基于线粒体-能量探讨帕金森病与营卫之气的关系.pdf

4江西中医药大学学报 2023 年 10 月第 35 卷第 5 期JOURNAL OF JIANGXI UNIVERSITY OF CM 2023 Vol.35 No.5学术探讨基于线粒体-能量探讨帕金森病与营卫之气的关系 吴梦文1 胡子毅2 叶菁1 赖俊宇2 张恒毅1（1.江西中医药大学 南昌 330004；2.江西中医药大学附属医院 南昌 330006）摘要线粒体能量代谢为黑质多巴胺能神经元供能，其病理改变是现代医学中帕金森病发生与发展的一个根本因素。基于“线粒体-脾”相关性理论，发现线粒体-能量与脾-营卫之气在机体内部活动扮演角色相似，生理作用相通，并提出营卫亏虚、营卫不和、营卫失通是帕金森病关键病机，为临床治疗提供一种新思路。关键词线粒体；能量；帕金森病；营卫之气 中图分类号：R259 文献标志码：ADiscussion on the Relationship between Parkinsons Disease and the Qi of Nutrient-defensive Based on Mitochondria-energyWU Meng-wen1,HU Zi-yi2,YE Jing1,LAI Jun-yu2,ZHANG Heng-yi11.Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.The Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330006,China.Abstract Mitochondrial energy metabolism provides power for dopaminergic neurons in the substantia nigra.And their pathological changes are a fundamental factor in the occurrence and development of Parkinsons disease in modern medicine.Based on the theory of mitochondrial-spleen correlation,it is fund that mitochondrial-energy plays a similar role in the internal activity of the body,physiologically connected.And put forward that the ying and health deficiency,qi of nutrient-defensive disharmony,failure of ying and health are the key disease machine of Parkinsons disease,for providing a new way of thinking for clinical treatment.Key words Mitochondria;Energy;Parkinsons Disease;Qi of Nutrient-defensive帕金森病（Parkinsonsdisease，PD）是常见的神经系统变性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默病，其病变部位主要在黑质和纹状体通路，与多巴胺能神经元的变性脱失有关。PD 的主要临床症状包括静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓、步态异常，可伴随自主神经功能紊乱（便秘、多汗、油脂面）、感觉异常（嗅觉减退、肢体麻木或疼痛）、精神障碍（焦虑或抑郁）等相关症状。流行病学调查显示全球范围内 PD 患者达到 500 万，我国 65 岁以上人群 PD 患病率为 1.7%，未来我国 PD 患病人数还会增加，甚至可能占到全球 PD 患病人数一半1。PD 发病机制与线粒体能量代谢异常，导致黑质多巴胺能神经元变性死亡有关。中医学认为，肝风内动、脑髓不充引起筋脉及肢体失养为 PD 的基本病机。线粒体能量代谢障碍是 PD 发病的重要机制，而脾-营卫之气的功能与现代医学中线粒体-能量的功能密切相关，通过探讨 PD 与营卫之气的相关性，为 PD 的诊治提供新的思路。1 PD 与线粒体-能量线粒体为细胞的能量站，其功能紊乱则能量代谢异常。线粒体内部 DNA 改变、活性氧类生成、钙稳态异常、线粒体动态异常等，均可导致线粒体能量代谢异常，使多巴胺能神经元变性衰老2。1.1 线粒体-能量与活性氧生成大脑需要高度的能量代谢，需要消耗人体近1/4 的葡萄糖和氧。活性氧是线粒体进行有氧呼吸时产生的副产物，高水平的耗氧量会导致活性氧增加。有关研究表明，活性氧产生过量是神经退行性病变的主要因素3。目前认为毒性蛋白聚集是 PD发病重要机制之一，毒性蛋白聚集过多会对细胞产生毒性损伤，最终引起氧化应激加强，生成过多自由基并损害线粒体功能，引起能量不足，最后造成基金项目：国家中医药管理局中医药循证能力建设项目（2019XZZX-LG005）；江西省中医药中青年骨干人才培养计划项目（赣中医药科教字 2020 2 号）。通信作者：胡子毅，博士，副主任中医师，硕士生导师。E-mail:。5张恒耀等：开泄法和苦泄法在代谢病中的应用探讨学术探讨多巴胺神经元受损死亡。线粒体呼吸链复合物 I 位于线粒体内膜，并可以进行电子和质子运输，形成跨膜质子梯度，促进三磷酸腺苷（ATP）的合成。线粒体受损会产生较少的三磷酸腺苷和较多的活性氧，大量活性氧会进一步损伤线粒体，使 ATP 生成更少，产生更多活性氧，进入恶性循环，大量活性氧损伤细胞膜、DNA、RNA 等，造成神经细胞的死亡。1.2 线粒体-能量与钙离子稳态失调钙离子稳态在神经系统中起着重要作用，细胞外钙离子影响神经系统兴奋和神经递质的释放，细胞内钙离子在细胞信号传递中作为第二信使。在缺乏突触输入的情况下，电压依赖的 L 型钙离子通道的黑质-纹状体多巴胺能神经元胞质钙离子浓度持续升高，刺激线粒体进一步调节线粒体内钙离子运入和运出，并导致线粒体氧化应激和线粒体膜电位改变，进而影响 ATP 的产生，最终导致黑质-纹状体多巴胺能神经元不能得到足够能量4。由此可见线粒体接受细胞信号主动调节钙离子浓度至关重要。正常生理状态下线粒体通过单向转运体复合物亚基，来调控细胞内与线粒体钙离子之间在不同条件下的浓度，并维持线粒体能量代谢生理功能5。故钙离子稳态失调，将影响线粒体产能，甚至导致多巴胺神经元变性坏死。1.3 线粒体-能量与线粒体动态异常线粒体是动态变化的细胞器，处在融合与裂解的动态平衡之中，其在胞质内可呈点状、碎片状、线状及条状等不同形态。在神经退行性疾病中存在线粒体动态异常，线粒体损伤，氧自由基过度聚集，产生大量神经毒性物质，影响神经元的功能6。且线粒体受损时细胞能量供给减少，易致细胞死亡。在 PD 发病过程中，各种有害物质对线粒体分裂、融合、形态和数量均有影响，黑质多巴胺神经元易受线粒体动态异常影响，易导致黑质多巴胺神经元死亡。活性氧产生、钙稳态失调、线粒体内微结构改变等变化，最终导致线粒体能量代谢异常，进而影响神经元。最新研究表明：大多数散发性 PD 是因线粒体通路阻塞，导致受损线粒体积累，神经元供能减少，神经细胞变性死亡，最终造成 PD7。由此可见线粒体能量代谢是 PD 发生的一个本质因素。2 线粒体-能量与脾-营卫之气线粒体是真核细胞的一种重要细胞器，在细胞信号传递、钙离子稳态及细胞增殖、分化、凋亡中起着重要的作用。线粒体通过三羧酸循环和氧化磷酸化等方式产生能量，其能量对心、肝、肾、脑这些需要高能量的器官而言显得尤为重要。脾为“后天之本”“气血生化之源”，脾主运化、统血，主肌肉这些功能亦是维持人体正常活动的基础。根据黄帝内经中取象比类法两者是具有统一性。研究表明，线粒体功能与脾的功能有密切相关性8。线粒体功能异常产生的能量减少，导致人体各种生命活动异常；脾生理功能失调，气血化生不足，也会引起体内生理功能活动发生紊乱。有关研究表明：脾虚证患者体内线粒体相关酶活性、蛋白、基因在能量代谢中都发生异常，导致能量减少9。脾虚证线粒体内部微结构也会出现改变10。因此，二者不仅生理功能相似，病理上也相互影响。中医学营卫之气是构成机体和维持人体生命活动的最基本物质之一，现代生理学中能量是细胞新陈代谢的最重要物质基础。能量是通过线粒体在有氧条件下将蛋白质、糖类、脂肪、碳水化合物等物质分解所产生的，这些物质为机体生长发育提供营养，亦是各种机体活动的动力来源。营卫之气是脾运化饮食水谷后产生的精微部分，营卫之气在体内运行不息，濡养脏腑、形体、官窍及经络等。中医气的实质就是为人体活动提供动力。现代研究认为能量贯穿于人体整个生命活动过程，如人体的生长发育、心肌细胞收缩、神经系统冲动传导等，无论是宏观上的还是微观上的机体内部复杂活动过程都需要能量的支持。脾将饮食转化为水谷精微的过程和线粒体进行三羧酸循环产生能量的过程具有内在规律上的统一性；脾运化产生的水谷精微之气是维持人体后天最基本的物质之一，线粒体产生的能量是生命活动的基础，二者功能统一。结合线粒体和脾具有统一性的结论以及能量和营卫之气生理作用的共性，可知能量与营卫之气之间存在一定关系。3 PD 与营卫之气通过线粒体-能量与 PD 及营卫之气方面的阐述不难看出，营卫之气的功能与 PD 的病理改变有密切联系。3.1 PD 与营卫之气的改变 中医学将 PD 归类于颤证，黄帝内经中提到“诸风掉眩，皆属于肝”以及“骨者髓之府，不能久立，行则振掉，骨将惫矣”，为其奠定了理论基础，中医内科学第 3 版认为 PD 病理基础是肝风内动、筋脉失养，与肝、脾、肾有关，并受风、火、痰、瘀、虚等因素的影响。脏腑以营卫为养，营卫吴梦文等：基于线粒体-能量探讨帕金森病与营卫之气的关系6江西中医药大学学报 2023 年 10 月第 35 卷第 5 期学术探讨之气为人身诸气之一，黄帝内经首次提出了营卫之气的概念，并对营卫之气化生、运行、功能进行阐述。素问痹论中提到：“荣者，水谷之精气也，和调于五脏，洒陈于六腑，乃能入于脉也，故循脉上下，贯五脏，络六腑也。卫者，水谷之悍气也，其气剽悍滑利，不能入于脉也，故循皮肤之中，分肉之间，熏于膏膜，散于胸腹，逆其气则病，从其气则愈。”因此营卫是脏腑濡养之根本，逆营卫则病，从营卫则愈。营卫之气动态调节脏腑功能，当机体代谢与免疫系统受到各种因素影响，内环境紊乱，营卫之气将通过调节脏腑功能来维持人体正常的生命活动11。若营卫失衡，则机体无法抵抗外邪。通过临床观察发现，PD 的主要表现为静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓、驼背姿势、步态拖沓、睡眠障碍、感觉障碍（肢体麻木）、精神障碍、多汗、油脂面等，同时伴有一些全身症状，这些都是营卫之气不能营养肌肉，不能维持脏腑功能的具体体现。现代医家认为 PD 病机为本虚标实，肝肾气血亏虚为本，风、火、痰、瘀为实为标，初期以实为主；疾病迁延不愈后期以虚为主12。营卫失常，气化失利，津液停滞、内生痰湿、血行郁滞、瘀血内阻。营卫之气与肝密切相关，营卫失常，则肝疏泄和藏血功能失调，导致肝风内动13。因此营卫失常则生风、痰、瘀等内邪。PD 的病机可概括为营卫亏虚、营卫不和、营卫失通。营卫亏虚，肝肾阴血不足，化风内动，症状为静止性震颤、运动迟缓、姿势不稳；营卫失和，阴阳失调，阳不入阴，症状为肌肉僵硬、睡眠障碍；营卫失通，则易形成痰湿瘀阻，而这些病理产物反而消耗营卫之气，使脏腑及筋脉肢体失养。3.2 营卫的改变对 PD 的影响营卫之气是气血化生之源，营养肌肉，运行于脉内脉外，阴阳相贯，维持人体正常运动。四圣心源中提到：“血藏于肝，气统于肺，而行于经络，则曰营卫，四肢之轻健而柔和者，营卫之滋荣。”年老体虚或肝、脾、肾亏虚，津液不能气化，痰浊内生，致营卫失常；气血亏虚，髓海不足致营卫失调。素问 逆调论中记载：“荣气虚则不仁，卫气虚则不用，荣卫俱虚，则不仁且不用，肉如故也。”故营卫亏虚，则筋脉失养出现感觉麻木、肌肉僵直、运动迟缓。营属阴、卫属阳，若营卫之气虚且不和，阴不制阳，阳盛生风，则其肢体失控出现震颤。营卫失和则调控腠理开阖失司，可见多汗、油脂分泌过多。伤寒论 辨脉法中提到“荣卫不通，血凝不流”。营卫失通则荣（营）卫之气郁滞，血运不畅筋脉失养。现代医家丁元庆教授认为营卫之气的生理功能不仅维持人体运动，也与呼吸、言语、二便、血液循环等功能活动密切相关14。因此，营卫之气的改变引发 PD 的变化是多方面的，不仅有筋脉肢体失养的异常，同时存在言语、代谢、睡眠、精神等方面的异常。营卫之气失调带来的病理产物固然又会加重症状表现，加快 PD 的进程。营卫之气失调不仅影响着 PD 的发生发展，PD 的病理产物也可加重营卫之气的失调，并加剧PD 临床症状。由此可见，营卫失调作为 PD 发生与发展的根本因素，其直接影响着 PD 的发生发展趋向。综上所述，能量和营卫之气在机体生理活动中作用相同，可以用营卫之气理论阐述 PD 病理及临床表现。线粒体能量代谢异常作为现代医学中 PD患病的一个关键因素，线粒体能量代谢的正常与否会影响疾病的发生发展趋向。因此，营卫之气失常作为传统医学中 PD 发生发展的关键因素，也会直接影响 PD 的发生发展趋向。两者均为 PD 的根本因素。然而线粒体能量代谢异常主要影响神经元病变，而营卫之气失常不仅会引起筋脉肢体失养，同时会引起其他脏腑功能变化。4 讨论本文通过对比发现营卫之气与线粒体-能量在生理功能有相通之处，基于线粒体能量代谢异常是 PD 的主要发病机制，来探讨两者之间的相关性，得出结论：营卫之气失常可引起 PD。现代医学治疗 PD 主要是通过药物控制，并取得一定疗效，但是后期会出现开关现象，同时对部分患者可开展手术治疗（脑深部电刺激术），但远期效果不确切。研究线粒体能量代谢方面的靶点药物治疗，及如何调节营卫之气来诊治 PD，为发现中西医结合治疗PD 新方法提供思路。参考文献1中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第四版)J.中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.2FaideryNA,ThomasB.CurrentperspectiveofmitochondrialbiologyinParkinsonsdiseaseJ.NeurochemInt，2018,117:91-113.3StefanatosR,SanzA.TheroleofmitochondrialROSintheagingbrainJ.FEBSLett,2018,592(5):743-758.4GuzmanJN,Sanchez-PadillaJ,WokosinD,etal.“OxidantstressevokedbypacemakingindopaminergicneuronsisattenuatedbyDJ-1J.Nature,2010,468(7324):696-700.7张恒耀等：开泄法和苦泄法在代谢病中的应用探讨学术探讨5杨洁,闾宏伟.线粒体钙单向转运体和线粒体应激关系的研究进展J.生命科学研究,2016,20(2):178-182.6秦思月,高举,王兴龙,等.神经退行性疾病中线粒体动态变化研究进展 J.中国科学(生命科学),2018,48(11):1197-1208.7MagalhaesJ,TresseE,EjlerskovP,etal.PIAS2-mediatedblockadeofIFN-signaling:abasisforsporadicParkinsondiseasedementiaJ.MolPsychiatry,2021,26(10):6083-6099.8郑敏麟.中医藏象实质细胞生物学假说 J.中医药学刊,2004,22(6):1068-1070.9王钰,武玉,王琪格,等.探讨脾与线粒体科学内涵的中医文献评析 J.时珍国医国药,2019,30(6):1535-1538.10刘劲，曲长江三种脾虚模型小鼠线粒体超微结构改变的比较研究 J.中医药学刊,2001,19(4):378-379.11周东浩,夏菲菲,刘震超,等.营卫权衡论 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