高效液相色谱-串联质谱法同...乙胺和金刚烷胺药物残留研究_张美.pdf

2023年第45卷第2期China Poultry Vol.45，No.2.2023食品安全食品安全高效液相色谱高效液相色谱-串联质谱法同时检测鸡蛋中串联质谱法同时检测鸡蛋中金刚乙胺和金刚烷胺药物残留研究金刚乙胺和金刚烷胺药物残留研究张美1，朱莉莎1，徐飘飘1，向文婷1，袁园园2，陈玉霜2，梁继翔2，彭大鹏2*（1.武汉工控检验检测有限公司，湖北武汉430030；2.华中农业大学，湖北武汉430070）摘要：为建立一种同时检测鸡蛋中金刚乙胺和金刚烷胺药物残留的高效液相色谱-串联质谱法，试验样品采用1.0%乙酸乙腈提取后，以0.1%甲酸水和甲醇溶液作为流动相进行梯度洗脱，经Waters XBridge C18Column分离，正离子多反应监测模式检测。结果显示：两种药物在0.5100 g/L范围内均呈良好的线性关系（R20.997）；盐酸金刚乙胺和盐酸金刚烷胺检出限均为0.3 g/kg，定量限均为1.0 g/kg；盐酸金刚乙胺平均回收率为87.43%98.64%，批内和批间变异系数均0.45%，盐酸金刚烷胺平均回收率为96.60%102.13%，批内和批间变异系数均0.22%。研究表明，建立的高效液相色谱-串联质谱法简便、灵敏、准确，适用于鸡蛋中金刚乙胺和金刚烷胺药物残留检测。关键词：鸡蛋；金刚乙胺；金刚烷胺；药物残留；HPLC-MS/MS中图分类号：S859.84文献标识码：A文章编号：1004-6364（2023）02-71-06收稿日期：2022-06-04；修回日期：2022-07-26基金项目：湖北省重点研发计划项目（2020BBB079）；国家自然科学基金项目（31772074）作者简介：张美（1988-），女，硕士研究生，研究方向为食品安全检测，E-mail：*通讯作者：彭大鹏（1977-），男，博士，教授，主要从事兽药残留与食品安全研究，E-mail：doi：10.16372/j.issn.1004-6364.2023.02.012Simultaneous Determination of Rimantadine and Amantadine Residues in Eggs UsingHigh Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometric MethodZHANG Mei1,ZHU Lisha1,XU Piaopiao1,XIANG Wenting1,YUAN Yuanyuan2,CHEN Yushuang2,LIANG Jixiang2,PENG Dapeng2*（1.Wuhan Industrial Control Testing Co.,Ltd.,Wuhan,Hubei 430030；2.Huazhong Agricultural University,Wuhan,Hubei 430070）Abstract：To establish a high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometric method for simultaneousrapid detection of rimantadine and amantadine residues in eggs,the sample was separated by a Waters XBridge C18Column withthe gradient elution of 0.1%formic acid water and methanol solution as mobile phase after ultrasonic extraction with 1.0%aceticacid acetonitrile,then detected by electrospray ionization tandem mass spectrometry in positive ion multi reaction monitoringmode.The results showed that good linear relationships and high correlation coefficients(R20.997)were obtained in the massconcentration range of 0.5 to 100 g/L for the drugs.The limit of detection for rimantadine hydrochloride and amantadine hydrochloride were both 0.3 g/kg,and the limit of quantification was 1.0 g/kg.The average recoveries of rimantadine hydrochlorideranged from 87.43%to 98.64%,and the intra-assay and inter-assay coefficients of variation were both 0.45%.The average re-712023年第45卷第2期China Poultry Vol.45，No.2.2023食品安全食品安全金刚乙胺和金刚烷胺对流感病毒具有良好预防和治疗效果，曾被广泛应用于人类和畜禽流感防治1。长期在动物中使用此类药物将会导致其在动物源食品中残留，并通过食物链的富集进入人体，损害人类神经系统，严重威胁人体健康1。金刚烷胺和金刚乙胺药物在2005年12月我国农业部颁布的第560号公告被禁止使用1-2。然而，部分从业人员食品安全意识不强，加之受暴利驱使，违法使用金刚烷胺和金刚乙胺药物的现象屡见不鲜。孙海新等3采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）检测103份鸡肉样品中发现19份金刚烷胺药物残留，其残留量为5.525.3g/kg。齐刚等4采用建立的液相色谱串联质谱法检测12批鸡蛋样品中发现有2批鸡蛋样品存在金刚烷胺药物残留。加强鸡蛋中金刚乙胺和金刚烷胺药物的残留检测，有助于彻底有效地实现该类药物的管控。目前，单独检测鸡肉5-8和鸡蛋9-12样品中金刚烷胺残留方法已被广泛报道。并且，在检测鸡肉和鸡蛋样品中金刚乙胺残留的方法大多能够同时检测金刚烷胺残留13-20。目前金刚乙胺和金刚烷胺的残留检测方法大多针对鸡肉组织，对于鸡蛋中金刚烷胺残留的检测方法报道相对较少，尤其鸡蛋中金刚乙胺药物残留的检测方法。本研究通过建立一种可同时检测鸡蛋中金刚乙胺和金刚烷胺药物残留的高效液相色谱-串联质谱法，为鸡蛋食品安全监测和相关研究提供了检测工具。1材料与方法1.1主要试剂与仪器盐酸金刚烷胺标准品、盐酸金刚烷胺D15（内标物）和盐酸金刚乙胺标准品购自中国兽医药品监察所。鸡蛋样品购于本地超市。固相萃取柱：混合阳离子固相萃取柱OasisMCX 60 mg/3 mL；色谱柱：Waters Acquity UplcBEH C18，150 mm 2.1 mm，1.7 m 和 WatersXBridge C18Column，2.1 mm 150 mm，3.5 m；0.22 m滤膜。LCMS-805型高效液相色谱-串联质谱仪（配置LC20ADXR2输液泵，DGU-20A3R在线脱气机，SIL20AXR自动进样器，CTO-20AC柱温箱，CBM-20A系统控制器，LCMS-8050三重四极杆质谱仪，LabSolutions Ver.5.91 色谱工作站），日本Shimadzu公司产品；CPA225D型分析天平，赛多利斯科学仪器有限公司产品；TGL-16B型冷冻高速离心机，上海菲恰尔分析仪器有限公司产品；KQ3200型超声波清洗机，昆山市超声仪器有限公司产品；N-EVAPTM111型氮吹仪，美国路易公司产品。1.2主要溶液配制1%乙酸乙腈溶液：量取1 mL乙酸于100 mL容量瓶中，用乙腈定容至刻度线，现配现用。2%盐酸水溶液：先量取50 mL的水置于100 mL容量瓶中，再缓慢加入2 mL盐酸后用水定容至刻度线。5%氨水甲醇溶液：先量取50 mL的甲醇置于100 mL容量瓶中，再缓慢加入5 mL氨水后用甲醇定容至刻度线。0.1%甲酸水溶液：先量取 500 mL 的水置于1 000 mL容量瓶中，再量取1 mL甲酸置于1 000 mL容量瓶中，用水定容至刻度线。0.1%甲酸水-甲醇溶液（9 1）：量取 90 mL0.1%甲酸水置于100 mL容量瓶中，用甲醇定容至刻度线。混合标准储备液（100 g/mL）：分别精密称取盐酸金刚烷胺和盐酸金刚乙胺标准品10 mg置于100 mL容量瓶中，用甲醇溶解并定容至100 mL容量瓶刻度线，上下颠倒混匀。混合标准中间液（100 ng/mL）：量取混合标准储备液100 L置于100 mL容量瓶，用甲醇溶解并定容至100 mL容量瓶刻度线，上下颠倒混匀。内标储备液（100 g/mL）：精密称量盐酸金刚烷胺D15对照品10 mg置于100 mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度线。内标工作液（1 g/mL）：精密吸取内标储备液1 000 L置于100 mL容量瓶，用甲醇溶解并定容coveries of amantadine hydrochloride ranged from 96.60%to 102.13%,and the intra-and inter-assay coefficients of variationwere both 0.22%.The results indicated that the established high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method was simple,sensitive and accurate,and suitable for the detection of rimantadine and amantadine residues in eggs.Key words：egg;rimantadine;amantadine;drug residues;HPLC-MS/MS-722023年第45卷第2期China Poultry Vol.45，No.2.2023至100 mL容量瓶刻度线，上下颠倒混匀。1.3试验方法1.3.1检测样品的制备称取（20.02）g鸡蛋样品于50 mL离心管中，精确加入10 L的内标工作液，加入1%乙酸乙腈溶液10 mL，涡旋2 min混匀，10 000 r/min离心5 min，取上清液于新的50 mL离心管中。重复提取一次，合并两次上清液，加入正己烷 15 mL，涡旋1 min混匀，10 000 r/min离心10 min，弃去正己烷层后用于固相萃取柱净化。将固相萃取柱Oasis MCX固定在架子上，依次用3 mL甲醇和3 mL水过柱，然后将提取液流速控制在13滴/s，全部过滤；再依次用3 mL 2%盐酸水溶液和3 mL甲醇过柱，抽干3 min，用5 mL5%氨水甲醇洗脱，收集全部的洗脱液于10 mL离心管中；50 水浴条件下氮气吹干。加入1 mL0.1%甲酸水-甲醇溶液溶解，涡旋 30 s 混匀，过0.22 m滤膜后供HPLC-MS/MS测定。1.3.2仪器条件液相色谱条件：色谱柱为Waters XBridge C18Column（150 mm2.1 mm，3.5 m）；流动相：A：0.1%甲酸水溶液，B：甲醇；流动相梯度洗脱：01.0 min90%流动相A不变，1.02.5 min 90%的流动相A变化为 10%，2.55.0 min 10%的流动相 A 不变，5.05.5min10%的流动相A变化为90%，5.57.0min90%的流动相A不变。流速0.3 mL/min，进样量10 L；柱温40。质谱系统条件：电喷雾离子源ESI（+），雾化气流速3.0 L/min，加热气流速10.0 L/min，接口温度350，DL温度250，加热模块温度400，干燥气流速 10 L/min，检测模式为多反应监测（MRM），氩气17.0 kPa，定性离子对、定量离子对及锥孔电压和碰撞能量见表1。1.3.3标准曲线准确量取适量的混合标准中间液，加入10 L的内标工作液，用流动相稀释得到浓度为0.5、1、5、10、20、60、80、100 g/L的系列混合标准工作溶液，检测时现配现用，每个浓度重复3次检测。分别以分析药物与内标药物峰面积之比（Y）和分析药物与内标药物浓度之比（X）作线性回归分析，计算药物的回归方程和相关系数。1.4检出限和定量限参照文献9中的试验方法，取空白鸡蛋样品添加相应的药物，经试验计算每种药物的特征离子色谱峰信噪比（S/N），S/N3的最低浓度即方法的检出限，S/N10的最低浓度即方法的定量限。1.5回收率和精密度选取空白的鸡蛋样品作为添加回收试验基质，分别以定量限的1、2、10倍为3个不同浓度进行加标试验，每个浓度检测3次，每次每个浓度平行测定6个样品。按照上述1.3.1和1.3.2方法处理样品，在最优的试验条件下测定回收率表示方法的准确度，相对偏差表示精密度。2结果与分析2.1标准曲线建立结果显示，盐酸金刚乙胺和盐酸金刚烷胺药物浓度在 0.5100 g/L 范围内呈良好的线性关系，相关系数（R2）均大于0.997（见表2）。按照信噪比的3倍和10倍分别对应目标化合物浓度作为检出限和定量限的规则，两种药物的检出限均为0.3 g/kg，定量限均为 1 g/kg，低于国家标准GB 31660.52019 动物性食品中金刚烷胺残留量的测定 液相色谱-串联质谱法21检出限和定量限的要求。2.2检出限和定量限结果鸡蛋样品添加两种药物的色谱结果见图1。结果显示，该方法对两种药物的检出限均为0.3g/kg，定量限均为1 g/kg。表1质谱定性离子对、定量离子对及其他参数条件药物名称金刚乙胺金刚烷胺金刚烷胺-D15定性离子对/（m/z）180.2163.1180.281.0152.2135.0152.293.1167.3150.2定量离子对/（m/z）180.2163.1152.2135.0167.3150.2锥孔电压/V4045111112碰撞能量/eV1532202718表2各种药物的线性范围、检出限和定量限药物盐酸金刚乙胺盐酸金刚烷胺线性回归方程Y=103.884 876X-17.475 458Y=1 050.633 746X+162.079 639相关系数（R2）0.99 736 5350.99 746 255检出限/（g/kg）0.30.3定量限/（g/kg）1.01.0食品安全食品安全-732023年第45卷第2期China Poultry Vol.45，No.2.20234.54.03.53.02.52.01.51.00.50离子强度/1040.2 0.40.6 0.81.0 1.21.4 1.61.8 2.02.2 2.42.62.83.0 3.23.4 3.63.84.0 4.24.44.6 4.85.0 5.25.45.65.86.0 6.26.46.66.8时间/minF.空白基质中添加1 g/L盐酸金刚乙胺药物的特征离子质谱图4.54.03.53.02.52.01.51.00.50离子强度/1040.2 0.40.6 0.81.0 1.21.4 1.61.8 2.02.2 2.42.62.83.0 3.23.4 3.63.84.0 4.24.44.6 4.85.0 5.25.45.65.86.0 6.26.46.66.8时间/minE.空白基质中添加1 g/L盐酸金刚烷胺药物的特征离子质谱图1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10离子强度/1020.2 0.40.6 0.81.0 1.21.4 1.61.8 2.02.2 2.42.62.83.0 3.23.4 3.63.84.0 4.24.44.6 4.85.0 5.25.45.65.86.0 6.26.46.66.8时间/minD.空白基质中添加0.3 g/L盐酸金刚乙胺药物的特征离子质谱图1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10离子强度/1020.2 0.40.6 0.81.0 1.21.4 1.61.8 2.02.2 2.42.62.83.0 3.23.4 3.63.84.0 4.24.44.6 4.85.0 5.25.45.65.86.0 6.26.46.66.8时间/minC.空白基质中添加0.3 g/L盐酸金刚烷胺药物的特征离子质谱图1.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.60.50.40.3离子强度/1020.2 0.40.6 0.81.0 1.21.4 1.61.8 2.02.2 2.42.62.83.0 3.23.4 3.63.84.0 4.24.44.6 4.85.0 5.25.45.65.86.0 6.26.46.66.8时间/minA.空白基质中添加未添加盐酸金刚烷胺药物的特征离子质谱图图1鸡蛋样品添加两种药物的色谱结果1.81.71.61.51.41.31.21.11.00.90.80.70.60.50.40.3离子强度/1020.2 0.40.6 0.81.0 1.21.4 1.61.8 2.02.2 2.42.62.83.0 3.23.4 3.63.84.0 4.24.44.6 4.85.0 5.25.45.65.86.0 6.26.46.66.8时间/minB.空白基质中未添加盐酸金刚乙胺药物的特征离子质谱图5.46291 027.894.761165 547.485.44525 179.424.61648 339.146.83181.956.61926.726.41427.446.1428.385.878122.295.1478.714.93456.714.50037.604.1945.283.78652.463.29220.103.04610.172.72229.962.35737.801.93127.721.6598.261.35316.461.1409.100.85963.160.64733.630.27226.990.20120.610.37110.770.64327.881.017159.681.26412.691.54527.451.758323.791.84385.782.1153.802.42116.472.70215.902.9409.683.5274.273.79152.954.0809.944.3696.704.78611.495.9268.876.32648.756.61520.096.8029.34食品安全食品安全-742023年第45卷第2期China Poultry Vol.45，No.2.20232.3准确度和精密度结果结果显示，在3个加标水平上，盐酸金刚乙胺的平均回收率为 87.43%98.64%，批内 RSD 为0.21%0.45%，批间 RSD 为 0.04%0.23%。盐酸金刚烷胺的平均回收率为96.60%102.13%，批内RSD 为 0.11%0.22%，批间 RSD 为 0.03%0.07%（见表3）。表明该方法能较好满足这两种药物残留的检测要求。3讨论3.1色谱柱的选择在建立药物检测色谱方法过程中，使用不同的色谱柱，药物的保留时间会有所不同。本研究采用Waters XBridge C18Column色谱柱与已报道检测鸡蛋中金刚烷胺药物使用的Waters AcquityUplc BEHC18色谱柱6，20进行了比较，发现WatersXBridge C18Column对金刚乙胺和金刚烷胺的分离度更好，响应值更高。因此，本研究选用Waters XBridge C18Column色谱柱进行试验。3.2流动相的选择不同的流动相体系会影响样品分离效果。参考已报道的文献，本研究分别比较了0.1%甲酸水和甲醇19、0.1%甲酸水和乙腈14不同组合的流动相体系。当0.1%甲酸水和甲醇组合流动相进行梯度洗脱时结果最佳，能够很好地解决色谱峰的拖尾现象，控制金刚乙胺和金刚烷胺的保留时间，既避免了出峰较早易受到杂质干扰，也克服了保留时间较长而导致色谱峰较宽，且柱压相对较低。因此，本研究选用0.1%甲酸水和甲醇作为流动相。3.3提取试剂的选择研究发现，通过乙腈9，14-18或三氯乙酸10-12沉淀鸡蛋样品中较多的蛋白质，可达到除杂的目的。在金刚乙胺和金刚烷胺提取中多用酸化乙腈，本研究采用1%乙酸乙腈作为提取和去蛋白试剂可达到较好的提取效果，与有关报道相一致14，19。3.4检测方法的比较金刚烷胺类药物残留的检测方法主要有液相色谱-串联质谱法7，10，22、HPLC-MS/MS23-24和超高效液相色谱-串联质谱法11-15，20和气相色谱法25等。徐芹等 22 采用分散固相萃取结合液相色谱-串联质谱法测定鸡蛋中的金刚烷胺在0.210 g/kg范围内呈良好的线性关系这与本研究在0.5100 g/L浓度范围内具均呈良好的线性关系相比较窄，但是检出限和定量限都明显低于本研究。同时，徐芹等22采用固相萃取柱净化样品和高效液相色谱时流动相的梯度洗脱为7 min，这与本研究建立方法相同。王威利等23采用HPLC-MS/MS检测鸡蛋样品中金刚烷胺药物在150 g/L浓度范围内具有良好的线性关系，但相比本研究的检测浓度范围较窄；检出限为 0.5 g/kg 高于本研究的0.3 g/kg；定量限为1 g/kg与本研究相一致；流动相梯度洗脱为 12 min 与本研究 7 min 相比较长。王威利等23样品前处理过程中在称取鸡蛋样品后加入预先灼烧处理过的无水硫酸钠混匀，加入1%甲酸乙腈震荡混匀后离心取上清；取10 mL上清液在50 氮气吹干后加入1 mL 50%乙腈水复溶，随后加入1 mL 50%乙腈水饱和过的正己烷混匀，转移至2 mL离心管中离心后，下层液体过滤待上机检测，这与本研究经固相萃取柱净化样品相比样品前处理较为繁琐。孙海新等24采用-26 反复冻融鸡蛋样品除去蛋白质，加入水饱和的正己烷超声条件下除去脂肪，经HPLC-MS/MS法测定金刚烷胺和金刚乙胺药物在0.01200.0 ng/mL浓度范围内呈良好的线性关系且流动相梯度洗脱为6 min，相比于本研究有更宽的检测范围和更短的检测时间。孙海新等24的检出限为1.0 g/kg和定量限为 2.0 g/kg 均高于本研究的检测结果。李成等14经超高效液相色谱-串联质谱同时测定鸡蛋中金刚烷胺和金刚乙胺残留量在0.550 ng/mL浓度呈良好线性关系且流动相梯度洗脱为9 min，相比于本研究的检测范围较窄和检测时间较长。但李成等14检出限为0.05 g/kg和定量限为0.5 g/kg都明显低于本研究的检测结果。因此，本研究相对于徐芹等22采用液相色谱-串联质谱法有更广的检测范围，相对于王威利等23或孙海新等 24 采用的HPLC-MS/MS法具有更低的检出限，表3鸡蛋样品中添加两种药物的回收率和精密度测定结果药物盐酸金刚乙胺盐酸金刚烷胺添加浓度/（g/kg）12101210平均回收率/%87.4394.8698.6496.6098.45102.13批内RSD/%0.450.210.320.110.130.22批间RSD/%0.230.040.060.030.040.07食品安全食品安全-752023年第45卷第2期China Poultry Vol.45，No.2.2023相对于王威利等23和李成等14具有相对较短的检测时间。本研究为同时检测鸡蛋中金刚乙胺和金刚烷胺药物残留提供了一种便捷可靠的方法，能够满足检测机构日常样品筛查和研究的需要。4结论本研究建立了同时检测鸡蛋中盐酸金刚乙胺和盐酸金刚烷胺药物残留的HPLC-MS/MS方法，该方法在两种药物0.5100 g/L范围内均呈良好的线性关系，盐酸金刚乙胺平均回收率为87.4398.64，批内和批间变异系数均0.45；盐酸金刚烷胺平均回收率为96.60102.13，批内和批间变异系数均0.22，可用于鸡蛋中金刚乙胺和金刚烷胺药物残留检测。参考文献：1 陆淳，张鑫，吴剑平，等.抗病毒药物在动物组织中残留检测方法进展 J.中国兽医杂志，2016，52（6）：66-68.2 中华人民共和国农业部.农业部560号公告首要地方标准废止目录 EB/OL.（2005-10-30）2022-06-04.http：/ 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