QA必备--验证与确认.ppt

确认与验证验证部验证部2015.102015.105/22/20241本节内容提要1.验证/确确认概述概述法规定义、区别（What）作用(Why)范围(Where）2.验证的的风险管理管理系统影响性评估SIA（GMP相关性）-范围组件关键性评估CCA-深度风险评估活动3.新版新版GMP附附录确确认与与验证法规附录解读4.验证总计划划新版附录要求总计划目的内容分类5.验证的生命周期的生命周期URSFS/DS/FDSDQFAT/SATIQ/OQ/PQ状态维护6.验证的文件管理的文件管理方案记录和报告文件管理5/22/202421验证概述验证的定义：n中国GMP2010版：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。验证验证对象对象要求要求结果结果中国GMPGMP操作规程/方法、生产工艺/系统达到预期结果证明FDA/工艺工艺符合标准/质量文件证据EU GMP程序/工艺/设备/物料/活动/系统产生预期结果证明WHO GMP工艺预期结果文件证明ASTM E2500生产系统符合预定用途证实5/22/202431验证概述确认的定义：n中国GMP2010版：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。预期结果：来自于生产要求，URS，VP（可接受标准），法规.文件证明：有书面的证据。确认确认对象对象要求要求结果结果中国GMPGMP厂房/设施/设备达到预期结果证明EU GMP设备产生预期结果证明WHO GMP厂房设施/系统/设备产生预期结果证明、文件记录5/22/202441验证概述确认与验证：确认针对的是设备、厂房、设施等“硬件”；验证针对的是工艺、分析等“软件”；确认是验证的基础，确认通常是验证的一部分通常用验证来统称确认和验证活动。5/22/202451验证概述验证的价值与作用：n符合法规要求，降低患者风险。n优化工艺，保证药品质n降低质量成本，提高经济效益通过验证，让药品生产质量管理的人们有信心；让药品监督管理部门放心。5/22/202461验证概述验证范围厂房厂房设设施施设备设备/系系统统生生产产工工艺艺检验检验方法方法人人员员确确认认GMPGMPn企业应当确定需要进行的确认或验证工作，n以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。n确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。n确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。（附录第二条，原则)5/22/202471验证概述风险评估确定验证范围和深度：n确定GMP相关性（范围）：系统影响性评估（Systemimpactassessment,SIA)直接影响系统GEP基础上进行确认（GMP相关的）间接/无影响系统GEP设计、安装、调试n组件关键性评估CCA：确定验证深度。5/22/202482验证的风险管理质量风险管理（GMP13/14/15）：n在整个产品生命周期中n采用前瞻或回顾的方式n对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程n应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估。n所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。5/22/202492验证的风险管理质量风险管理：n识别与厂房、系统或设备设计相关的工艺用户需求n确定支持风险控制策略所必需的厂房、系统或设备的关键方面。n识别与生产操作相关的工艺用户需求n确定厂房、系统和设备的确认和验证的范围和程度n确定必要的风险控制或规避策略风险管理应用到验证中（GMP138、EU15-general）n确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定（SIA,CCA)5/22/2024102验证的风险管理项目初期的风险评估：系统影响性评估SIA确定验证范围判断哪些系统需要验证/确认5/22/2024112验证的风险管理n系统影响性评估SIA问题18回答是，即为直接影响系统,第9个是为间接影响系统。全部否为无影响系统。5/22/2024122验证的风险管理项目初期的风险评估：n部件关键性评估CCA：确定验证程度针对直接影响系统部件的运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有直接影响？关键性关键性验证程度验证程度关键组件系统的某个组件会对产品的质量参数有直接影响。关键组件应进行调试和确认非关键组件系统的某个组件对产品的质量参数有间接影响或无影响。非关键组件只需进行调试，无需确认5/22/2024132验证的风险管理n部件关键性评估CCA任何一个问题回答是，即为关键组件。5/22/2024142验证的风险管理基于风险评估的验证活动：n风险管理应贯穿于整个验证活动，针对不同阶段进行风险评估。阶段阶段Stage评估内容评估内容 Assessment Contents作用作用Function参考依据参考依据ReferenceVMP系统影响评估SIA（GMP相关性评估）识别系统是否GMP相关，规划验证工作计划及确认内容ISPE GEP Vol.4DQ系统、设备功能失败分析CCA识别设备关键组件，确定额外测试内容需求ICH-Q9：HACCPFMEAPQ结合产品工艺，评估确认性能参数范围及次数、方式明确确认次数、参数的范围，选取最差条件GMP指南 5/22/2024152验证的风险管理基于风险评估的验证活动阶段阶段Stage评估内容评估内容 Assessment Contents作用作用Function参考依据参考依据ReferenceDMP/PV结合研发阶段及放大经验，进行工艺分析、批量工艺设计，找出工艺关键参数及关键步骤识别CQA、CPP，确认是前验证还是同步验证、次数、取样策略，针对关键操作进行验证GMP指南CV评估清洗残留检测目标物、限度，结合设备构造评估难清洁点、评估清洁工艺关键参数识别取样检测目标物及残留限度值、取样点、清洁关键参数GMP指南风险管理流程（略）方法（略）5/22/2024163新版GMP附录确认与验证重大变化确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程验证总计划是必须的认可第三方提供验证服务明确用户需求、设计确认提出关键质量属性和关键工艺参数提出持续工艺确认风险评估、工艺评价明确运输确认5/22/2024173新版GMP附录确认与验证与欧盟GMP附录15确认和验证（草案）相比没有FAT,SAT没有validationofpackaging（包装验证）没有validationofutilities（公用工程验证）没有validationoftestmethods（方法学验证）没有continuousprocessverification（基于PAT的连续工艺确认）没有，不等于不用做新修订药品GMP附录确认与验证（简称新修订确认与验证附录）于5月26日发布，并将于2015年12月1日正式生效实施。在新修订确认与验证附录中，频频出现的“风险评估”、“生命周期”、“持续监控”等热点词汇，均响应了国际GMP相关法规指南的最新理念及要求。5/22/2024183新版GMP附录确认与验证第一章范围“药品生产质量管理过程中”的所有确认与验证活动。ICHQ10制药质量体系模型图来说，GMP的范围涵盖了技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段。第二章原则“确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认”的说法，“确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程”的要求。第三章验证总计划验证总计划是必须的，明确内容。第四章文件“供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准”。第五章确认提到应当提供满足URS的“新的或改造的厂房、设施、设备”。DQ/IQ/OQ/PQ细化，可操作性。第六章工艺验证具体要求，持续工艺确认、同步验证第七章运输确认运输确认是新的要求。第八章清洁验证具体要求，借鉴EU的基于毒理进行限度计算、评估第九章再确认和再验证第十章术语11个术语进行了说明5/22/2024193新版GMP附录确认与验证第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。解读：1.需要进行风险评估，但没有详细的风险评估指南。可以参考ICHQ9,且不拘于形式，但需注意效用，不能弄一堆意义不大的废纸。厂房设施设备的风险评估方式与工艺验证可不同。2.产品生命周期：按照ICH的定义，包括了药品研发、技术转移、商业化生产和产品停产各阶段。5/22/2024203新版GMP附录确认与验证第七条供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。第十条当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证活动符合预定目标且经书面批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。上一阶段的确认或验证活动中某项预先设定标准不能满足或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。解读：1.认可第三方提供验证服务，应经过企业审核、批准（内容、数据、适用性）。2.分阶段如何理解？IQ/OQ/PQ做为一个阶段还是不同的阶段？应根据工艺和设备复杂情况而定。3.确认和验证的活动，是严格受到控制的，不是随意而为。（逻辑关系，评估结论）5/22/2024213新版GMP附录确认与验证第十一条企业应当对新的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。第十二条设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。第十六条运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训解读：1.是否意味着所有设备都应该有用户需求和设计确认？风险评估而定。2.设计确认的方式，可多样化，但原则是检查设计符合用户需求，而不是设计本身的合理性，如空调的冷热负荷设计。3.操作SOP，由OQ而得。不过，建议在OQ之前有草案。5/22/2024223新版GMP附录确认与验证第十九条工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。解读：1.工艺验证包括：首次验证、变更后验证、再验证、持续工艺确认。后续还提到同步验证。2.已经没有回顾性验证的说法。持续工艺确认，更有利于产品工艺和质量始终受控。持续工艺确认，相当于欧盟GMP的“ongoingprocessverification”或”continuedprocessverification”。5/22/2024233新版GMP附录确认与验证第二十条企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。第二十一条首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格及使用的生产线。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。第二十二条工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。解读：1.对不少企业是个挑战。与欧盟、美国、ICH的要求一致。但如何“书面文件确认”，没有详细指引。是通过风险评估还是QbD的实验而得？（工艺研发设计阶段数据）2.首次工艺验证：产品所有规格；后续工艺验证：评估；批量5/22/2024243新版GMP附录确认与验证第二十四条企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。（如未按照第二十四条要求进行预先的风险评估）解读：1.依照最新欧美对工艺验证的要求，不限制批次，但要符合工艺和产品要求2.中试和扩大化生产为工艺验证提供了参考数据。3.强调持续工艺确认（信息和数据）5/22/2024253新版GMP附录确认与验证第二十七条在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第二十八条在产品生命周期中，考虑到对于工艺的理解和工艺性能控制水平的变化应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。第三十一条在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。解读：1.持续工艺确认的趋势分析，应保证及时性2.范围和频率，可通过评估进行调整3.同步验证，仅限极个别情况，需要特别说明和风险评估5/22/2024263新版GMP附录确认与验证第三十四条对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业（或供应商）的要求。第三十五条运输确认应当对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，且应当明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。第三十六条除温度外还应当考虑和评估运输过程中的其他相关因素对产品的影响，如湿度、震动、操作、运输延误、数据记录器故障、使用液氮储存、产品对环境因素的敏感性等。第三十七条在产品运输过程中可能会遇到各种不可预计的情况，运输确认应当对关键环境条件进行连续监控。解读：1.明确了运输确认，第35、36、37条，指出了具体要求2.运输确认是新的要求。企业应该考虑是否存在需要进行运输确认的产品。药品的运输方法应基于风险，同时根据业务需求，包括产品稳定性、药政法规以及存储要求来制定。其他可能影响运输方法的因素还包括质量体系、预防性维护与校准需求，以及可能提供另外的保护性包装等。5/22/2024273新版GMP附录确认与验证第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。第三十九条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时，企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。解读：1.明确了清洁验证的范围和指标2.第39-49条（方法、次数、持续确认、CIP/COP人员因素、最差条件，SOP，MAR标准、不能验证的，应使用专用设备），活性成分限度的计算在新修订确认与验证附录中借鉴了欧盟的有关要求，引入了考虑活性成分毒理试验数据或毒理学文件资料对限度进行评估、计算的考虑。毒理方法的应用可以参考其他的法规和指南，比如欧盟在2014年11月发布的在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南。5/22/2024283新版GMP附录确认与验证再确认和再验证第五十条对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。第五十一条关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。第五十二条应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。第五十三条当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。解读：1.再确认和再验证，持续工艺确认，如何对待（验证状态监督）2.验证状态未发生重大变化：回顾审核（周期性再确认或再验证。)5/22/2024294验证总计划VMP中国GMP新版附录第三条所有的确认与验证活动都应当事先计划。确认与验证的关键要素都应在验证总计划或同类文件中详细说明。第五条对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。解读：VMP是必要的，是公司验证体系的纲领性文件，它要对整个验证程序、组织结构、内容和计划进行全面安排。如果是大型项目，如建造多个新厂房等，最好的办法是为每个新厂房单独编写一份验证总计划。因为一个大型项目包含若干建筑，由于工程进度、厂房功能不同，只编制一份验证总计划不能清晰描述出所有验证活动，可能会导致验证活动缺乏针对性和指导性。对于小型项目，可以编制一份验证总计划，将所有验证活动整合在一起。5/22/2024304验证总计划VMP目的总结观点和方法计划时间安排计划相关责任让管理层知道验证项目的时间、人员、资金让验证团队知道任务、职责让审计人员知道公司的验证方法和活动5/22/2024314验证总计划VMP收集足收集足够的信息：的信息：n项目目规范。范。n关关键项目人目人员和和职责（验证的的组织结构和构和职责）。n详细的的设备清清单。n设备及公用工程描述。及公用工程描述。n生生产工工艺的描述的描述n生生产区域描述。区域描述。n厂房厂房设施布局施布局图。n实验室相关的分析室相关的分析仪器清器清单。n分析方法相关内容：分析方法相关内容：检验方法、方法、质量量标准、分析方法清准、分析方法清单。n系系统影响性影响性评估估结果。果。n设备和关和关键公用工程公用工程设计规范。范。n环境消毒的相关信息。境消毒的相关信息。n支持性文件。支持性文件。5/22/2024324验证总计划VMP计划的类型/层次（附录5、Annex15-1.6）n对于大型和复杂的项目，可制订单独的项目验证总计划。n项目n设施/建筑5/22/2024334验证总计划VMP计划的类型/层次：n分析方法/清洁/工艺/计算机系统5/22/2024344验证总计划VMP计划的内容：划的内容：GMP新版附新版附录第四条验证总计划应当至少包含以下信息：(一)确认与验证的基本原则;(二)确认与验证活动的组织机构及职责;(三)待确认或验证项目的概述;(四)确认或验证方案、报告的基本要求;(五)总体计划和日程安排;(六)在确认与验证中偏差处理和变更控制的管理;(七)保持持续验证状态的策略，包括必要的再确认和再验证;(八)所引用的文件、文献。5/22/2024354验证总计划VMP验证策略：策略：5/22/2024364验证总计划VMP验证策略：系统影响级别Systemeffectlevel部件关键性ComponentsCriticalURSDQFATSAT验收Acceptance调试/试车CommissioningIQOQPQ直接影响Directeffect关键Critical*非关键Non-critical间接影响Indirecteffect关键Critical非关键Non-critical无影响Non-effect/*:根据系统/设备结构特点评估确定，商业化成型设备及精密仪器可不做。验收、调试/试车为工程管理范围，遵守GEP，其记录作为工程档案保存。当调试/试车方案计划替代后续的IQOQ内容时，需要经QA批准，结论作为IQOQ结论。5/22/2024374验证总计划VMP计划/时间表：n逻辑/前提nVP-URS-FS/DS-DQ-FAT/SAT-IQ/OQ/PQ-VR纯化水性能确认WFI/纯蒸汽性能确认在线灭菌工艺验证5/22/2024385生命周期-起点URS用户需求说明URS：附录11n新的或改造的厂房、设施、设备n预定用途、环境nGMP/法规要求n预期n具体n设计依据n验证源头与归属。5/22/2024395生命周期-设计功能说明FS：n如何满足URS操作模式过程状态报警密码权限系统数据其他控制功能5/22/2024405生命周期-设计设计说明DS：n如何实现FS以满足URSP&ID工艺流程图硬件/软件说明环境、电气要求输入输出系统数据功能原理可合并成FDS5/22/2024415生命周期-设计设计确认DQ：GMP140，附录12，EU15-3.3n企业应当对新的或改造的厂房、设施、设备按照预定用途和GMP要求制定URS，并经审核、批准n设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。n设计确认设计确认（DQ）是供应商设计文件和用户需求说明的对比。(新版附录）5/22/2024425生命周期-设计设计确认DQ：图纸、文件有效规避风险，审查：选型、规格、技术参数适用性生产工艺、校准、维护保养、清洁等要求表格对比记录URSFDS5/22/2024435生命周期-设计需求追溯性矩阵RTM：n需求（测试、审查）标准成果（验证、文件）早期识别并纠正系统缺陷5/22/2024445生命周期-调试/试车工厂验收测试FAT：EU15-3.4/3.5/3.6n供应商n设备制造地n客户见证n保证按照要求完成组装调试n可能包含IQ/OQ内容，可不再重复测试5/22/2024455生命周期-调试/试车现场验收测试SAT：EU15-3.7n供应商提供方案n使用方审批执行n使用场所n静态/动态测试n保证按照要求完成组装调试n可能包含IQ/OQ内容，可不再重复测试5/22/2024465生命周期-调试/试车试车：ISPE第五卷试车：针对厂房，系统和设备，从起始至移交给最终用户的一份经过良好计划的、文件化的和成功工程管理方法，以达到预期的设计要求和使用期望。主要包括：物理完结（物理完结是一个里程碑，此时，体系已经安装或部分安装，并且相关支持文件以完成）和检查调制完成以备工作法规和调整测试和性能测试上述活动的计划和准备n试车为工程管理GEP范围（直接、间接系统均需要）n可能包含IQ/OQ内容，可不再重复测试，结论作为IQOQ结论。5/22/2024475生命周期-IQ安装确认：新版GMP附录n安装确认安装确认（IQ）针对“新的或改造的厂房、设施、设备”，在实施过程中需要同时根据用户需求和设计确认中的技术要求对相关系统进行确认。（新版附录）n根据用户需求和设计确认中的技术要求，对厂房、设施、设备进行验收并记录。n至少包括以下方面：（一）根据最新的工程图纸和技术要求，检查设备、管道、公用设施和仪器的安装是否符合设计标准；（二）收集及整理（归档）由供应商提供的操作指南、维护保养手册；（三）相应的仪器仪表应进行必要的校准。EU15-3.9.Verificationofthematerialsofconstruction.核对部件材质。5/22/2024484生命周期-OQ运行确认：GMP140、附录15/16，EU15-3.11/3.12n文件记录证明n厂房、设施、设备n运行符合设计标准n至少包括以下方面：（一）根据设施、设备的设计标准制定运行测试项目。（知识/标准）（二）试验/测试应在一种或一组运行条件之下进行，包括设备运行的上下限，必要时选择“最差条件”。（上下限）5/22/2024494生命周期-OQ运行确认OQ完成后：n应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程n对相关人员培训。n操作SOP，由OQ而得。不过，建议在OQ之前有草案。5/22/2024504生命周期-PQ性能确认PQ：GMP140、附录17/18、EU15-3.13/3.14n文件记录证明n厂房、设施、设备，在正常操作方法和工艺条件下，能够持续符合标准。n第十七条安装和运行确认完成并符合要求后，方可进行性能确认。在某些情况下，性能确认可与运行确认或工艺验证结合进行。n第十八条应当根据已有的生产工艺、设施和设备的相关知识制定性能确认方案，使用生产物料、适当的替代品或者模拟产品来进行试验/测试;应当评估测试过程中所需的取样频率。5/22/2024514生命周期-PQ性能确认PQ：预定程序参数范围内（关键）负载运行、合理挑战有效稳定、可靠重复/重现质量均一5/22/2024524生命周期-状态维护保持持续的验证状态（GMP81/139/142/144、附录50/51、EU15-4.1/4.2）：n确认和验证不是一次性的行为n应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。n关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证。n对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估nEU应对该时间周期进行论证，并确定评估的标准，评估小变化的可能性n经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。5/22/2024534生命周期-状态维护保持持续的验证状态（GMP81/139/142/144、附录50/51、EU15-4.1/4.2）：n影响产品质量的主要因素发生变更时，应当进行确认或验证。n必要时，还应当经药品监督管理部门批准。n采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其他系统的潜在影响。n判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。(GMP261)n当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。n当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。5/22/2024544生命周期-状态维护保持持续的验证状态（GMP81/139/142/144、附录50/51、EU15-4.1/4.2）：n变更控制受控n支持性程序校准预防性维护培训再验证持续工艺验证5/22/2024555验证的文件管理验证文件：方案（GMP73/147、附录6/7、EU15-2.2)：n应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。n确认或验证方案，并经审核、批准。n确认或验证方案应当明确职责。n确认与验证方案应当详述关键要素和可接受标准。nEU界定关键系统、属性和参数n供应商或第三方提供验证服务，应对其适用性和符合性进行审核、批准5/22/2024565验证的文件管理验证文件：实施记录、报告（GMP148、附录8、EU15-2.7)：n按照预先确定和批准的方案实施，并有记录n完成后，应当及时汇总分析数据、写出报告，并经书面审核、批准n确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。n偏差应进行彻底调查，CAPAn变更评估、控制5/22/2024575验证的文件管理验证文件：实施记录、报告（附录9、EU15-2.10)n分阶段，阶段报告批准后，或符合预定目标，方可进行下一阶段。n上一阶段不能满足标准或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，可进行有条件的批准。5/22/2024585验证的文件管理验证文件（附录10、EU15-2.8、GMP149/162）：n结果不符合可接受标准时，应当进行记录并分析原因。n如对可接受标准进行调整，需进行科学评估，得出最终结论。nEU验证产生的影响应在报告里讨论n应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。n质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。5/22/2024595验证的文件管理验证文件的体系：nVMPnVPnRA（SIA/CCA）n方案（FAT/SAT/DQ/IQ/OQ/PQ/CV/PV）n报告n记录n总结n变更n偏差nCAPAn5/22/202460