平喘药515.ppt

平喘药平喘药515515 一、哮喘的定义一、哮喘的定义 哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重 要作用的要作用的慢性气道炎症性疾病慢性气道炎症性疾病。这种炎症引起患。这种炎症引起患 者者反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等症状，症状，以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的以夜晚和早晨症状最严重；常伴有程度不等的 可逆性气道阻塞可逆性气道阻塞；也引起患者；也引起患者支气管支气管对多种刺对多种刺 激的激的反应性增高。反应性增高。二、病因二、病因 触发哮喘的因素是多源性的触发哮喘的因素是多源性的(表表 1)明显的遗传倾向：多基因遗传；明显的遗传倾向：多基因遗传；单卵双胎儿同时发病机率单卵双胎儿同时发病机率 50%.三三、病理生理、病理生理 1.支气管高反应性支气管高反应性(Bronchial hyperresponsiveness，BHR)确诊哮喘的金标准确诊哮喘的金标准(Hallmark).与气道与气道 炎症、上皮纤维化和重构炎症、上皮纤维化和重构(remodeling)有关。有关。2.气道内膜组织学变化气道内膜组织学变化 (图图1)明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高 度膨胀状态度膨胀状态(黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡).典型病理典型病理：气道平滑肌明显肥厚和增生；气道平滑肌明显肥厚和增生；气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落 和水肿；和水肿；黏液腺肥大并呈高分泌状态；黏液腺肥大并呈高分泌状态；气道重构：上皮纤维化，杯状细胞气道重构：上皮纤维化，杯状细胞/纤毛细胞比增加。纤毛细胞比增加。气道阻塞代表不可逆过程。气道阻塞代表不可逆过程。四四、哮喘的临床分类、哮喘的临床分类 1.慢性哮喘慢性哮喘(chronic asthma)2.急性严重哮喘急性严重哮喘(acute severe asthma)为哮喘渐进性发展期的急性发作。为哮喘渐进性发展期的急性发作。症状严重，对一般支扩药反应差。症状严重，对一般支扩药反应差。3.变应原哮喘变应原哮喘(allergic asthma)儿童比例高，成人儿童比例高，成人(35%-55%).突发性哮喘突发性哮喘(immediate asthma reaction,IAR),一般在接触抗原后肺功能急剧下降，一般在接触抗原后肺功能急剧下降，在在 10-20 min内达最大，内达最大，60-120min 内自发内自发 恢复，症状易为吸入恢复，症状易为吸入 2-R 激动剂控制激动剂控制。个别为个别为 4h 后反应，持续后反应，持续 24h,称迟发性哮称迟发性哮 喘喘(late asthma reaction,LAR);任何支扩任何支扩 药给予均不能阻止，但糖皮质激素阻止。药给予均不能阻止，但糖皮质激素阻止。4.运动诱导的哮喘运动诱导的哮喘(exercise-induced asthma)约约 70-90%哮喘病人运动后诱发支气哮喘病人运动后诱发支气 管痉挛。多在干冷气候下发生。管痉挛。多在干冷气候下发生。5.夜间哮喘夜间哮喘(nocturnal asthma)睡眠时发作或症状加重。可能与肾上睡眠时发作或症状加重。可能与肾上 腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致腺皮质激素分泌处于周期低谷有关，致 TLC 释放致炎细胞因子有关。释放致炎细胞因子有关。【哮喘【哮喘预防预防】一级预防一级预防 消除诱因消除诱因 二级预防二级预防 无症状或轻时及早诊断治疗无症状或轻时及早诊断治疗 预防进一步发展预防进一步发展 三级预防三级预防 发作时积极治疗发作时积极治疗 防止病情恶化或防止病情恶化或 发展为慢性、慢阻肺、肺心病等发展为慢性、慢阻肺、肺心病等【治疗】【治疗】急性发作期治疗急性发作期治疗长期预防性治疗长期预防性治疗 吸入型皮质激素（布地萘德气雾剂等）吸入型皮质激素（布地萘德气雾剂等）最有效最有效 吸入型色甘酸钠、缓释茶碱等吸入型色甘酸钠、缓释茶碱等【平喘药类型】【平喘药类型】1.1.抗炎平喘药（糖皮质激素类、抗炎平喘药（糖皮质激素类、PDE-4PDE-4抑制剂）抑制剂）2.2.支气管扩张药（支气管扩张药（肾上腺素受体激动药、肾上腺素受体激动药、茶茶碱类药、碱类药、M M胆碱受体阻断药）胆碱受体阻断药）3.3.抗过敏平喘药抗过敏平喘药一、抗炎平喘药一、抗炎平喘药 糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物【平喘原理】【平喘原理】非特异性抗炎和抗过敏作用非特异性抗炎和抗过敏作用。1.2-R 2-R 数目和改善其对激动剂的敏感性；数目和改善其对激动剂的敏感性；黏液产生和高分泌状态；黏液产生和高分泌状态；2.2.在各个水平抑制炎症反应；在各个水平抑制炎症反应；3.3.抑制气道高反应性抑制气道高反应性【类型】【类型】全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松全身用糖皮质激素：可的松、泼尼松、地塞米松 不良反应不良反应短期大剂量少，长期多且重。多且重。吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松吸入用糖皮质激素：倍氯米松、布的松 可避免全身不良反应，起效慢。可避免全身不良反应，起效慢。【临床应用】【临床应用】急性严重哮喘或哮喘持续状态急性严重哮喘或哮喘持续状态，采用，采用 大剂量全身给药大剂量全身给药 (口服或注射口服或注射),合并多次合并多次吸入吸入 2 激动剂治疗。激动剂治疗。各药比较如表。各药比较如表。对支气管扩张药无效的严重哮喘推荐对支气管扩张药无效的严重哮喘推荐 iv gtt 糖皮质激素糖皮质激素 (如强的松如强的松2mg/kg/d,分分 2 次使用，次使用，3-10d).长期使用，应选择最小有效量，长期使用，应选择最小有效量，1 日日 1 次，次，3-5PM 给予，可获最大效应。给予，可获最大效应。糖皮质激素吸入制剂是目前治疗慢性持续哮喘的首选制剂(表7).一般吸入 2-4 次/日，开始用量宜大，控症后逐步减量。PDE-4PDE-4抑制剂抑制剂罗氟司特罗氟司特抑制抑制PDE-4PDE-4炎症细胞内炎症细胞内cAMP:cAMP:1.1.抑制炎症细胞聚集和活化抑制炎症细胞聚集和活化2.2.扩张气道平滑肌扩张气道平滑肌3.3.缓解气道重塑缓解气道重塑应用应用1.1.反复发作加重的成人反复发作加重的成人COPDCOPD2.2.慢性喘息性支气管炎和慢性喘息性支气管炎和COPDCOPD伴喘息者伴喘息者3.3.轻、中度哮喘轻、中度哮喘二、支气管扩张药二、支气管扩张药（一）肾上腺素受体激动剂（一）肾上腺素受体激动剂 2 2-R-R 激动剂激动剂为最有效的支气管扩张药。为最有效的支气管扩张药。【平喘原理】激动【平喘原理】激动 2 2受体，激活腺苷酸环化酶，受体，激活腺苷酸环化酶，cAMPcAMP松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜松弛支气管平滑肌，稳定肥大细胞膜。【应用】【应用】控制哮喘急性发作、喘息性支控制哮喘急性发作、喘息性支气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。气管炎及伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。ATPATP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPcAMP 5-AMP5-AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶支气管平支气管平滑肌舒张滑肌舒张抑制肥大细胞释抑制肥大细胞释放组胺、白三烯放组胺、白三烯等炎症介质等炎症介质 2 2受体激动剂受体激动剂茶碱类茶碱类（+）（）1.1.非选择性非选择性 受体激动剂受体激动剂 肾上腺素肾上腺素 麻黄碱麻黄碱 异丙肾上腺素异丙肾上腺素对对 1 1和和 2 2受体缺乏选择性，受体缺乏选择性，易发生心脏兴奋不良反应。易发生心脏兴奋不良反应。2.2.选择性选择性 2 2受体激动剂受体激动剂 沙丁胺醇（沙丁胺醇（salbutamol,salbutamol,舒喘灵）：舒喘灵）：气雾吸入气雾吸入 ，5min5min起效，维持起效，维持3-4h 3-4h 急性发作的治疗急性发作的治疗 缓释或控释剂缓释或控释剂夜间发作夜间发作克伦特罗克伦特罗(clenbuterolclenbuterol)：口服、吸入，作用：口服、吸入，作用4-6h4-6h。特布他林特布他林(terbutaline(terbutaline,博利康尼）博利康尼）):):可静脉给药，作可静脉给药，作用用4-6h.4-6h.福莫特罗福莫特罗（formoterol）和沙美特罗：作用和沙美特罗：作用时间长（时间长（12h12h），），作用强，作用强，兼抗炎作用兼抗炎作用 慢慢性哮喘、慢阻肺。尤其夜间发作性哮喘、慢阻肺。尤其夜间发作【临床应用】临床应用】短效吸入制剂宜用于急性控症，用大剂短效吸入制剂宜用于急性控症，用大剂量；在开始量；在开始 1-2 h,1-2 h,每每 20 min 20 min 喷一次，后调喷一次，后调整。整。长效吸入剂适合于夜间哮喘或慢性哮喘；长效吸入剂适合于夜间哮喘或慢性哮喘；也可用缓释剂代替。也可用缓释剂代替。【不良反应】【不良反应】心脏反应心脏反应 、肌肉震颤、肌肉震颤 、代谢紊、代谢紊乱乱、血钾降低、久用有耐受性。、血钾降低、久用有耐受性。主要缺点主要缺点 不降低不降低 BHR,BHR,缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、缺乏显著抗炎作用，心脏兴奋、长期使用长期使用 2 2-R-R 数目下调和亲和力下降。数目下调和亲和力下降。(二二)茶碱（茶碱（theophyllinetheophylline）难溶于水，药用其复盐，如氨茶碱、胆茶碱等。难溶于水，药用其复盐，如氨茶碱、胆茶碱等。【特点】【特点】1.1.口服或注射均有效，但刺激性大。口服或注射均有效，但刺激性大。2.2.松弛支气管平滑肌，用于急性、慢性支气管松弛支气管平滑肌，用于急性、慢性支气管哮喘。哮喘。3.3.兴奋兴奋CNSCNS和心肌，也松弛胆道平滑肌和和心肌，也松弛胆道平滑肌和外周血外周血管管，iviv可致心律失常、血压下降、兴奋不安甚至可致心律失常、血压下降、兴奋不安甚至惊厥。惊厥。4.4.有一定利尿作用。有一定利尿作用。【平喘原理】尚未完全确立。【平喘原理】尚未完全确立。1.1.阻断腺苷受体阻断腺苷受体2.2.高浓度抑制磷酸二酯酶（高浓度抑制磷酸二酯酶（非选择性）非选择性）（气道平滑（气道平滑肌肌 PDE,而在炎症细胞为而在炎症细胞为 PDE）3.3.促进内源性儿茶酚胺释放促进内源性儿茶酚胺释放 4.4.抗炎、免疫调节作用：低于能扩张支气管的浓抗炎、免疫调节作用：低于能扩张支气管的浓度抑制抗原引起的迟发性哮喘反应。度抑制抗原引起的迟发性哮喘反应。5.5.增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动增加膈肌收缩力并促进支气管纤毛运动 【临床应用】【临床应用】急、慢性哮喘；慢阻肺、心源性哮喘辅助急、慢性哮喘；慢阻肺、心源性哮喘辅助治疗、中枢性睡眠呼吸暂停综合征。治疗、中枢性睡眠呼吸暂停综合征。急性严重哮喘不推荐用。喷雾给药无效，长期给药用于慢性哮喘治疗，可减少 2激动剂及皮质激素用量。缓释剂可用于夜间哮喘预防。【不良反应】【不良反应】安全范围小；有效血药浓度为安全范围小；有效血药浓度为 5-155-15 g/ml,g/ml,15-20 15-20 g/ml g/ml 不良反应发生率为不良反应发生率为 18%18%。1.1.胃肠道反应胃肠道反应2.2.中枢兴奋中枢兴奋3.3.急性毒性：急性毒性：iviv浓度过高或速度过快发生浓度过高或速度过快发生 （三）（三）M M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药(M-R blockers)异丙托溴胺异丙托溴胺 (ipratropium bromide)(ipratropium bromide)【平喘特点】【平喘特点】拮抗拮抗AchAch对支气管平滑肌的收缩作用（仅对对支气管平滑肌的收缩作用（仅对受胆碱能介导的支气管收缩有拮抗作用），平受胆碱能介导的支气管收缩有拮抗作用），平喘作用有限，远不如喘作用有限，远不如 2 2 激动剂。激动剂。【临床应用】临床应用】异丙托溴胺气雾剂，局部作用起效比异丙托溴胺气雾剂，局部作用起效比 2 2激激动剂慢，但作用时间长动剂慢，但作用时间长(4-8h).(4-8h).用于慢性哮喘用于慢性哮喘长期控症。长期控症。对急性哮喘发作，对急性哮喘发作，2 2 激动剂控症不能耐受激动剂控症不能耐受者或不理想时作为辅助治疗药。者或不理想时作为辅助治疗药。注意这类药使用后可能出现注意这类药使用后可能出现痰液粘稠。痰液粘稠。（四）（四）白三烯修饰物白三烯修饰物 (leukotriene(leukotriene modifiers)modifiers)zafirlukast(zafirlukast(扎鲁司特扎鲁司特)、montelukant(montelukant(孟孟鲁司特鲁司特)和和 zileuton(zileuton(齐留通齐留通).).前两者为前两者为 LTs-R LTs-R 拮抗剂，后者为拮抗剂，后者为 5-5-脂氧酶抑制剂。脂氧酶抑制剂。药理作用药理作用:降低降低 LTs LTs 促炎症作用，包括降低促炎症作用，包括降低微血管痛透性和气道水肿，抑制变应原、运动、微血管痛透性和气道水肿，抑制变应原、运动、阿司匹林及干冷空气诱导的支气管收缩。阿司匹林及干冷空气诱导的支气管收缩。【临床应用】临床应用】不能完全缓解各种原因引起的支气管痉挛不能完全缓解各种原因引起的支气管痉挛,也不能改善也不能改善BHR,BHR,临床应用经验有限。临床应用经验有限。可作为低剂量吸入糖皮质激素的替代品用可作为低剂量吸入糖皮质激素的替代品用于轻度持续哮喘病人。也可作为吸入糖皮质激于轻度持续哮喘病人。也可作为吸入糖皮质激素治疗严重哮喘的辅助治疗药。素治疗严重哮喘的辅助治疗药。不良反应：个别病人可能有肝脏毒性，扎不良反应：个别病人可能有肝脏毒性，扎鲁司特与华法令相互作用，致凝血酶原时间延鲁司特与华法令相互作用，致凝血酶原时间延长；齐留通与茶碱合用，茶碱量应减少长；齐留通与茶碱合用，茶碱量应减少 50%.50%.三、抗过敏平喘药三、抗过敏平喘药 色甘酸钠和萘多罗米钠色甘酸钠和萘多罗米钠 (Cromolyn sodium and Nedocromil sodium)(Cromolyn sodium and Nedocromil sodium)后者效价强度是前者后者效价强度是前者 5 5 倍。吸入给药。无倍。吸入给药。无支气管平滑肌松弛作用，但能预防变应原诱导支气管平滑肌松弛作用，但能预防变应原诱导的的 EAREAR、运动促发的哮喘，抑制、运动促发的哮喘，抑制 BHR BHR。机制机制1.1.稳定肥大细胞膜稳定肥大细胞膜：抑制肥大细胞脱颗粒释放过敏和抑制肥大细胞脱颗粒释放过敏和致炎物质致炎物质。2.2.抑制呼吸道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症抑制呼吸道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症3.3.阻断炎症细胞介导的反应阻断炎症细胞介导的反应 【临床应用】【临床应用】适用于预防任何病因的儿童和适用于预防任何病因的儿童和 成人轻度成人轻度持久性哮喘；特别对预防季节性变应原性哮喘持久性哮喘；特别对预防季节性变应原性哮喘有效。有效。NAEPPNAEPP提议，两药对儿童哮喘可作为首提议，两药对儿童哮喘可作为首选预防药。选预防药。由于两药作用直接与其在肺中的存积度有由于两药作用直接与其在肺中的存积度有关，因此使用前，先短期使用糖皮质激素和关，因此使用前，先短期使用糖皮质激素和 2 2 激动剂，以保证气道畅通激动剂，以保证气道畅通。开始，用药开始，用药 4 4 次次/天；大多天；大多1-2w 1-2w 症状改症状改 善后，用药可善后，用药可 2 2 次次/天。天。四、四、其他其他其他其他“治疗哮喘治疗哮喘治疗哮喘治疗哮喘”药物药物药物药物 A:A:抗组织胺药抗组织胺药抗组织胺药抗组织胺药 酮替芬（酮替芬（酮替芬（酮替芬（兼有强大的兼有强大的H1H1（-）、预防和逆转、预防和逆转 2 2受体下调受体下调防治轻、中度哮喘）防治轻、中度哮喘）B:B:大环内酯抗生素大环内酯抗生素大环内酯抗生素大环内酯抗生素:多数研究认为竹桃霉素和多数研究认为竹桃霉素和多数研究认为竹桃霉素和多数研究认为竹桃霉素和 红霉素能抑制红霉素能抑制红霉素能抑制红霉素能抑制 NC NC 激活和趋化，降低哮喘激活和趋化，降低哮喘激活和趋化，降低哮喘激活和趋化，降低哮喘 BHR,BHR,减少激素用量。减少激素用量。减少激素用量。减少激素用量。C:C:具有免疫调节作用的药物具有免疫调节作用的药物具有免疫调节作用的药物具有免疫调节作用的药物:氨甲蝶呤、羟喹、氨甲蝶呤、羟喹、氨甲蝶呤、羟喹、氨甲蝶呤、羟喹、环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、环孢素、秋水仙碱、氨苯砜、-球蛋白等。球蛋白等。球蛋白等。球蛋白等。D:D:硫酸镁硫酸镁硫酸镁硫酸镁:iv:iv 对对对对 2 2 激动剂反应一般的急性哮激动剂反应一般的急性哮激动剂反应一般的急性哮激动剂反应一般的急性哮 喘病人。喘病人。喘病人。喘病人。E:E:祛痰药祛痰药祛痰药祛痰药:黏痰溶解剂对重危病人，有助于黏痰溶解剂对重危病人，有助于黏痰溶解剂对重危病人，有助于黏痰溶解剂对重危病人，有助于 排出黏液栓子。排出黏液栓子。排出黏液栓子。排出黏液栓子。五、五、正在研究的其他药物正在研究的其他药物 A:专一细胞因子和细胞间黏附专一细胞因子和细胞间黏附 分子分子(ICAM-1)的的单克隆抗体；单克隆抗体；B:PAF 和神经激肽拮抗剂。和神经激肽拮抗剂。肾上腺素受肾上腺素受肾上腺素受肾上腺素受体激动药体激动药体激动药体激动药肾上腺皮肾上腺皮肾上腺皮肾上腺皮质激素质激素质激素质激素腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶GTPGTPcGMPcGMP鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶M M M M受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药5 5-AMPAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂+_各类平喘药作用各类平喘药作用各类平喘药作用各类平喘药作用机理示意图机理示意图机理示意图机理示意图+肥大细胞肥大细胞肥大细胞肥大细胞组胺组胺组胺组胺膜稳定剂膜稳定剂膜稳定剂膜稳定剂平滑肌平滑肌痉痉挛挛挛挛舒舒张张张张_本章小结本章小结目的要求：目的要求：1.掌握以沙丁胺醇为代表的选择性2受体激动剂和肾上腺皮质激素的平喘作用原理、临床应用和主要不良反应。2.熟悉茶碱、异丙阿托品和色甘酸钠的平喘特点和应用。哮喘发病哮喘发病机制示意图机制示意图炎症细胞、炎症细胞、炎症介质、细胞因子炎症介质、细胞因子的相互作用的相互作用遗传因素遗传因素环境因素环境因素神经调节神经调节失衡以及气道平滑失衡以及气道平滑肌功能异常肌功能异常气道炎症气道炎症气道高反应性气道高反应性支气管哮喘支气管哮喘平滑肌痉挛平滑肌痉挛胃肠道反应胃肠道反应心律失常心律失常中枢神经兴奋中枢神经兴奋多尿多尿安全范围小安全范围小不良反应不良反应不良反应不良反应Table 1 The factors that trigger asthmaRespiratory infections Respiratory syncytial virus(RSV),rhinovirus,influenza,parainfluenza,Mycoplasma pneumoniaAllergens Airborne pollens,(grass,trees,weeds),house-dust mites,animal danders,cockroaches,fungal sporesEvironment Cold air,fog,ozone,sulfur dioxide,nitrogen dioxide,tobacco smoke,wood smokeEmotions Anxiety,stress,laugherExercise Particularly in cold,dry climateDrugs and Preservatives Aspirin,NSAIDs,sulfites,benzaalkonium chloride,-blockersOccupational stimuli Bakers(flour dust),farmers(hay mold),spice and enzyme workers,printers(arabic gum),chemical workers(azo dyes,anthraquinine,ethylenediamine,toluene diisocyanates,polyvinyl chloride),plastics,rubber,and wood workers(formaldehyde,western cedar,dimethylethanolamine,anhydrides)Tab 5 Relative selectivity，potency，andduration of action of agonistsTab 7 Comparison of corticosteroid drugs