2009恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药患者中的应用.ppt

专家简介专家简介 张继明张继明，主任医师，教授，临床医学博士,博士研究生导师。现任华山医院肝炎研究室主任，传染病科副主任，肝病中心副主任。主要研究方向为乙型肝炎病毒耐药变异、慢性乙肝的发病机制、慢性乙肝的抗病毒治疗等。曾在教育部与卫生部医学分子病毒学重点实验室、德国Essen大学病毒研究所进修学习。承担“863”重大专项子课题、国家“十一五”重大专项、国家自然科学基金面上项目、上海市科委基础研究重点课题、临床研究重点课题等多项课题。以第一或通讯作者发表论文30余篇（其中SCI论文5篇）。兼任国家自然科学基金、863课题评审专家；卫生部专科医师培训基地评审专家；国家食品与药品管理局（SFDA）新药评审专家；上海市医学会医疗事故技术鉴定专家；上海市医学病毒学会副主任委员；上海市传染病与寄生虫病学会委员；中国抗感染化疗杂志、中华肝脏病杂志等7本杂志编委或特邀编委。参与实用内科学、传染病、人类病毒性疾病等8本教材或参考书的编写。恩替卡韦在阿德福恩替卡韦在阿德福韦疗效不佳及耐药韦疗效不佳及耐药患者中的应用患者中的应用 张继明张继明复旦大学附属复旦大学附属华山医院华山医院主要内容主要内容ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨主要内容主要内容ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨HBeAg+初治患者初治患者1年年HBV DNA降至不可测比例比较降至不可测比例比较治疗 LLOQ(copies/ml)恩替卡韦(ETV)300替比夫定(LdT)300拉米夫定(LVD)300Peg干扰素(PEG IFN)alpha 2a 400阿德福韦(ADV)400Peg干扰素(PEG IFN)alpha 2b 400来自非头对头研究使用不同的DNA检测方法1.Chang TT,et al.N Engl J Med.2006;354:1001-10.2.Lai CL,et al.Hepatol.2005;42(S1):77A(Abstract LB01).3.Lau GKK,et al.N Engl J Med.2005;352:2682-95.4.Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003;348:808-16.5.Janssen H et al.Lancet.2005;365:123-9.HBV DNA不可测(%)25%36%67%21%02040608010060%ETV1LdT2LVD1ADV410%PEG IFN-alpha-2a3PEG IFN alpha-2b5初治患者ADV疗效较弱Locarnini S,et al.J Hepatol 2005;42(Suppl 2):1;Hadziyannis SJ,et al.Gastroenterology.2006;131:17431751.48周时血清HBV DNA 水平n=114 主要是 HBeAg 阴性病人基因型耐药率阿德福韦144周时的耐药率4%67%26%020406080100 6 log48周时HBV DNA水平n=124 HBeAg 阴性病人基因型耐药率%阿德福韦192周时的耐药率6%49%020406080100 3 logADV短期疗效不佳的患者未来耐药发生率高短期疗效不佳的患者未来耐药发生率高ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨主要内容主要内容指南对于指南对于ADV耐药后治疗方案的建议耐药后治疗方案的建议指南指南ADV耐药患者后续处理方案耐药患者后续处理方案APASL(2008)加用或者换用LVD、ETV 或者LdTHBV治疗策略治疗策略(2008)继续ADV治疗并加用LVD或者LdT换用或者加用ETV（之前没有LVD耐药）换用恩曲它滨或TDFEASL(2009)换用TDF加第二种没有交叉耐药的药物N236T位点变异，加用LVD、ETV或LdT或换用TDF加恩曲它滨A181T/V变异。加用ETV或换用TDF加恩曲它滨AASLD(2009)加用LVD换用Truvada换用或者加用ETVADV和和ETV的耐药位点的耐药位点L180MA181V/TT184G/S/A/CS202GM204V/1N236TM250VLAMFTCLdTADVETV恩替卡韦与阿德福韦无交叉耐药位点耐药分析显示耐药分析显示ETV可以保持对可以保持对ADV耐药株的耐药株的完全敏感性完全敏感性在实验室分析中显示影响其他药物敏感性的几个耐药位点是否对治疗结果有影响未知1.EASL Clinical Practice Guidelines Panel.J Hepatol.2009;50:227-42.2.van Bmmel F,et al.43rd EASL,April 23-27,2008,Milan,Italy.J Hepatol.2008;48(suppl 2):S32.3.Zoulim F.Antiviral Res.2004;64(1):1-15.4.Heathcote J,et al.59th AASLD,October 31-November 4 2008,San Francisco,USA.Oral 158.5.Marcellin P,et al.59th AASLD,October 31-November 4 2008,San Francisco,USA.Oral 146.*敏感性影响因素，来自实验室分析，非患者临床研究 耐药突变LVD/LdT-耐药位点(L180M+/-M204V/I)ADV-耐药位点(N236T)ADV-耐药位点(A181T/V)ETV-耐药位点突变减少了敏感性的药物12*恩替卡韦 替诺福韦 拉米夫定 替诺福韦 拉米夫定 替比夫定仍能保持完全作用的药物1,3 阿德福韦 替诺福韦 恩替卡韦 拉米夫定 替比夫定 恩替卡韦 阿德福韦 替诺福韦因为72周后改变治疗方案所以替诺福韦耐药模式尚未确定 4,5ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨主要内容主要内容079研究研究(EARLY 研究研究)中中ADV治疗患者治疗患者进入进入901研究换用研究换用ETV疗效数据疗效数据Leung N,et al 44th EASL,April 226,2009,Copenhagen,Denmark.Poster 919.J.Hepatol 2009;50(suppl 1),S334患者和方法患者和方法研究人群079研究是一项比较ETV和ADV在核苷初治HBeAg(+)患者中的早期抗病毒疗效、安全性和病毒动力学的研究901研究是一项开放、延续ETV治疗研究，来自079研究中接受ADV治疗的24名患者进入901研究24名患者中有18名在进入ETV-901研究时血清HBV DNA300拷贝/毫升，纳入此项分析Leung N,et al 44th EASL,April 226,2009,Copenhagen,Denmark.Poster 919.J.Hepatol 2009;50(suppl 1),S334研究评估指标：HBV DNA 300 拷贝/毫升血清ALT 复常(1x ULN)HBeAg 血清学转换 疗效评估基于患者换用ETV治疗后第24周（n=16）和第48周（n=9）时的HBV DNA水平；这个评估不包括基因型耐药分析。患者和方法患者和方法(续续)Leung N,et al 44th EASL,April 226,2009,Copenhagen,Denmark.Poster 919.J.Hepatol 2009;50(suppl 1),S334转换转换ETV治疗后患者治疗后患者HBV DNA水平明显下降水平明显下降02468101214-130-120-110-100-90-80-70-60-50-40-30-20-1001020304050607080 周(以进入ETV-901研究为零)HBV DNA(log10 拷贝/毫升)ETV-079(ADV 10 mg/天)ETV-901(ETV 1.0 mg/天)Leung N,et al 44th EASL,April 226,2009,Copenhagen,Denmark.Poster 919.J.Hepatol 2009;50(suppl 1),S334转换转换ETV治疗后治疗后HBV DNA降幅及转阴增加降幅及转阴增加HBV DNA300拷贝/毫升比例(%)0 0202040406060808010010024周48周89%50%4 40 024周48周8 8HBV DNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml)-4.54-5.75Leung N,et al 44th EASL,April 226,2009,Copenhagen,Denmark.Poster 919.J.Hepatol 2009;50(suppl 1),S334总总 结结079研究中研究中ADV治疗应答不理想或者停药后复发的患者，接受治疗应答不理想或者停药后复发的患者，接受ETV 1.0mg/天治疗后天治疗后HBV DNA 水平迅速下降。水平迅速下降。HBV DNA水平在治疗水平在治疗24周和周和48周时的平均降幅分别为周时的平均降幅分别为-4.54 log10 和和-5.75 log10，达到不可测水平患者比例分别为，达到不可测水平患者比例分别为50%和和89%CHB患者从患者从ADV转为转为ETV治疗，能够达到治疗，能够达到HBV DNA快速下降，并且快速下降，并且随着随着ETV治疗时间延长达到治疗时间延长达到HBV DNA不可检测的患者比例也在升高。不可检测的患者比例也在升高。转换转换ETV治疗期间，没有患者发生病毒学反弹。治疗期间，没有患者发生病毒学反弹。Leung N,et al 44th EASL,April 226,2009,Copenhagen,Denmark.Poster 919.J.Hepatol 2009;50(suppl 1),S334ADV应答不佳患者换用应答不佳患者换用ETV治疗疗效数据治疗疗效数据DDW2009 论文摘要论文摘要研究人群研究人群Mindie H.Nguyen,DDW 2009阿德福韦治疗不理想应答*者，转为恩替卡韦治疗(n=102)排除患者(n=17)拉米夫定耐药：4 有联合治疗史：2 合并HDV感染：1 不符合入组标准：8 不愿加入研究：2研究人群（n=85）患者完成6个月恩替卡韦治疗不包括进这个分析（n=27）患者完成6个月恩替卡韦治疗包括进这个分析（n=58）*经过6个月ADV治疗HBV DNA下降2log,或者ADV治疗12个月HBV DNA没有达到60-100IU/mL研究方法研究方法主要终点主要终点:HBV DNA 60-100 IU/mL次要终点次要终点:生化学应答，生化学应答，ALT复常复常只有完成至少只有完成至少6个月恩替卡韦治疗的患者才被包括进本研究分析个月恩替卡韦治疗的患者才被包括进本研究分析Mindie H.Nguyen,DDW 2009ADV应答不佳患者转为应答不佳患者转为ETV后的重新获得后的重新获得病毒学抑制与病毒学抑制与ALT复常复常Mindie H.Nguyen,DDW 2009HBV DNA 2log小小 结结ADV应答不佳患者换用应答不佳患者换用ETV后，后，12个月和个月和24个月分别有个月分别有65%和和75%的患者达到了完全的病毒抑制的患者达到了完全的病毒抑制换用后没有观察到换用后没有观察到ALT复发复发恩替卡韦抗病毒治疗慢乙肝的效果恩替卡韦抗病毒治疗慢乙肝的效果:来自国际多中心队列研究的结果来自国际多中心队列研究的结果Jurrin G.P.Reijnders1,Katja Deterding2,Jrg Petersen3,Fabien Zoulim4,Teresa Santantonio5,Maria Buti6,Florian van Bmmel7,Bettina Hansen1,Heiner Wedemeyer2,Harry L.A.Janssen1 for the VIRGIL Surveillance Study Group 1.Department of Gastroenterology and Hepatology,Erasmus MC University Medical Center Rotterdam,Rotterdam,the Netherlands;2.Department of Gastroenterology,Hepatology,and Endocrinology,Medical School Hannover,Hannover,Germany;3.Department of Medicine,University of Hamburg,Hamburg,Germany;4.Department of Hepatology,Hotel Dieu Hospital Lyon,Lyon,France;5.Clinic of Infectious Diseases,University of Bari,Bari,Italy;6.Department of Hepatology,Hospital Vall de Hebron,Barcelona,Spain;7.Department of Gastroenterology and Hepatology,Charit University Medical Center Berlin,Berlin,Germany VIRGIL研究背景研究背景恩替卡韦队列观察研究研究者发起的项目研究对象(N=161)入选标准慢性乙型肝炎 (HBsAg 阳性大于6个月)年龄 18岁ETV 单药治疗 3个月排除标准合并感染(HIV,HCV,HDV)鹿特丹巴塞罗那巴黎莱昂汉诺威汉堡柏林 VIRGIL欧洲优秀耐药监测网络随访所有受试者接受每三个月的标准的病毒监测(HBV DNA,HBeAg,anti-HBe)以及生化学评估(ALT,creatinin)采用直接PCR测序分析基因型基线时，所有核苷经治的患者随访中发生病毒学突破的患者随访结束时，HBV DNA 200 IU/mL 的患者终点病毒应答,标准为血清 HBV DNA 80 IU/mLHBeAg 和 HBsAg 清除出现恩替卡韦相关的突变ALT 复常研究方法研究方法核苷经治N=57中位时间（月）有LVD治疗史43(75%)203-64有ADV治疗史42(74%)192-55有TDF治疗史3(5%)213-25有LdT治疗史1(2%)36N=9N=11N=13N=20N=1N=30Virgil ETV：ADV经治患者数量经治患者数量(N=42)结结果果显显示：示：恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响初治患者ADV治疗后未发生ADV耐药患者 ADV治疗后基线检测到ADV耐药患者 治疗时间（月）%累计应答280101246010020608040P=NSJanssen et al.APASL 2009 VIRGIL 研究结论研究结论ETV在核苷初治慢乙肝患者中具有强效抑制病毒作用在核苷初治慢乙肝患者中具有强效抑制病毒作用恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响阿德福韦应答不佳的患者阿德福韦应答不佳的患者换为恩替卡韦治疗的数据汇总换为恩替卡韦治疗的数据汇总Leung N,et al 44th EASL,April 226,2009,Copenhagen,Denmark.Poster 919.J.Hepatol 2009;50(suppl 1),S334.Barthe&Arab.Hepatitis B&C virus:Resistance to antiviral therapies,Paris,France,Feb 14-16,2008 Poster presentationReijinders et al.Journal of Hepatology 50(2009)674683Reijnders et al.Hepatol Int(2009)3:3469,APASL 2009 Oral presentation FP 036数据集数据集患者人群患者人群试验设计试验设计ETV 剂量剂量有效性有效性ETV研究 079(EARLY 研究)14例对ADF单药治疗应答不佳的患者；4例达到病毒载量不可测的患者中断ADF治疗后疾病复发；基线病毒载量:6.17 log10 拷贝/mL回顾性,析因分析1mg QD8/16(50%)患者第24周达到病毒载量不可测；8/9(89%)患者换用ETV后第48周达到病毒载量不可测；Mindie H.Nguyen等ADV治疗6个月后病毒载量下降2 log或治疗12个月HBV DNA没有达到60-100 IU/mL的水平前瞻性，多中心，无对照1mg QD治疗24个月后75%患者达到HBV DNA 2logVIRGIL研究经 LVD,ADF混合治疗的患者；63%为 HBeAg阳性患者；基线病毒载量 6.2 log10 拷贝/mL观察性调查0.5mg(26%)/1mg QD恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德 福韦经治或耐药的因素影响ADV在核苷初治患者中的疗效数据指南对于ADV经治患者转换治疗方案的建议ETV治疗ADV疗效不佳患者临床试验数据转换治疗时机的探讨转换治疗时机的探讨主要内容主要内容ADV疗效不佳者转换疗效不佳者转换ETV治疗的时机讨论治疗的时机讨论2008版美国治疗规范对于ADV疗效不佳患者改变治疗方案建议：24周时HBV DNA104 copies/ml需要改变治疗方案24周时HBV DNA介于300至104 copies/ml之间的患者继续观察至48周仍未转阴需要改变治疗方案ADV治疗效果不佳及耐药的患者需要及早转换治疗，以减少乙肝病毒对于肝脏的损伤和耐药的发生率总总 结结ADV单药治疗短期疗效较弱，核苷初治单药治疗短期疗效较弱，核苷初治HBeAg+患者患者1年达不可年达不可测仅为测仅为21%。ADV短期疗效不佳的患者远期治疗耐药较高短期疗效不佳的患者远期治疗耐药较高ETV与与ADV耐药位点无交叉，耐药位点无交叉，ETV仍能对仍能对ADV耐药株保持敏感性耐药株保持敏感性临床数据显示恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因临床数据显示恩替卡韦抗病毒疗效不受阿德福韦经治或耐药的因素影响素影响指南建议指南建议24周为周为ADV治疗不佳转换的观察时间点治疗不佳转换的观察时间点谢谢 谢！谢！