃截尾截尾数据（损失信息）；数据（损失信息）；错误错误2：将将截尾截尾数据当作确切数据处理（低估了生存时间的平数据当作确切数据处理（低估了生存时间的平均水平）。均水平）。生存分析的基本概念：生存分析的基本概念：死亡概率（死亡概率（probality of death）；）；生存概率（生存概率（probality of survival）；）；生存率（生存率（survival rate）;中位生存期（中位生存期（median survival time）;风险函数（风险函数（hazard function）:t 时刻存活的个体在时刻存活的个体在t 时刻的时刻的瞬时死亡率。瞬时死亡率。针对单位时间的针对单位时间的 死亡概率死亡概率（probability of death）：表示某单位时）：表示某单位时段开始存活的个体，在该时段内死亡的可能性；段开始存活的个体，在该时段内死亡的可能性；如年死亡概率。如年死亡概率。注意：如果年内有删失，则分母用校正人口数：注意：如果年内有删失，则分母用校正人口数：校正人口数校正人口数 =年初人口数年初人口数删失例数删失例数/2/2 生存概率生存概率（probality of survival）：单位时段开始：单位时段开始 时时存活的个体，到该时段结束时仍然存活的可能性。存活的个体，到该时段结束时仍然存活的可能性。注意：若年内有删失，分母用校正人口数。生存率生存率（survival rate）：0 时刻存活的个体经历时刻存活的个体经历 tk时时个单位时间段后仍存活的可能性。个单位时间段后仍存活的可能性。若资料中无删失数据时：若资料中无删失数据时：若资料中有删失数据，则须分段计算生存概率，再应若资料中有删失数据，则须分段计算生存概率，再应用概率乘法定理将分时段的生存概率相乘得到生存率：用概率乘法定理将分时段的生存概率相乘得到生存率：区分：区分：生存率生存率生存概率生存概率u生存概率是针对单位时间而言的；生存概率是针对单位时间而言的；u生存率是针对某个较长时段的，是生存概率的累计结生存率是针对某个较长时段的，是生存概率的累计结果。果。故生存率又称为故生存率又称为累积生存概率累积生存概率（cumulative probability of survival)，它是随着时间的变化而变，它是随着时间的变化而变化着的，是关于时间的函数，称为化着的，是关于时间的函数，称为生存函数生存函数（survival function）。）。生存率的标准误：第第 j 个时间段内死亡人数个时间段内死亡人数第第 j 个时间段期初人口数个时间段期初人口数【举例举例】手术治疗手术治疗50例肺癌病人，术后例肺癌病人，术后1，2，3年的年的 死亡数分别为死亡数分别为10，10，10例，无截尾数据。试求各年例，无截尾数据。试求各年的生存概率和的生存概率和3年生存率。年生存率。各年生存概率各年生存概率 p1=(5010)/50 p2=(4010)/40 p3=(3010)/30 3年生存率年生存率 S(3)=P(T3）=(5030)/50=0.4 生存期的四分位数间距：生存期的四分位数间距：QP75-P25 是反映离散程度大小的指标。是反映离散程度大小的指标。中位生存期中位生存期及及四分位数间距四分位数间距中位生存期中位生存期（median survival time）：也称：也称半数生存期半数生存期，是生，是生存时间中位数（存时间中位数（M/P50），表示恰有），表示恰有50%的个体存活的时间，即的个体存活的时间，即生存率为生存率为50时对应的生存时间，是描述集中趋势的指标。时对应的生存时间，是描述集中趋势的指标。中位生存期越长，表示疾病的预后越好。中位生存期越长，表示疾病的预后越好。风险函数风险函数（hazard function）:t 时刻存活的个体在时刻存活的个体在t 时刻的瞬时死亡率时刻的瞬时死亡率。h(t)近似地等于近似地等于t 时刻存活的个体在此后一个单位时时刻存活的个体在此后一个单位时段内的死亡概率段内的死亡概率。19.2 生存率的估计生存率的估计生存率估计生存率估计 或称乘积极限法或称乘积极限法（product limit method）大样本资料：大样本资料：寿命表法寿命表法小样本资料：小样本资料：kaplan-meier法法19.2.1 寿命表法（寿命表法（life table method）例例19-2 收集收集374名某恶性肿瘤患者的随访资料，取时间区名某恶性肿瘤患者的随访资料，取时间区间均为间均为1年，整理结果见下午表，试估计各年生存率。年，整理结果见下午表，试估计各年生存率。解析：解析：u该生存资料为大样本，生存时间粗略且含有删失数据。该生存资料为大样本，生存时间粗略且含有删失数据。u方法原理：方法原理：1.计算期初有效例数，注意删失数据计算期初有效例数，注意删失数据 期初有效例数期初有效例数=期初病例数期初病例数-期内删失数期内删失数/2 2.计算死亡概率、生存概率计算死亡概率、生存概率 死亡概率死亡概率=期内死亡数期内死亡数/期初有效例数期初有效例数 生存概率生存概率=1-死亡概率死亡概率 3.计算生存率。计算生存率。4.作生存曲线。作生存曲线。寿命表法寿命表法寿命表法曲线为折线。该法只估计时段右端点的生存率，省略了时段内的生存率估计。恶性肿瘤患者确诊后恶性肿瘤患者确诊后5 年内生存率下降较快，年内生存率下降较快，5 年后下降较年后下降较平缓，说明确诊平缓，说明确诊5年内该恶性肿瘤患者的死亡威胁较大。年内该恶性肿瘤患者的死亡威胁较大。19.2.2 乘积极限法乘积极限法kaplan-meier法法例例19-2 按下表数据，按下表数据，14例膀胱肿瘤例膀胱肿瘤3.0cm患者和患者和16例膀胱肿瘤例膀胱肿瘤3.0cm患者的生存时间（月）如下，试估患者的生存时间（月）如下，试估计两组生存率。计两组生存率。3.0cm：14 19 26 28 29 32 36 40 42 44+45 53+54 59+3.0cm：67910 11 12 13 20 23 25 27 3034 37 43 50解析：解析：u以以“3.0cm”组为例，组为例，n=14，样本含量较小且含删失，样本含量较小且含删失数据。数据。u方法原理：方法原理：1.将生存时间由小到大依次排列，将生存时间由小到大依次排列，2.在在每每个个时时间间区区间间上上，计计算算死死亡亡人人数数、删删失失人人数数、期期初人数、死亡概率、生存概率和生存率。初人数、死亡概率、生存概率和生存率。3.作生存曲线。作生存曲线。乘积极限法乘积极限法kaplan-meier法法+Kaplan-Meier法生存曲线为阶梯形曲线。中位生存期中位生存期19.2.3 生存率的区间估计生存率的区间估计 假定标准误近似正态分布，则标准误的假定标准误近似正态分布，则标准误的1-置信区置信区间为间为：Greenwood法求生存率的近似标准误：法求生存率的近似标准误：【电脑实现电脑实现】SPSS1.数据录入数据录入生存分析生存分析Kaplan-Meier【Group】1:3.0cm；2:3.0cm【dtime】生存时间（月）生存时间（月）【Status】0：删失数据：删失数据 1：完全数据（结局事件）：完全数据（结局事件）2.SPSS过程过程3.结果及结果输出：结果及结果输出：19.3 生存曲线的比较生存曲线的比较 （Log rank 检验）检验）【例例19-3】比较上例中膀胱肿瘤比较上例中膀胱肿瘤3.0cm患者和肿瘤患者和肿瘤3.0cm患者的生存曲线，患者的生存曲线，就总体而言，两个生存函数是否有差别就总体而言，两个生存函数是否有差别？检验过程：检验过程：组别组别死亡数死亡数 未死亡数未死亡数合计合计3.0cm组组01414 3.0cm组组11516合计合计12930【注意事项注意事项】Log-rank检验可用于整条生存曲线的比较，也适用检验可用于整条生存曲线的比较，也适用于寿命表资料及多组生存率间的比较；于寿命表资料及多组生存率间的比较；Log-rank检验属于单因素分析方法，其应用条件是检验属于单因素分析方法，其应用条件是除比较因素外，影响生存率的各混杂因素在不同的除比较因素外，影响生存率的各混杂因素在不同的组间均衡。否则，可采用组间均衡。否则，可采用Cox回归。回归。可计算两组死亡的相对危险度可计算两组死亡的相对危险度(relative ratio，RR)肿瘤肿瘤3.0组对肿瘤组对肿瘤3.0组组：意义：肿瘤意义：肿瘤3.0组的死亡风险是对肿瘤组的死亡风险是对肿瘤3.0组的组的2.69倍。倍。19.4 Cox比例风险比例风险回归模型回归模型 几种分析模型用于生存资料分析的缺陷：几种分析模型用于生存资料分析的缺陷：Log-rank检验属于单因素分析法，一次只能分析一检验属于单因素分析法，一次只能分析一个因素，那么对影响因素比较多的情况，就无法应个因素，那么对影响因素比较多的情况，就无法应对。对。Logistic回归模型：可以事件的结局（定性资料）为回归模型：可以事件的结局（定性资料）为反应变量，可以解决各因素对结局的影响，但不能反应变量，可以解决各因素对结局的影响，但不能解决生存期时间长短的问题。解决生存期时间长短的问题。多重线性回归模型，它要反应变量为定量资料，且多重线性回归模型，它要反应变量为定量资料，且服从正态分布，而生存时间通常不呈正态分布。服从正态分布，而生存时间通常不呈正态分布。Cox回归模型回归模型:是由英国伦敦大学的是由英国伦敦大学的Cox于于1972年提出的，它是一年提出的，它是一种半参数模型；种半参数模型；Cox 模型以生存结局和生存时间为因变量，可同时模型以生存结局和生存时间为因变量，可同时分析众多因素对生存期的影响，分析带有删失数据分析众多因素对生存期的影响，分析带有删失数据的资料，且不要求资料服从特定的分布类型；的资料，且不要求资料服从特定的分布类型；主要用于研究多个因子对生存时间的影响。主要用于研究多个因子对生存时间的影响。Cox模型表达式：模型表达式：h(t)：具有协变量：具有协变量X1、X2、Xp的个体在的个体在t 时刻的时刻的风险风险函数函数，近似地表示，近似地表示t 时刻存活的个体在之后的一个单位时时刻存活的个体在之后的一个单位时段内的死亡概率；段内的死亡概率；h0(t)：基准风险函数（：基准风险函数（baseline hazard）表示当表示当X1=X2=Xp=0时，个体在时，个体在t 时刻的时刻的风险函数风险函数。1、2、p：各协变量所对应的：各协变量所对应的回归系数回归系数。举例：举例：30例膀胱肿例膀胱肿瘤患者的随访瘤患者的随访记录，试进行记录，试进行患者生存情况患者生存情况的影响因素分的影响因素分析。析。【电脑实现电脑实现】SPSS1.数据录入数据录入生存分析生存分析Cox analysis2.SPSS过程过程3.结果及结果输出：结果及结果输出：列出列出Cox回归方程（风险函数表达式）回归方程（风险函数表达式）:相对危险度相对危险度 19.5 结果报告结果报告结果报告：结果报告：生存率的估计生存率的估计：报告生存率估计方法、：报告生存率估计方法、生存曲线及中位生存期生存曲线及中位生存期生存曲线比较生存曲线比较：报告生存曲线、生存：报告生存曲线、生存曲线的比较方法、检验统计量及其曲线的比较方法、检验统计量及其P值。值。影响因素分析影响因素分析：报告变量筛选方法、：报告变量筛选方法、检验水准检验水准、各变量、各变量RR值、值、RR值的值的95%置信区间及其置信区间及其P值。值。附图：肿瘤附图：肿瘤3.0cm组和组和3.0cm组生存曲线组生存曲线（K-M法）法）以以Kaplan-Meier法估计法估计肿瘤肿瘤3.0cm组和组和3.0cm组组的生存率，生存曲线如图的生存率，生存曲线如图1所示。其结果显示所示。其结果显示：两组：两组中位生存期分别为中位生存期分别为20个月个月和和36个月；经个月；经log-rank检验，检验，两条曲线的差别有统计学两条曲线的差别有统计学意义，肿瘤意义，肿瘤3.0cm组的生组的生存率高于肿瘤存率高于肿瘤3.0cm组的。组的。结果报告结果报告1：结果报告结果报告2：膀膀胱胱肿肿瘤瘤死死亡亡的的影影响响因因素素分分析析见见附附表表示示，经经多多变变量量Cox比比例例风风险险回回归归分分析析显显示示，肿肿瘤瘤分分级级（RR=5.367，95%CI 2.54011.340，P0.001）、肿肿瘤瘤大大小小（RR=2.939，95%CI 1.1937.242，P0.02），以以及及是是否否复复发发（RR=2.662，95%CI 1.0806.560，P0.05）与与死死亡亡有有关关。.小小 结结生存分析是将终点事件和达到终点事件所经历的时间结合起来分生存分析是将终点事件和达到终点事件所经历的时间结合起来分析的一种统计学方法，可用于生存率的估计、生存曲线比较、影析的一种统计学方法，可用于生存率的估计、生存曲线比较、影响因素分析和生存预测。响因素分析和生存预测。生存曲线的非参数估计方法生存曲线的非参数估计方法:寿命表法和寿命表法和Kaplan-Meier法，前者法，前者适用于大样本的分组资料；后者适用于小样本或大样本未分组资适用于大样本的分组资料；后者适用于小样本或大样本未分组资料，两者均利用概率乘积法定理计算生存率。料，两者均利用概率乘积法定理计算生存率。Log-rank检验是两条或多条生存曲线比较的非参数方法之一，因检验是两条或多条生存曲线比较的非参数方法之一，因其能对各组生存曲线作整体比较，实际工作中应用研究较多。其能对各组生存曲线作整体比较，实际工作中应用研究较多。Cox模型属比例风险模型、乘法模型；模型属比例风险模型、乘法模型；Cox可用于影响因素分析、可用于影响因素分析、校正混杂因素后的组间比较以及多因素生存预测。校正混杂因素后的组间比较以及多因素生存预测。区分多重线性回归、区分多重线性回归、logistic回归和回归和Cox回归的异同。回归的异同。案案 例例 分分 析析(一一)某某医医师师收收集集30例例肺肺癌癌术术后后患患者者的的生生存存情情况况，有有1例例由由于于电电话话和和地地址址错错误误无无法法随随访访到到患患者者，他他设设计计了了以以下下几几种种处处理理方方法法：把把该该病病例例去去掉掉；把把这这例例患患者者写写入入SPSS数数据据，但但末末次次随随访访时时间间空空白白，让让SPSS自自动动去去分分析析；因因为为某某一一天天（比比如如2006年年9月月1日日）想想随随访访这这例例患患者者但但是是没没有有随随访访到到，所所以以将将末末次次随随访访时时间间写写为为随随访访当当天天的的日日期期。另另欲欲分分析析肺肺癌癌术术后后患患者者的的中中位位生生存存期期，计计算算结结果果为为10个个月月，但但是是检检查查原原始始数数据据发发现现，生生存存时时间间为为10个个月月的的这这个个患患者者一一直直存存活活到到随随访访结结束束，似似乎乎与与中中位位生生存存期期的的定定义义相相矛矛盾盾。.请问：请问：（1）该医师对这例失访患者的处理是否恰当？为什么？）该医师对这例失访患者的处理是否恰当？为什么？正确的处理方法是什么？正确的处理方法是什么？（2）另有）另有1例患者死于脑梗死，生存分析时应如何处理例患者死于脑梗死，生存分析时应如何处理？（3）该医师的发现是否与中位生存期的定义相矛盾？为）该医师的发现是否与中位生存期的定义相矛盾？为什么？什么？.答案答案：（1 1）该医师对这例失访患者的三种处理都不恰当。应作）该医师对这例失访患者的三种处理都不恰当。应作为删失病例，删失生存时间的计算为从手术切除到为删失病例，删失生存时间的计算为从手术切除到最后一次随访的时间。最后一次随访的时间。（2 2）死于脑梗死的病例同样应当作为删失病例。死于脑）死于脑梗死的病例同样应当作为删失病例。死于脑梗死的病例应当作删失病例，删失生存时间的计算梗死的病例应当作删失病例，删失生存时间的计算为从手术切除到死于脑梗死的时间。为从手术切除到死于脑梗死的时间。（3 3）属于概念不清而产生的怀疑。该医师的发现与中位）属于概念不清而产生的怀疑。该医师的发现与中位生存期的定义并不矛盾，中位生存期不能与个体生生存期的定义并不矛盾，中位生存期不能与个体生存时间相存时间相混淆。混淆。案案 例例 分分 析析(二二)评评价价A、B两两种种治治疗疗方方案案对对某某病病的的治治疗疗效效果果，A组组（group0）12人人，B组组（group1）13人人。患患者者分分组组后后检检查查其其肾肾功功能能（kidney），功功能能正正常常者者记记为为0，异异常常者者记记为为1。治治疗疗后后生生存存时时间间为为time（天天），生生存存结结局局status0表表示示删删失失，status1表表示示死死亡亡。.甲医师以生存结局为观察指标，整理得甲医师以生存结局为观察指标，整理得A、B两组死亡情两组死亡情况。考虑到例数较少，采用况。考虑到例数较少，采用Fisher确切概率法，得确切概率法，得P0.097，说明两种治疗方法疗效差别无统计学意义。说明两种治疗方法疗效差别无统计学意义。乙医师以生存时间为观察指标，考虑到肾功能是否异常为乙医师以生存时间为观察指标，考虑到肾功能是否异常为可能混杂因素，采用多重线性回归进行校正混杂因素后的组间可能混杂因素，采用多重线性回归进行校正混杂因素后的组间生存时间比较，说明校正肾功能是否异常后，两种治疗方法疗生存时间比较，说明校正肾功能是否异常后，两种治疗方法疗效差别无统计学意义，与甲的结论一致。效差别无统计学意义，与甲的结论一致。请问：请问：（1）甲医师和乙医师所采用的统计分析方法是）甲医师和乙医师所采用的统计分析方法是否恰当？为什么？否恰当？为什么？（2）针对原始数据和分析目的，指出正确的分）针对原始数据和分析目的，指出正确的分析方法并说明理由。析方法并说明理由。案例辨析：案例辨析：甲医师和乙医师所采用的统计分析方法甲医师和乙医师所采用的统计分析方法都不恰当。甲医师仅考虑生存结局，未考虑生存时都不恰当。甲医师仅考虑生存结局，未考虑生存时间；乙医师仅考虑生存时间，未考虑生存结局，而间；乙医师仅考虑生存时间，未考虑生存结局，而且不该采用多重线性回归，因为生存时间并不服从且不该采用多重线性回归，因为生存时间并不服从正态分布。正态分布。正确做法：正确做法：同时考虑生存结局和生存时间，采用同时考虑生存结局和生存时间，采用Cox回归进行校正混杂因素后的组间比较。回归进行校正混杂因素后的组间比较。THANK YOU!