伏立康唑片新版说明书.doc

核准日期：05月27日伏立康唑片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：伏立康唑片英文名称：Voriconazole Tablets汉语拼音：Fulikangzuo pian【成 份】关键成份：伏立康唑化学名称：（2R,3S）-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇。化学结构式 分子式：C16H14F3N5O分子量：349.3【性 状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。【适 应 症】本品是一个广谱三唑类抗真菌药，其适应症以下：诊疗侵袭性曲霉病。诊疗对氟康唑耐药念珠菌引发严重侵袭性感染（包含克柔念珠菌）。诊疗由足放线病菌属和镰刀菌属引发严重感染。本品应关键用于诊疗免疫缺点患者中进行性、可能威胁生命感染。【规 格】50mg。【使用方法用量】 成人用药口服给药，首次给药时第一天均应给负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即靠近于稳态浓度。因为口服片剂生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药路径能够交换。具体剂量见下表： 口服 患者体重40kg患者体重40kg负荷剂量（第1个二十四小时）每12小时给药1次，每次400mg（适适用于第1个二十四小时）每12小时给药1次，每次200mg（适适用于第1个二十四小时）维持剂量（开始用药二十四小时以后）每日给药2次，每次200mg每日给药2次，每次100mg序贯疗法静脉滴注和口服给药尚能够进行序贯诊疗，此时口服给药无需给负荷剂量，因为以前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态，推荐剂量以下：负荷剂量每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg（适适用于第1个二十四小时）维持剂量静脉滴注口服*4mg/kg每12小时给药1次200mg每12小时给药1次注：*口服维持剂量：体重40kg者，每12小时1次，每次200mg，体重40kg成年患者，每12小时1次，每次100mg。疗程疗程视患者用药后临床和微生物学反应而定。剂量调整在使用本品诊疗过程中，医生应该严密监测其潜在不良反应，并依据患者具体情况立即调整药品方案，参见【不良反应】和【注意事项】。口服给药：假如患者诊疗反应欠佳，口服给药维持剂量能够增加到每日2次，每次300mg；体重小于40kg患者剂量调整为每日2次，每次150mg。假如患者不能耐受上述较高剂量，口服给药维持剂量能够每次减50mg，逐步减到每日2次，每次200mg（体重小于40kg患者减到每日2次，每次100mg）。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。肾功效损害者用药中度到严重肾功效减退（肌酐清除率50ml/min）患者应用本品时，可发生赋形剂量硫代丁基醚-环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选择口服给药，除非应用静脉制剂利大于弊。这些患者静脉给药时必需亲密监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析仅能清除少许药品，无需调整剂量。肝功效损害者用药急性肝损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高）无需调整剂量，但应继续监测肝功效以观察是否深入升高。提议轻度到中度肝硬化患者（Child-Pugh A和B）伏立康唑负荷剂量不变，但维持剂量减半。现在尚无重度肝硬化者（Child-Pugh C）应用本品研究。有报道本品和肝功效试验异常增高和肝损害体征（如黄疸）相关，所以严重肝功效减退患者应用本品时必需权衡利弊。肝功效减退患者应用本品时必需亲密监测药品毒性。儿童用药因为安全性和有效性数据尚不充足，不推荐2岁以下儿童使用本品。（参见【不良反应】和【药代动力学】部分）。2岁到12岁儿童中推荐维持用药方案以下： 静脉*口服*负荷剂量口服和静脉用药全部不推荐用负荷剂量维持诊疗7mg/kg每日2次200mg每日2次*基于对82例2岁12岁免疫缺点患者群体药代动力学分析结果。*基于对47例2岁12岁免疫缺点患者群体药代动力学分析结果。还未对肝功效豁肾功效不全2岁到12岁儿童患者应用本品还没有进行研究。对于儿童这些推荐剂量基于伏立康唑干混悬剂研究结果，还未在儿童人群中研究伏立康唑干混悬剂和片剂生物等效性。通常认为儿童胃肠转移时间有限，故片剂在儿童人群中吸收可能和成人不一样。所以推荐2岁到12岁儿童使用伏立康唑干混悬剂。假如儿童患者不能耐受7mg/kg，每日2次静脉用药，依据群体药代动力学分析和以往临床经验，能够考虑从7mg/kg减量到4mg/kg每日2次，这个剂量相当于成人中3mg/kg每日2次暴露量。在诊疗性研究中共入选年纪为12-18岁侵袭性曲霉病患者22例，给伏立康唑维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者诊疗有效。青少年（12到16岁）在诊疗研究中，对伏立康唑在青少年中药代动力学特征研究极少。【不良反应】总体情况在诊疗试验中最为常见不良事件为视觉障碍、发烧、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛和呼吸功效紊乱。和诊疗相关、造成停药最常见不良事件包含肝功效试验值增高、皮疹和视觉障碍。相关不良反应讨论以下表格中数据起源于1493例参与伏立康唑诊疗研究患者。它代表了不一样人群，包含免疫功效低下患者，比如血液系统恶性肿瘤患者，HIV患者，和非中性粒细胞降低患者。但不包含健康志原者、因同情而给诊疗者而不是参与诊疗研究患者。这些患者中男性占62%，平均年纪45.1岁（12-90岁，其中12-18岁患者49例），白种人占81%，黑种人占9%。561例患者伏立康唑疗程超出12周，136例疗程超出6个月。下表总结了全部诊疗研究中发生率1%不良事件，和发生率1%事件。研究307/602中，381例急性侵袭性曲霉病患者分别给伏立康唑（196例）和二性霉素B（185例）诊疗，以后序贯以其它已许可抗真菌药品诊疗。研究305评价了伏立康唑口服（200例）和氟康唑（191例）口服诊疗食道念珠菌病疗效。这些研究中试验室检验异常将在后面临床试验值中讨论。诊疗中发生不良事件（包含全部诊疗研究中发生率1%不良事件，和发生率1%关键事件，这些不良事件可能和药品相关或和药品关系不明）： 全部诊疗研究方案305（口服给药）方案307/602（静脉滴注/口服给药） 伏立康唑N=1493伏立康唑N=200氟康唑N=191伏立康唑N=196二性霉素B*N=185 N(%)N(%)N(%)N(%)N(%) 特殊感觉 视觉异常307(20.6)31(15.5)8(4.2)55(28.1)1(0.5)畏光36(2.4)5(2.5)2(1.0)7(3.6)0部分色盲20(1.3)2(1.0)02(1.0)0眼出血3(0.2)0000 全身反应 发烧93(6.2)007(3.6)25(13.5)寒战61(4.1)1(0.5)0036(19.5)头痛48(3.2)01(0.5)7(3.6)8(4.3)腹痛25(1.7)005(2.6)6(3.2)胸痛13(0.9)004(2.0)2(1.1) 心血管系统 心动过速37(2.5)005(2.6)5(2.7)高血压29(1.9)001(0.5)2(1.1)低血压26(1.7)1(0.5)01(0.5)3(1.6)血管扩张23(1.5)002(1.0)2(1.1) 消化系统 恶心88(5.9)2(1.0)3(1.6)14(7.1)29(15.7)呕吐71(4.8)2(1.0)1(0.5)11(5.6)18(9.7)肝功效试验异常41(2.7)6(3.0)2(1.0)9(4.6)4(2.2)腹泻16(1.1)003(1.5)6(3.2)胆汁淤积性黄疸16(1.1)3(1.5)04(2.0)0口干15(1.0)01(0.5)3(1.5)0黄疸3(0.2)1(0.5)000 血液和淋巴系统 血小板降低7(0.5)01(0.5)2(1.0)2(1.1)贫血2(0.1)0005(2.7)白细胞降低4(0.3)001(0.5)0全血细胞降低1(0.1)0000代谢和营养系统 碱性磷酸酶增高54(3.6)10(5.0)3(1.6)6(3.1)4(2.2)肝酶增高28(1.9)3(1.5)07(3.6)5(2.7)SGOT增高28(1.9)8(4.0)2(1.0)1(0.5)0SGPT增高27(1.8)6(3.0)2(1.0)3(1.5)1(0.5)低钾血症24(1.6)001(0.5)36(19.5)周围性水肿16(1.1)1(0.5)07(3.6)9(4.9)低镁血症16(1.1)002(1.0)10(5.4)胆红素血症12(0.8)1(0.5)01(0.5)3(1.6)肌酐值增高4(0.3)1(0.5)0059(31.9) 神经系统 幻觉37(2.5)0010(5.1)1(0.5)头晕20(1.3)02(1.0)5(2.6)0 皮肤和隶属器 皮疹86(5.8)3(1.5)1(0.5)13(6.6)7(3.8)瘙痒16(1.1)002(1.0)2(1.1)斑丘疹17(1.1)3(1.5)01(0.5)0 泌尿生殖 肾功效异常8(0.5)1(0.5)1(0.5)4(2.0)40(21.6)急性肾衰7(0.5)00011(5.9)*使用两性霉素B后给其它已上市抗真菌诊疗视觉障碍和伏立康唑相关视觉障碍较为常见。临床试验中，大约30%患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/或畏光。视觉障碍通常为轻度，罕有造成停药者。视觉障碍可能和较高血药浓度和/或剂量相关。即使伏立康唑作用部位似乎关键局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。一项研究中，以健康志愿者为对象研究了伏立康唑诊疗28天对视网膜功效影响，发觉本品可减小视网膜电波波形振幅、缩小视野和改变色觉。视网膜电图通常见于检测视网膜中电流情况。停药后14天视网膜电图、视野和色觉即恢复正常。伏立康唑对视觉影响在用药早期即可发生，并连续存在整个用药期间，有证据表明视觉障碍和数次给药相关。皮肤反应临床试验中，伏立康唑诊疗组发生皮肤反应者较为常见。这些皮肤不良事件发生机制仍不清楚。但通常这些患者同时还患有其在她严重基础疾病，需要同时接收多个诊疗。在临床试验中，和伏立康唑相关皮疹发生率为6%（86/1493）。大多数皮疹为轻到中度，包含Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮融解坏死和多形红斑。一旦患者出现皮疹，必需进行严密观察，若皮损加重，则必需停药。亦有光敏报道，光敏反应在长久诊疗患者中较为多见，严重皮肤反应极少见。提议伏立康唑诊疗期间避免强烈日光直射。其它较为少见不良事件以下所列出不良事件在全部使用伏立康唑患者（包含健康志原者等，N=2090）中发生率1%。这些不良事件包含不能排除和伏立康唑相关者或有利于医生管理患者用药风险者，但不包含上表中已列出不良事件，也未包含临床试验中汇报全部不良事件。全身反应：腹部膨大、过敏反应、类过敏反应、腹水、虚弱、背痛、蜂窝组织、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功效失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联律、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速（包含尖端扭转型室速）。消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、呕血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功效紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌：肾上腺皮质功效不全、尿崩症、甲状腺功效亢进、甲状腺功效降低。血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血（大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细胞性贫血），再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、播散性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性粒细胞增多、血容量过多、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀点、紫癫、脾肿大、血栓性血小板降低性紫癜。营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低钠血症、低磷血症、尿毒症。肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疸、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。 神经系统：异梦、急性脑综合征、激动、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。 呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸功效紊乱、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。 皮肤和隶属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、黑变病、光敏性皮肤反应、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson综合征、出汗、中毒性表皮融解坏死、荨麻疹。 特殊感觉：调整异常、脸缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、耳鸣、葡萄膜炎、视野缺损。 泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。 临床试验室检验值 临床试验中，伏立康唑组中含有临床意义转氨酶异常总发生率为13.4%（200/1493）。肝功效试验异常可能和较高血药浓度和/或剂量相关。绝大部分患者根据原给药方案继续用药，或调整剂量继续用药（包含停药）后均可缓解。 在应用伏立康唑患者中，黄疸等严重肝毒性极少发生，肝炎和致死性肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其它严重基础疾病。 在使用伏立康唑初及诊疗中均应检验肝功效，如在诊疗中出现肝功效异常，则需严密监测，以防发生更重肝损害。处理应包含肝功效试验室评价（尤其是肝功效试验和胆红素），如临床症状体征和肝病发展相一致，且可归因于伏立康唑，则必需停药。 有报道重症患者应用本品时可发生急性肾功效衰竭。本品和含有肾毒性药品适用和当患者合并其它基础疾病时，可能会发生肾功效减退。所以应用本品时需要监测肾功效，包含试验室检验，尤其是血肌酐值。 下面两个表分别列出了研究305和307/602这两项随机、对照，多中心研究中，出现低钾血症患者人数，和肾功效和肝功效出现含有临床意义患者人数。 方案305 有临床意义试验室检验异常 标准*伏立康唑氟康唑 n/N(%)n/N(%)总胆红素1.5ULN8/185(4.3)7/186(3.8)AST3.0ULN38/187(20.3)15/186(8.1)ALT3.0ULN20/187(10.7)12/186(6.5)碱性磷酸酶3.0ULN19/187(10.2)14/188(7.5) 注：*和基线值无关 n：在诊疗中有临床意义试验室检验异常病例数 N：在诊疗中最少做过一次试验室检验病例数 ULN：正常值上限 方案307/602 有临床意义试验室检验异常 标准*伏立康唑二性霉素B* n/N(%)n/N(%)总胆红素1.5ULN35/180(19.4)46/173(26.6)AST3.0ULN21/180(11.7)18/174(10.3)ALT3.0ULN34/180(18.9)40/173(23.1)碱性磷酸酶3.0ULN29/181(16.0)38/173(22.0)肌酐1.3ULN39/182(21.4)102/177(57.6)血钾0.9LLN30/181(16.6)70/178(39.3) 注：*和基线值无关 *先给二性霉素B诊疗，以后以其它已许可抗真菌药序贯诊疗 n：在诊疗中有临床意义试验室检验异常病例数 N：在诊疗中最少做过一次试验室检验病例数 ULN：正常值上限 LLN：正常值下限【禁 忌】 本品禁用于已经对伏立康唑或任何一个赋形剂有过敏史者。本品严禁和CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或奎尼丁适用，因为本品可使上述药品血药浓度增高，从而造成Q-T间期延长，而且偶见尖端扭转型室性心动过速（参见【药品相互作用】）。本品严禁和利福平，卡马西平和苯巴比妥适用，后者能够显著降低本品血浓度。本品不可和麦角生物碱类药品（麦角胺，二氢麦角胺）适用，麦角生物碱类和CYP3A4底物，二者适用后麦角类药品血药浓度增高可造成麦角中毒。西罗莫司和伏立康唑适用时，前者血浓度可能显著增高，所以这两种药品不可同时应用。本品严禁和利托那韦（每次400mg，每12小时一次）适用。健康受试者同时应用利托那韦（每次400mg，每12小时一次）和伏立康唑，伏立康唑血药浓度显著降低。利托那韦每次100mg，每12小时一次用于抑制CYP3A，从而使其它抗通转录病毒药品浓度增高，但这种给药方案对伏立康唑浓度影响尚无研究。本品严禁和依非韦伦同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，依非韦伦血药浓度则显著增高。本品严禁和利福布丁同时应用。二者同时应用时，伏立康唑血药浓度显著降低，利福布丁血药浓度则显著增高。【注意事项】 警告 视觉障碍：疗程超出28天时伏立康唑对视觉功效影响尚不清楚。假如连续诊疗超出28天，需监测视觉功效，包含视敏度、视力范围和色觉。 肝毒性：在临床试验中，伏立康唑诊疗组中严重肝脏不良反应并不常见（包含肝炎，胆汁淤积和致死性暴发性肝衰竭）。有报道肝毒性反应关键发生在伴有严重基础疾病（关键为恶性血液病）患者中。肝脏反应，包含肝炎和黄疸，能够发生在无其它确定危险原因患者中。通常停药后肝功效异常即能好转。 监测肝功效：在伏立康唑诊疗初及诊疗中均需检验肝功效。患者在诊疗初和在诊疗中发生肝功效异常时均必需常规监测肝功效，以防发生更严重肝脏损害。监测应包含肝功效试验室检验（尤其是肝功效试验和胆红素）。假如临床症状体征和肝病发展相一致，应考虑停药。 孕妇：伏立康唑应用于孕妇时可造成胎儿损害。 生殖研究表明：在10mg/kg（根据mg/m2计算，相当于0.3倍推荐维持剂量）剂量下，伏立康唑对大鼠有致畸作用（腭裂、肾积水/输尿管积水）。在100mg/kg（6倍推荐维持剂量）剂量下，伏立康唑对兔子含有胚胎毒性。对大鼠其它影响包含骶尾骨、颅骨、耻骨、舌骨和多数肋骨骨化减弱、胸骨节异常和输尿管/肾盂扩张。任何剂量伏立康唑全部可使怀孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg剂量下，伏立康唑还可使大鼠妊娠时间延长，难产，造成围产期幼鼠死亡率增高。另外，伏立康唑可使兔子胚胎死亡率增高，胎兔体重降低，骨骼变异率增高，颈肋和胸骨体外骨化点增多。 如在孕期使用伏立康唑，或在用药期间怀孕，应通知患者本品对胎儿潜在危险。 半乳糖不耐受：伏立康唑片剂中含有乳糖成份，罕见，先天性半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收障碍者不宜应用本品。 通常注意事项 部分吡咯类类药品，包含伏立康唑，可引发心电图QT间期延长。在伏立康唑临床研究及上市后监测中，罕有发生尖端扭转性室速报道。在伴有多个混合危险原因重症患者中，比如伴有心肌病、低钾血症、曾进行含有心脏毒性化疗和同时应用其它可能引发尖端扭转性室速药品，有发生尖端扭转性室速报道。 在上述有潜在心律失常危险患者中需慎用伏立康唑。 在应用伏立康唑诊疗前必需严格纠正钾、镁和钙异常。 和静脉滴注相关反应 健康受试者在静脉滴注过程中发生和滴注相关类过敏反应关键为脸红、发烧、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒和皮疹，上述反应并不常见且多为立即反应。一旦出现上述反应考虑停药。 患者须知 应该通知患者：l 伏立康唑片剂应在餐后或餐前最少1小时服用。l 伏立康唑可能引发视觉改变，包含视力模糊和畏光，所以使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。l 假如在用药过程中出现视觉改变，应避免从事有潜在危险性工作，比如驾驶或操纵机器。l 用药期间应避免强烈、直接阳光照射。试验室检验使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包含低钾血症、低镁血症和低钙血症。用药期间必需监测肾功效（关键为血肌酐）和肝功效（关键为肝功效检验和胆红素）。药品相互作用详见【药品相互作用】。肝功效损害患者提议继续监测肝功效以观察是否有深入升高。提议轻度到中度肝硬化者（Child-PughA和B）伏立康唑负荷剂量不变，但维持剂量减半。现在尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者（Child-PughC）研究。有报道伏立康唑和肝功效试验异常和肝损害临床体征，如黄疸相关。所以严重肝功效不全患者应用本品时必需权衡利弊，并亲密监测药品毒性反应。肾功效损害患者中度到严重肾功效减退（肌酐清除率50ml/min）患者应用本品时，可能发生助溶剂SBECD蓄积。除非应用静脉制剂利大于弊，不然应选择口服给药，肾功效障碍者静脉给药时必需亲密监测血肌酐水平，如有升高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析仅能清除少许药品，无需调整剂量。助溶剂SBECD在血液透析中清除率为55ml/min。肾脏不良事件，肾功效监测有报道重症患者应用本品时可发生急性肾衰竭。本品和含有肾毒性药品适用和当患者合并其它基础疾病时，可能会发生肾功效减退。应用本品时需要监测肾功效，其中包含试验室检验，尤其是血肌酐值。皮肤反应在诊疗中罕有发生表皮脱落者，如Stevens-Johnson综合征。假如患者出现皮疹需严密观察，如皮损深入加重则需停药。另外本品可造成光过敏，尤其是在长久诊疗时。提议通知患者在应用本品诊疗时避免阳光直射。致癌作用、致突变作用和生殖损害在大鼠和小鼠中进行了为期2年伏立康唑致癌性研究。分别给大鼠口服6、18或50mg/kg伏立康唑，或按mg/m2计算，分别给0.2、0.6或1.6倍常见维持剂量伏立康唑。在给50mg/kg伏立康唑雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给6mg/kg和50mg/kg剂量雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10、30或100mg/kg伏立康唑，或按mg/m2计算，分别给0.1、0.4或1.4倍常见维持剂量伏立康唑，在两种性别小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给1.4倍常见维持量伏立康唑雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑致畸变作用（关键为染色体断裂）。在Ames试验、CHO试验，小鼠微核试验或DNA修复试验（很规DNA合成试验）均未发觉伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示50mg/kg或1.6倍推荐维持量伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降，但大规模生殖研究未发觉上述显著差异。致畸性孕妇见【警告】。对驾驶和操作机器能力影响本品可能引发一过性、可逆性视觉改变，包含视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必需避免从事有危险工作，比如驾驶或操作机器。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇现在伏立康唑在孕妇中应用尚无足够资料。动物试验显示本品有生殖毒性（参见临床前安全性资料），但对人体潜在危险性还未确定。伏立康唑不宜用于孕妇，除非对母亲益处显著大于对胎儿潜在毒性。育龄期妇女育龄期妇女应用伏立康唑期间需采取有效避孕方法。哺乳期妇女尚无伏立康唑在乳汁中分泌资料。除非显著利大于弊，不然哺乳期妇女不宜使用伏立康唑。【儿童用药】伏立康唑在12岁以下儿童安全性和有效性还未建立。在诊疗性研究中共入选年纪为12-18岁侵袭性曲霉病患者22例，分别给伏立康唑维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者诊疗有效。在诊疗研究中，对伏立康唑在青少年中药代动力学特征研究极少。【老年用药】在多剂量给药诊疗研究中，65岁患者占9.2%，75岁患者占1.8%，在一项健康志愿者中进行研究显示，老年男性总暴露量（AUC）和血药峰浓度（Cmax）较年轻男性为高。对10项伏立康唑诊疗研究中552例患者药代动力学资料进行分析，结果显示静脉滴注或口服伏立康唑后，老年患者血药浓度较年轻患者大约高80%-90%。不过，总安全性老年人和年轻人相仿，所以无需调整剂量。【药品相互作用】除非尤其注明，药品相互作用研究系在健康男性志愿者中进行。采取多剂量给药方法，每次口服200mg，每日二次，直至达成稳态浓度。这些研究结果对于其它人群和其它给药路径亦有参考意义。本节叙述了其它药品对于伏立康唑影响，伏立康唑对其它药品影响和两药间相互作用。相互作用第1和第2部分按下列次序叙述：严禁适用；适用时需要调整剂量并进行亲密临床和/或生物学监测；最终是无显著药代动力学相互作用，但可能对临床诊疗有益。其它药品对伏立康唑影响伏立康唑经过细胞色素P450同工酶代谢，包含CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶抑制剂或诱导剂能够分别增高或降低伏立康唑血药浓度。利福平（CYP450诱导剂）：和利福平（每日一次，每次600mg）适用，伏立康唑Cmax（血药峰浓度）和AUCt（给药期间药时曲线下面积）分别降低93%和96%，所以严禁本品和利福平适用（参见【禁忌】）。卡马西平和苯巴比妥（潜在CYP450强效诱导剂）：尽管未经研究，卡马西平和苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑血药浓度，所以严禁本品和这两种药品适用（参见【禁忌】）。西咪替丁（非特异性CYP450抑制剂，并可增高胃酸PH值）：和西咪替丁（每日2次，每次400mg）适用时，伏立康唑Cmax和AUCt分别增高18%和23%。二者适用无需调整本品剂量。雷尼替丁（增高胃酸PH值）：雷尼替丁（每日二次，每次150mg）对伏立康唑Cmax和AUCt无显著影响。大环内酯类抗生素：红霉素（CYP3A4抑制剂，每日二次，每次1g）和阿奇霉素（每日一次，每次500mg）对伏立康唑Cmax和AUCt无显著影响。伏立康唑对其它药品影响伏立康唑抑制细胞色素P450同工酶活性，包含CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4。所以本品可能会使那些经过CYP450同工酶代谢药品血药浓度增高。特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁（CYP3A4底物）：尽管未经研究，伏立康唑严禁和特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特和奎尼丁适用。因为本品可使上述药品血药浓度增高，从而造成Q-T间期延长，而且偶可发生尖端扭转性室性心动过速（参见【禁忌】）。西罗莫司（CYP3A4底物）：和伏立康唑适用时西罗莫司（单剂2g）Cmax和AUCt分别增高556%和1014%。所以严禁这两种药品适用（参见【禁忌】）。麦角生物碱（CYP3A4底物）：即使未经研究，麦角生物碱（麦角胺和二氢麦角胺）和伏立康唑适用时血药浓度可能增高，从而发生麦角中毒。所以严禁伏立康唑和麦角生物碱适用（参见【禁忌】）。环孢素（CYP3A4底物）：在病情稳定肾移植患者中，伏立康唑可使环孢素Cmax和AUCt最少分别增高13%和70%。当已经接收环孢素诊疗患者开始应用本品时，提议其环孢素剂量减半，并严密监测环孢素血药浓度。环孢素浓度增高可引发肾毒性。停用本品后仍需严密监测环孢素浓度，如有需要可增大环孢素剂量。她克莫司（CYP3A4底物）：和伏立康唑适用时她克莫司（单剂0.1mg/kg）Cmax和AUCt分别增高117%和221%。当已经接收她克莫司诊疗患者开始使用本品诊疗时，提议她克莫司剂量减至原来剂量1/3，并严密监测血浓度。她克莫司浓度增高可引发肾毒性。停用本品后仍需严密监测她克莫司浓度，如有需要可增大她克莫司剂量。口服抗凝剂华法林（CYP2C9底物）：伏立康唑（每日2次，每次300mg）和华法林（单剂30mg）适用，凝血酶原时间最多可延长93%。所以当二者适用时，提议严密监测凝血酶原时间。其它口服抗凝剂，如苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素（CYP2C9和CYP3A4底物）：即使未经研究，香豆素类和伏立康唑适用时香豆素血药浓度可能增高，从而延长凝血酶原时间。假如患者同时应用伏立康唑和香豆素制剂，需要亲密监测凝血酶原时间，并据此调整抗凝剂剂量。磺脲类（CYP2C9底物）：即使未经研究，同时应用时伏立康唑仍可能增高磺脲类药品血药浓度（如甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲），从而引发低血糖症。所以二者适用时提议亲密监测血糖。她汀类（CYP3A4底物）：即使未经研究，体外试验（人肝微粒体）已证实伏立康唑对洛伐她汀代谢有抑制作用。所以，伏立康唑和她汀类适用可能会使经过CYP3A4代谢她汀类药品血药浓度增高。她汀类药品血药浓度增高可能引发横纹肌溶解，提议二者适用时她汀类剂量应予调整。苯二氮卓类（CYP3A4底物）：尽管未经临床研究，伏立康唑在体外（肝微粒体）已显示对咪达唑仑代谢有抑制作用。所以，伏立康唑可能使经CYP3A4代谢苯二氮卓类药品（如咪哒唑仑和三唑仑）血药浓度增高，镇静作用时间延长。提议两药适用时调整苯二氮卓类药品剂量。长春花生物碱（CYP3A4底物）：即使未经研究，和伏立康唑适用，长春花生物碱（长春新碱和长春花碱）血药浓度仍有增高可能，从而产生神经毒性。强松（CYP3A4底物）：和伏立康唑适用时强松（单剂60mg）Cmax和AUCt分别增高11%和34%。二者适用时均无需调整剂量。地高辛（P-糖蛋白介导转运）：伏立康唑对地高辛（每日1次，每次0.26mg）Cmax和AUCt无显著影响。麦考酚酸（UDP-葡萄糖醛酰基转移酶底物）：伏立康唑对麦考酚酸（1g单剂）Cmax和AUCt无显著影响。两药相互作用苯妥英（CYP2C9底物和CYP450强诱导剂）：应尽可能避免同时采取苯妥英和伏立康唑，除非经权衡后利大于弊。苯妥英每日1次，每次300mg，可使伏立康唑Cmax和AUCt分别降低49%和69%。伏立康唑每日2次，每次400mg（参见【使用方法用量】），可使苯妥英（每日1次，每次300mg）Cmax和AUCt分别增高67%和81%。所以二者使用时，提议亲密监测苯妥英血药浓度。和苯妥英适用时，需要合适调整伏立康唑维持剂量。如为口服给药，伏立康唑剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次400mg；如患者体重小于40kg，则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量增加为每日2次，每次5mg/kg。参见【使用方法用量】。利福布丁（CYP450诱导剂）：应尽可能避免利福布丁和伏立康唑适用，除非经权衡后利大于弊。同时应用利福布丁（每日1次，每次300mg）和伏立康唑（每日2次，每次200mg），伏立康唑Cmax和AUC分别降低69%和78%。伏立康唑每日给药2次，每次350mg，和利福布丁适用，其Cmax和AUC分别为单独用药（每日2次，每次200mg）时96%和68%。伏立康唑每日给药2次，每次400mg，和利福布丁适用，其Cmax和AUC分别较单独用药（每日2次，每次200mg）时离104%和87%；同时利福布丁Cmax和AUC分别增高了195%和331%。利福布丁和伏立康唑同时应用时，提议增加伏立康唑维持剂量。如为口服给药，剂量从每日2次，每次200mg，调整为每日2次，每次350mg；如患者体重小于40kg则剂量从每日2次，每次100mg增高至每日2次，每次200mg。如为静脉滴注，剂量调整为每日2次，每次5mg/kg。并提议严密监测全血细胞计数和利福布丁不良事件（如葡萄膜炎）。奥美拉唑（CYP2C19抑制剂，CYP2C19和CYP3A4底物）；和奥美拉唑（每日单剂40mg）同时应用时，伏立康唑Cmax和AUC分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑剂量。和伏立康唑适用时奥美拉唑Cmax和AUC分别增高116%和280%。所以当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，提议将奥美拉唑剂量减半。伏立康唑对于其它作为CYP2C19底物质子泵抑制剂类药品代谢也有抑制作用。茚地那韦：（CYP3A4底物和抑制剂）：同时应用茚地