4-安维汀结直肠癌肝转移-内科临床研究(含H2H)医学PPT课件.pptx

Confidentialforinternaluseonly安维汀mCRC内科数据回顾安维汀市场部 2安维汀精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化13新血管生长抑制13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420降低存活肿瘤血管的通透性111323结直肠癌领域靶向药物临床研究一览*AVF2107gARTISTBICC-CNO16966WJOG4407CAIRO3AIO0207CrystalDREAMOPUSMACROCOINStopandGoFIRE3FIRE3GALGB80405GALGB80405EPICE3200BONDPRIMEARIESNCICCO.17Study181TMLMACRO2Study408RAISECORRECTVELORAVASTINCetuximab Pantitumumab RamucirumabRegorafenibAflibercept*部分Confidentialforinternaluseonly需要掌握哪些数据？4Confidentialforinternaluseonly不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长初始可切除切除治愈初始不可切除总生存/长期疾病控制化疗靶向化疗靶向复发不可切除潜在可切Wong R et al.Ann Oncol 2010;22:2042.Zakaria S et al.Ann Surg 2007;246:183mCRC分类治疗策略治疗目标SEER回顾性研究分析显示，治疗线数越多，生存时间越长Hanna,et al.ASCO GI 2014.Abstract 599 123450OS estimate1.00.750.500.250时间（年）没有治疗仅1线治疗仅2线治疗3线及更多治疗中位时间6.8 m11.9 m23.2 m26.4 m6.811.923.226.4Confidentialforinternaluseonly贝伐珠单抗mCRC内科数据回顾二线数据 E3200跨线数据 TML一线数据+标准化疗一线数据 维持治疗一线数据 H2H贝伐珠单抗+化疗2瑞戈非尼8PD1PD2PD3贝伐珠单抗+FP贝伐珠单抗+化疗1抗EGFR单克隆抗体ConfidentialforinternaluseonlyAVF2107gARTISTNo.16966WJOG4407CAIRO3/AIO0207FIRE3CALGB80405TRIBE贝伐珠单抗一线治疗的相关临床研究一线数据+标准化疗一线数据 维持治疗一线数据 H2HConfidentialforinternaluseonlymCRC一线治疗：AVF2107g 研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入组（停止入组（IFL+贝伐珠单抗组贝伐珠单抗组被证实安全性良好）被证实安全性良好）未接受过治疗的未接受过治疗的转移性结直肠癌患者转移性结直肠癌患者IFL推注推注+安慰剂安慰剂(n=411)IFL推注推注+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=402)5-FU/LV+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展疾病进展主要研究终点主要研究终点:OS次要研究终点次要研究终点:PFS、安全性、安全性方案方案IFL：5-FU500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次Confidentialforinternaluseonly月月月月Proportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6中位中位OSIFL+安慰剂安慰剂IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.450.66)p0.001IFL+安慰剂安慰剂IFL+贝伐珠单抗贝伐珠单抗6.210.6HR=0.66(95%CI:0.540.81)p27.7HR=0.58(95%CI:0.340.99)HR=0.69(95%CI:0.371.3)不论K-RAS状态，贝伐珠单抗均有OS的获益Inceetal.JNCI20050510152025月月月月051015 2025301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04 IFL+贝伐珠伐珠单抗抗IFL+安慰安慰剂K-RAS 突变型突变型(n=78,34/44)K-RAS 野生型野生型(n=152,67/85)Confidentialforinternaluseonly贝伐珠单抗不良事件发生率低*p0.05Hurwitz,etal.NEJM2004 患者患者(%)IFL+安慰剂安慰剂(n=397)IFL+贝贝伐珠单伐珠单抗抗(n=393)出血出血 3/4级级 2.5 3.1 任何血栓栓塞事件任何血栓栓塞事件 动脉动脉 静脉静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.3 16.1 深静脉炎深静脉炎 3级级 6.3 8.9 肺部栓塞肺部栓塞 4级级 5.1 3.6 任何高血压任何高血压 3级级 8.3 2.3 22.4*11.0*任何蛋白尿任何蛋白尿 2级级 3级级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8 ConfidentialforinternaluseonlyAVF2107g:研究结论研究结论贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转 移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期；无论KARS状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。Confidentialforinternaluseonly中国注册研究：ARTIST(BO20696)PreviouslyuntreatedmCRC(n=214)mIFL(n=72)BV+mIFL(n=142)PDPDmIFL:伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟；亚叶酸，20mg/m2，静脉推注12分钟 5-FU，500mg/m2，静脉滴注68小时 qw4，每6周重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应BV:贝伐单抗，5mg/kg，静脉滴注，q2w多中心、2:1随机对照、开放性临床研究主要研究终点:PFSConfidentialforinternaluseonly主要研究终点：无进展生存期BV+mIFLmIFL4.2月月8.3月月mIFLBV+mIFL中位PFS4.2月8.3月HR0.44p值0.001Confidentialforinternaluseonly次要研究终点：总生存期13.4月月18.7月月mIFLBV+mIFL中位OS13.4月18.7月HR0.62p值0.014BV+mIFLmIFLConfidentialforinternaluseonly次要研究终点：客观缓解率17.2%35.3%p=0.013ConfidentialforinternaluseonlyARTIST疗效总结mIFLN=64n(%)BV+mIFLN=139n(%)HRPPFS4.28.30.440.001OS13.418.70.620.014缓解率缓解率17.2%35.3%0.013Confidentialforinternaluseonly贝伐珠单抗特别关注不良事件mIFL组N=70n(%)BV+mIFL组N=141n(%)所有级别所有级别至少出现1次患者11(15.7)72(51.1)所有出血9(12.9)50(35.5)鼻衄1(1.4)30(21.3)蛋白尿024(17.0)高血压1(1.4)22(15.6)动脉血栓栓塞事件07(5.0)静脉血栓栓塞事件07(5.0)瘘/脓肿1(1.4)1(0.7)*没有没有4/5度不良事件报告度不良事件报告3度度*2(2.9)1(1.4)000001(1.4)3度度*11(7.8)1(0.7)02(1.4)5(3.5)2(1.4)01(0.7)ConfidentialforinternaluseonlyARTIST:研究结论贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌：l无进展生存期明显延长，疾病进展或死亡风险下降；6个月无进展生存率显著提高；总生存期延长；客观缓解率提高1倍 l耐受性良好，已知的化疗相关毒性发生率略增高，部分可解释为联合治疗组治疗时间较长以及化疗累积剂量较高l不良事件3度及3度以上少见，并且临床易于处理。l获益风险比支持贝伐珠单抗联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗ConfidentialforinternaluseonlymCRC一线：NO16966研究主要研究主要研究终点点:PFS贝伐珠伐珠单抗抗联合合XELOX/FOLFOX4的无的无进展生存期展生存期优于于 XELOX/FOLFOX4Saltz,etal.ASCO2007最初为最初为2组组开放标记研究开放标记研究XELOX+安慰剂安慰剂 n=350FOLFOX4+安慰剂安慰剂 n=351XELOX+贝伐珠单抗贝伐珠单抗n=350FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗n=349XELOXn=317FOLFOX4n=317当当贝伐珠单抗贝伐珠单抗III期数据公布后，期数据公布后，方案修改为方案修改为2x2安慰剂对照研究安慰剂对照研究2003年年6月月2004年年5月月2004年年2月月2005年年2月月Confidentialforinternaluseonly持续治疗患者PFS更优Saltz,etal.JCO20089.48.0PFSestimateXELOX/FOLFOX4+贝伐珠贝伐珠单抗单抗513eventsXELOX/FOLFOX4+安慰剂安慰剂547events7.910.4XELOX/FOLFOX4+贝伐珠贝伐珠单抗单抗264eventsXELOX/FOLFOX4+安慰剂安慰剂368events总人群 PFS主要研究终点 持续治疗人群 PFS次要研究终点月月HR=0.83p=0.0023HR=0.63p0.0001月月05101520051015201.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20Confidentialforinternaluseonly贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势HR=0.89p=0.0769XELOX/FOLFOX4+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(n=699)XELOX/FOLFOX4+安慰剂安慰剂(n=701)1.00.80.60.40.20月月患者比例患者比例061218243019.921.3Saltz,etal.JCO2008ConfidentialforinternaluseonlyAVF2107vsNO16966治疗周期及治疗周期及PFS比较比较TreatmentdurationPFSPlaceboBevacizumabPlaceboBevacizumabAVF21071Months+2.8+4.4MonthsPlaceboBevacizumabPlaceboBevacizumabNO16966TreatmentdurationPFS+/-0+1.4Earlybevacizumabdiscontinuation,largelyunrelatedtobevacizumab-specifictoxicity,occurredata3-foldhigherrateinNO16966comparedwithAVF2107ConfidentialforinternaluseonlyFOLFOX4orXELOX+安慰剂FOLFOX4orXELOX+贝伐珠单抗持持续续治治疗疗人群人群:HR=0.63(97.5%CI0.520.75,p0.0001)Saltz,etal.JCO2008PFS（总体和持续治疗患者）051015201.00.80.60.40.20Probabilityofbeingprogression-freeProgression-freesurvival(月)总人群总人群:HR=0.83(97.5%CI0.720.95,p=0.0023)ConfidentialforinternaluseonlyNO16966:研究结论 NO16966达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善PFS；维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益ConfidentialforinternaluseonlyWJOG4407G：研究设计主要终点：PFS(B对于A的非劣效性,非劣效界值 HR 95%CI上限不超1.25)次要终点：RR,OS,安全性,QOLYamazaki K,et al.2014 ASCO Abstract 3534.未经治疗mCRCN=395A组mFOLFOX6+BevN=198B组FOLFIRI+BevN=197R1：1分层因素：研究机构辅助化疗肝脏病灶mFOLFOX6+Bev,q2w奥沙利铂 85mg/m2亚叶酸钙 200mg/m25-FU(推注)400mg/m25-FU(静滴)2400mg/m2Bev 5mg/kgFOLFIRI+Bev,q2w伊立替康 150mg/m2亚叶酸钙 200mg/m25-FU(推注)400mg/m25-FU(静滴)2400mg/m2Bev 5mg/kgConfidentialforinternaluseonly贝伐珠单抗一线联合FOLFIRI或mFOLFOX6疗效相当WJOG4407G研究结果：FOLFIRI+Bev在PFS、OS方面非劣效于mFOLFOX6+BevYamazaki K,et al.2014 ASCO Abstract 3534.0612 1824 3036 42 48 54100500贝伐珠单抗+mFOLFOX6(n=198)：中位10.7个月贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=197)：中位12.0个月HR=0.905;95%CI:0.723-1.133;P=0.003(非劣效性)P=0.427(优效性)PFS(%)时间(月)06121824303642486010050054贝伐珠单抗+mFOLFOX6(n=198)：中位28.9个月贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=197)：中位31.8个月HR=0.901;95%CI:0.683-1.189P=0.376OS(%)时间(月)10.712.028.931.8ConfidentialforinternaluseonlyAVF2107gARTISTNo.16966WJOG4407CAIRO3/AIO0207FIRE3CALGB80405贝伐珠单抗一线治疗的相关临床研究一线数据+标准化疗一线数据 维持治疗一线数据 H2HConfidentialforinternaluseonlyFOLFOX4orXELOX+安慰剂FOLFOX4orXELOX+贝伐珠单抗持持续续治治疗疗人群人群:HR=0.63(97.5%CI0.520.75,p0.0001)Saltz,etal.JCO200816966研究中持续治疗组显示出PFS的额外获益，说明贝伐珠单抗持续治疗的重要性051015201.00.80.60.40.20Probabilityofbeingprogression-freeProgression-freesurvival(月)总人群总人群:HR=0.83(97.5%CI0.720.95,p=0.0023)ConfidentialforinternaluseonlyESMO、NCCN指南均推荐贝伐珠单抗一线维持治疗NCCN指南强烈推荐在应用FOLFOX/CapeOX方案3-4个月后停用奥沙利铂继续使用其他药物（氟尿嘧啶类+贝伐珠单抗）进行维持治疗。如停用奥沙利铂是由于神经毒性而非疾病进展，则在维持进展后可考虑重新引入奥沙利铂ESMO指南根据CAIRO-3、AIO 0207两项III期临床研究，推荐对于5-FU/LV/奥沙利铂方案联合贝伐珠单抗一线治疗的患者，进行氟尿嘧啶类药物联合贝伐珠单抗维持治疗，可显著延长PFS，应做为标准治疗方案1、VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.2、NCCN2015Version2availableatwww.nccn.org/patients.ConfidentialforinternaluseonlyCAIRO3 和 AIO 0207：*Assessed for eligibility;TFS（time to failure of strategy）FP=5FU、叶酸、卡培他滨1.Koopman,et al.ASCO 20142.Arnold,et al.ASCO 2014诱导维持再次引入未经治疗的 mCRC(n=558)XELOX+BevXELOX+Bev(4.5个月)CR/PR/SDCape+Bev 观察组RPDCAIRO31主要研究终点:PFS2(维持+再次引入方式)8.5个月未经治疗的 mCRC(n=852*)FP+奥沙利铂+Bev(6个月)CR/PR/SDBevFP+Bev观察组RPDFP Bev 奥沙利铂AIO 02072主要研究终点：TFS(维持+再次引入方式)6.2个月ConfidentialforinternaluseonlyCAIRO3：研究设计Koopman M,et al.2013 ASCO Abstract 3502.维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3w研究前诱导治疗：XELOX+贝伐 q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1-14奥沙利铂 130 mg/m2 iv,d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗SD/CR/PR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PDConfidentialforinternaluseonlyCAIRO3：终点定义PFS1：从随机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间PFS2：从随机分组到再次引入CAPOX-B治疗进展时的时间PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受CAPOX-B治疗患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.ConfidentialforinternaluseonlyCAIRO3：患者入组特征KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.558例患者入组观察组279例维持组279例168例(60%)再次使用CAPOX-B111例(40%)正在观察无治疗其他治疗132例(47%)再次使用CAPOX-B147例(53%)正在观察无治疗其他治疗1例退出KoopmanM,etal.2014ASCOGI,LBA388.ConfidentialforinternaluseonlyCAIRO3主要终点：PFS2Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA3888.511.7PFS21.00.80.60.40.20时间(月)观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS28.5 个月 95%CI:7.4-10.411.7 个月 95%CI:10.1-13.30.67(0.560.81)0.0001061218243036PFS2：从随机分从随机分组到再次引入到再次引入CAPOX-B治治疗进展展时的的时间 由于任何原因不能再次接受由于任何原因不能再次接受CAPOX-B方案的患者，方案的患者，PFS2被被认为与与PFS1相同相同ConfidentialforinternaluseonlyCAIRO3：PFS1PFS11.00.80.60.40.20时间(月)观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位PFS14.1 个月 95%CI:3.9-4.28.5 个月 95%CI:6.5-10.30.43 0.360.52 0.00014.18.5Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388061218243036ConfidentialforinternaluseonlyCAIRO3：TT2PDKoopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388TT2PD1.00.80.60.40.20时间(月)061218243036观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位TT2PD11.1 个月 95%CI:10.3-12.613.9 个月 95%CI:12.3-15.60.68(0.570.82)0.000111.113.9TT2PD：至疾病二次至疾病二次进展的展的时间，从随机分，从随机分组到包括到包括PFS1之后之后给予予包括包括CAPOX-B在内的任何治在内的任何治疗进展的展的时间ConfidentialforinternaluseonlyCAIRO3：OS18.121.60S 1.00.80.60.40.20时间(月)061218243036观察组维持治疗组分层 HR(95%CI)p-值中位OS18.1 个月 95%CI:16.3-20.221.6 个月 95%CI:19.4-23.80.89(0.731.07)0.22Koopman,et al.ASCO GI 2014.Abstract LBA388ConfidentialforinternaluseonlyAIO 0207 研究设计：主要终点：至治疗失败时间(TFS)定义：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次用回原方案后的二次进展时间(如无再次治疗的情况下)TFS为至第一次进展时间非劣效性定义为TFS的HR 95%CI上限不超过1.43既往未经治疗不可切除非进展性 mCRC(n=852*)Bev+FP*Bev 单药观察Bev+FU+Oxa诱导治疗*(24 周)RPD 1再次开始 Bev+FU*评估是否符合入组标准;5-FU,叶酸或卡培他滨(FP)Arnold D,et al.2014 ASCO Abstract 3503.维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义PD 2Confidentialforinternaluseonly主要终点 TFS：全组Arnold D,et al.2014 ASCO Abstract 3503.时间(月)00.20.40.60.81.0无事件率4812162024283236 382610141822263034Log-rank检验:p=0.099FP/贝伐珠单抗(n=141),115 事件数：中位6.8个月贝伐珠单抗(n=153),129 事件数：中位6.5个月无治疗(n=153),138 事件数：中位6.1个月中位 TFS 所有患者:6.5月(自随机)6.16.56.80Bev vs.FP/Bev:HR=0.98;95%CI:0.76-1.26;P=0.85无治疗 vs.FP/Bev:HR=1.22;95%CI:0.96-1.57;P=0.11非劣效性检验,vs.FP/Bev非劣效性上限:1.431.01.21.41.60.8HR劣效优效无治疗,95%ClBev,95%ClArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.Confidentialforinternaluseonly自维持治疗开始后的PFS1BvsA:HR=1.21;95%CI:0.951.56;log-rankp=0.13CvsA:HR=2.06;95%CI:1.602.66;log-rankp0.001CvsB:HR=1.57;95%CI:1.241.99;log-rankp0.999脓肿/瘘1.4*0.35.4*1.00.372消化道穿孔0.30.30.70.70.623任何血栓形成9.46.111.56.10.999血栓事件7.45.17.15.80.720伤口愈合并发症2.00.32.71.40.216*P0.001;*P=0.046;*P=0.006,P=Fishers精确检验HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.Confidentialforinternaluseonly4.3%外显子 1外显子 2外显子 3外显子 4外显子 2外显子 3外显子 4KRASNRAS12 131213611465961117146外显子 1FIRE3 RAS基因突变检测1.Heinemann,etal.ESMO20134.9%3.8%2%0%突变比例突变比例KRASKRAS外显子外显子2 2野生型野生型中：中：16%16%为为RASRAS突变患者突变患者ConfidentialforinternaluseonlyNumberatrisk2972181116029929521411147182Numberatrisk1711287139206171127682691KRAS野生野生ITT(N=592)ASCO2013事件数事件数n/N(%)中位中位值(months)95%CIFOLFIRI+西妥昔单抗158/297(53.2%)28.724.036.6FOLFIRI+贝伐珠单抗185/295(62.7%)25.022.727.6HR=0.77(95%CI0.620.96)p(log-rank)=0.017ECC2013事件数事件数n/N(%)中位中位值(months)95%CIFOLFIRI+西妥昔单抗91/171(53.2%)33.124.539.4FOLFIRI+贝伐珠单抗110/171(64.3%)25.622.728.6HR=0.70(95%CI0.530.92)p(log-rank)=0.011RAS*野生型野生型(N=342)FIRE3研究中RAS野生型患者OS获益OSestimate1.00.750.2500.500122436486072Time(months)OSestimate1.00.2500.500122436486072Time(months)1.Heinemann,etal.ASCO20132Heinemann,etal.ESMO20130.75ConfidentialforinternaluseonlyNumberatrisk2972181116029929521411147182Numberatrisk1711287139206171127682691KRAS野生野生ITT(N=592)ASCO2013事件数事件数n/N(%)中位中位值(months)95%CIFOLFIRI+西妥昔单抗158/297(53.2%)28.724.036.6FOLFIRI+贝伐珠单抗185/295(62.7%)25.022.727.6HR=0.77(95%CI0.620.96)p(log-rank)=0.017ECC2013事件数事件数n/N(%)中位中位值(months)95%CIFOLFIRI+西妥昔单抗91/171(53.2%)33.124.539.4FOLFIRI+贝伐珠单抗110/171(64.3%)25.622.728.6HR=0.70(95%CI0.530.92)p(log-rank)=0.011RAS*野生型野生型(N=342)FIRE3研究中RAS野生型患者OS获益OSestimate1.00.750.2500.500122436486072Time(months)OSestimate1.00.2500.500122436486072Time(months)1.Heinemann,etal.ASCO20132Heinemann,etal.ESMO2013虽然RAS野生型亚组OS显示出更大差异，然而与ITT人群相比，RAS野生型亚组HR下降并不明显（HR=0.77 VS HR=0.7）。中位治疗时间5个月(所有三药)同样24个月后开始分开Confidentialforinternaluseonly2014年V3版指南更新提出：检测RAS状态，RAS突变不能使用EGFR抑制剂，但并非RAS野生就首选EGFR抑制剂ConfidentialforinternaluseonlyBEAMING焦磷酸测序Sanger测序BEAMING1。ASCOGI20142。NEnglJMed2013;369:1023-10343。Bokemeyer,etal.ASCO2014.Abstract35054。Ciardiello,etal.ASCO2014.Abstract35065。ESMO2013不同研究的RAS突变率不同，约为15-26%181研究PRIMEOPUSCRYSTALFIRE-30.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%23.1%17.4%26.3%14.7%16.0%Sanger测序Confidentialforinternaluseonly0%2.0%3.8%*KRAS-WTexon2subsetKRASNRAS12131213611465961117146EXON 2EXON 3EXON 4EXON 2EXON 3EXON 4FIRE346%0%PRIME35%2.8%0.9%CRYSTAL3.5%5.1%0.8%OPUS6.8%5.8%0%PEAK5.4%检测位点不统一：全RAS检测需包括6个外显子1。ASCOGI20142。NEnglJMed2013;369:1023-10343。Bokemeyer,etal.ASCO2014.Abstract35054。Ciardiello,etal.ASCO2014.Abstract35065。ESMO20134.3%4%3.3%5.9%4%4.9%67%5.6%9.3%7.6%FIRE3PRIMECRYSTALOPUSPEAKConfidentialforinternaluseonly*cobasEGFRMutationTest.CE-IVDPackageInsert.RocheMolecularSystems,Inc.,USA.2011.*癌症进展2012年1月第10卷第1期*AnalyticalperformanceandworkflowcomparisonstudyofthreemethodsfordetectingKRASmutationsinformalin-fixedparaffinembeddedtissue(FFPET)specimensofcolorectalcancer(CRC).检测方法不统一：不同方法灵敏度不同测序qPCR一代测序二代测序ARMS/ASATaqMelt HRM灵敏度(FFPE样本)20%5%10%（TBD）5%5%5%出报告时间3天23天1天1天5,000患者的荟萃分析KRASWT58%KRASMT42%增加个体化治疗的可能性增加疗效RASMT53%RASWT47%Sorich,etal.AnnOncol2015ConfidentialforinternaluseonlyFIRE3研究贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFIRIRAS WTn=171RAS MTn=3195%-CI95%-CIORR(%)59.651.9 67.158.139.1 75.5PFS(months)10.29.3 11.512.29.7 13.9OS(months)25.622.7 28.620.617.0 28.41.Heinemann,etal.ESMO2013数据显示无论RAS状态，贝伐珠单抗均能使患者获益贝伐珠单抗不受RAS基因状态的影响ConfidentialforinternaluseonlyFIRE3研究的影响ConfidentialforinternaluseonlyFIRE3研究的影响FIRE3是一个阴性研究，没有达到主要临床研究终点FIRE3一线ORR与PFS与西妥昔单抗相仿OS的差异可能与后续治疗有关CALGB80405 是否重复了FIRE3研究的OS结果？ConfidentialforinternaluseonlyCALGB 80405：研究设计整个研究历经10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计最初设计(未筛选未筛选)化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 v.v.化疗化疗+西妥昔单抗西妥昔单抗 v.v.化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗/西妥昔单抗西妥昔单抗最终设计最终设计(KRAS(KRAS野生型野生型)化疗化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗 v.v.化疗化疗+西妥昔单抗西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OSConfidentialforinternaluseonlyCALGB-804052 OS 结果Venook,etal.WCGC2014.Abstract0019CALGB 80405 OS00.20.40.60.8OS 预估时间(月)12243648607284P=0.34HR=0.925 (0.78-1.09)29.029.91.00治疗组人数(事件数)中位OS(月)95%CI西妥昔单抗+化疗578(375)29.9327.7-31.2贝伐珠单抗+化疗559(371)29.0425.7-31.2ConfidentialforinternaluseonlyCALGB 80405：PFS(研究者评估)分组N(事件)中位PFS(月)95%CI贝伐珠单抗559(498)10.89.9-11.4西妥昔单抗578(499)10.59.7-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗Venook,etal.WCGC2