上市后药品再评价.ppt

上市药品再评价1 1反应停事件2020世纪世纪6060年代年代1200012000多例海豹畸形胎儿多例海豹畸形胎儿世界药品不良反应监测工作分水岭世界药品不良反应监测工作分水岭2近年来药物安全性重大事件康泰克事件康泰克事件-（苯丙醇胺，（苯丙醇胺，PPAPPA）拜斯停事件拜斯停事件-（西立伐他汀）（西立伐他汀）龙胆泻肝丸龙胆泻肝丸-（关木通）（关木通）3齐二药事件2006年5月，中山医科大学附属第三医院发生使用齐齐哈尔第二制药有限公司亮菌甲素注射液引致15人急性肾功能衰竭并有13人死亡的严重药害事件，一时中外震惊。4欣弗事件2006年6、7月，青海、广西、浙江、黑龙江和山东等省陆续有部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）后，出现胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、过敏性休克、肝肾功能损害等临床症状。5上市药品再评价的概念根据医药学的最新学术水平，从药理学、药学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在广泛人群中的有效性（疗效）、安全性（不良反应）、经济性（费用）等进行系统的科学评价。药品上市后的再评价，是药品注册工作的后续，是药品监督管理工作的重要内容。6为何要对药品进行再评价？714235试验设计太单纯病例太少研究时间太短用药对象条件控制太严试验对象年龄范围太窄上市前的临床研究的局限性FIVEFIVE TOO:TOO:8药品的安全性评价贯穿于始终 上市后安全性监测（四期临床）批准上市临床前研究包括：化合物筛选；处方、工艺筛选；质量标准的确定；制剂稳定性研究；药效学研究；毒理学研究开发研开发研究究研发前研发前研发产研发产品线品线(0 期期)早期临床试验早期临床试验(I/II 期期)产品注册产品注册关键临床关键临床试验试验(II/III 期期)9新药注册分类uu化学药品化学药品(注册分类为注册分类为:1-6:1-6类类（其中其中1515类为新药，类为新药，1 1和和3 3类分别含类分别含6 6、4 4小类别，小类别，5 5类为改剂型类为改剂型但不改变给药途径，但不改变给药途径，6 6类为仿制药类为仿制药）uu中药、天然药物中药、天然药物(注册分类为注册分类为:1-9:1-9类类（其中其中1616类为新药，类为新药，7 7类为改给药途径，类为改给药途径，8 8类为改剂型类为改剂型,9,9类为仿制类为仿制药药）10新药临床试验l l期临床试验期临床试验(20-30(20-30例例)l l期临床试验期临床试验(大于大于100100例例)l l期临床试验期临床试验(大于大于300300例例)l l期临床试验期临床试验(大于大于20002000例例)11新药临床试验uu化学药品化学药品1 1、2 2类类应当进行应当进行、期临床试验期临床试验uu化学药品化学药品3 3、4 4类类只进行人体药代动力学研究和只进行人体药代动力学研究和100100对随机对照临床试验对随机对照临床试验uu化学药品化学药品5 5类类口服固体制剂只进行生物等效性试验，一般只需口服固体制剂只进行生物等效性试验，一般只需18-2418-24例例其他非口服制剂其他非口服制剂100100对随机对照临床试验对随机对照临床试验uu化学药品化学药品6 6类类口服固体制剂只进行生物等效性试验，一般只需口服固体制剂只进行生物等效性试验，一般只需18-2418-24例例需要工艺和标准控制药品质量的需要工艺和标准控制药品质量的100100对随机对照临床试验对随机对照临床试验12新药临床试验u中药、天然药物中药、天然药物1-71-7类，部分类，部分8 8类类应当进行应当进行、期临床试验期临床试验u中药、天然药物中药、天然药物8 8类类大于大于100100例临床试验例临床试验u中药、天然药物中药、天然药物9 9类类大于大于100100例临床试验例临床试验13欲发现1,2,3例ADR需观察病例数ADRADR发生率发生率需观察的病例数需观察的病例数1 1例例2 2例例3 3例例1/1001/1003003004804806506501/1,0001/1,0003,0003,0004,8004,8006,5006,5001/2,0001/2,0006,0006,0009,6009,60013,00013,0001/10,0001/10,00030,00030,00048,00048,00065,00065,0001415露出的冰山大部分药理作用A型不良反应,部分B型不良反应个体药代动力学指标单纯适应症的药效16水下的冰山人群使用人群使用人群疗效人群疗效生命质量生命质量合并症合并症,并发症并发症药物经济学药物经济学新适应症新适应症新新ADR,ADR,尤其尤其C C型型合并用药合并用药长期使用的效果及长期使用的效果及ADR.ADR.17说明书的基本信息和信息来源功能主治功能主治 用法用量用法用量 药理毒理药理毒理不良反应不良反应 禁忌禁忌 注意事项注意事项 药物相互作用药物相互作用 儿童用药儿童用药 孕妇及哺乳期妇女孕妇及哺乳期妇女 老年患者老年患者 II II、IIIIII期临床试验期临床试验I I、II II、IIIIII期临床试验期临床试验非临床研究非临床研究上市后药品监测研究、上市后药品监测研究、临床试验、文献研究临床试验、文献研究和再评价和再评价18临床不合理用药的严重性 用药指征不明确用药指征不明确违反禁忌症违反禁忌症疗程过长或过短疗程过长或过短给药途径不适宜给药途径不适宜合并用药不宜或过多合并用药不宜或过多从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳从长期疗效、最佳适应证和治疗人群、最佳给药方案、用药指南的制度等方面来看，对给药方案、用药指南的制度等方面来看，对药品进行上市后的再评价也是必不可少的。药品进行上市后的再评价也是必不可少的。19开展药品再评价有何重要作用？有利于为药品监督管理部门的政策制定与实施提供依据，提高药品监管科学水平。有利于指导和规范临床合理用药。有利于临床药学和药物流行病学的研究。有利于鼓励创新药品的研究与开发。有利于加强药品市场管理。20国外药品上市后再评价状况日本-再评价、再审查、不良反应监测英国-黄卡系统、绿卡系统、记录联结澳大利亚-蓝卡系统、记录应用系统新西兰-重点药品监测（IMMP）项目21黄卡系统英国1964年由药物安全委员会负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。22蓝卡系统澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。23自发呈报系统自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是药品上市后监测（PMS）最重要的方法之一。24自发呈报的基本作用自发呈报的基本作用是自发呈报的基本作用是发现发现ADRADR信号信号。尽管呈。尽管呈报的报的ADRADR报告没有详尽的因果关系判断，但基报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADRADR，只要，只要可疑即报可疑即报，则在国家，则在国家ADRADR中心或全中心或全球球ADRADR中心必然会收到大量有关该药物的该中心必然会收到大量有关该药物的该ADRADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该强烈提示该药物会引起该ADRADR，其一一对应之，其一一对应之因果关系自然明了。因果关系自然明了。25优点：优点：监测范围广，参与人监测范围广，参与人员多员多不受时间、空间限制不受时间、空间限制快速、有效、持续、快速、有效、持续、相对费用低相对费用低是是ADRADR的主要信息源的主要信息源缺点：缺点：自发呈报最大的缺陷是自发呈报最大的缺陷是漏报漏报对对C C型不良反应不敏感型不良反应不敏感报告的随意性易导致资报告的随意性易导致资料偏差料偏差结果缺乏量的概念，无结果缺乏量的概念，无法量化统计处理法量化统计处理不能计算不能计算ADRADR的发生率的发生率自发呈报的优缺点26评价要素：评价要素：报告率：报告率：WHOWHO标准，病例报告数量应不低于标准，病例报告数量应不低于300300份份/百万人口百万人口报告分布：来源于医疗机构医生、药剂师和药报告分布：来源于医疗机构医生、药剂师和药品经营企业、药品生产企业及个人品经营企业、药品生产企业及个人地域分布：范围越广，说明药品不良反应知识地域分布：范围越广，说明药品不良反应知识普及性越高普及性越高报告质量：真实性、完整性、规范性，来自医报告质量：真实性、完整性、规范性，来自医生和药剂师的病例报告相对质量比较高生和药剂师的病例报告相对质量比较高报告有效性：罕见或严重不良反应比例越多，报告有效性：罕见或严重不良反应比例越多，对发现信号越有利对发现信号越有利自发呈报的评价要素27使用药物人数使用药物人数药物注册政策药物注册政策医务人员培训医务人员培训监测中心服务监测中心服务影响自发呈报成功运作的因素28英国实行全民公费医疗，病人凭医生处方去药房取药，药房把处方交给政府的”处方计价局”(PPA)，由PPA向药房付款，同时PPA根据药物安全小组（DSRU)的要求，挑出有关的处方复印后交给DSRU储存，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查（绿卡），询问病人用过该药后的情况。红色报警卡（Redalertcard）由DSRU发给开业医生，如果发现严重的或威胁生命的可疑ADR时，应立即填表。处方事件监测（绿卡系统）29PEM的操作流程DSRU决定是否监测新药获准上市通知PPA挑出此药的全部处方用药的病人及处方医生的详细资料被送到DSRU邮寄绿卡给医生资料输入到计算机绿卡返回到DSRU资料分析资料分析，形成形成 PEM 报告报告随访感兴趣的，如：孕妇、死亡原因严重的、怀疑为ADR的病人30优点：优点：避免临床试验中的选避免临床试验中的选择性偏倚择性偏倚收集的信息较真实、收集的信息较真实、完整完整可探测潜伏期较长的可探测潜伏期较长的ADRADR 相对于前瞻性队列研相对于前瞻性队列研究费用较少究费用较少 缺点：缺点：PEMPEM研究的可信性取决研究的可信性取决于医生的绿卡回收率于医生的绿卡回收率，绿卡回收率只有绿卡回收率只有60%60%左左右右治疗分配无系统性随机，治疗分配无系统性随机，从而随机临床研究中的从而随机临床研究中的资料处理的统计方法不资料处理的统计方法不适用适用 PEM的优缺点31PEM在药物不良反应法监测中的地位在英国，PEM是上市后药物监测（PMS）的一重大进展，是黄卡系统的有益补充，尤其是在1988年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少，在今后相当长一段时间内，PEM仍是对新药最行之有效的监测方法之一。32医院集中监测系统医院集中监测医院集中监测是指在一定的时间（数月或数是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的发生的ADRADR及药物利用进行详细记录，以探讨及药物利用进行详细记录，以探讨ADRADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。集中监测，也可是专科性集中监测。33医院集中监测的优缺点优点优点:可计算可计算ADRADR的发生率并探讨其危险因素的发生率并探讨其危险因素资料详尽，数据准确可靠资料详尽，数据准确可靠缺点：缺点：数据代表性较差、缺乏连续性数据代表性较差、缺乏连续性费用较高，其应用受到一定限制费用较高，其应用受到一定限制34最近，有将处方事件监测与医院集中监测优点结合起来的综合性医院药物监测，也即住院病人的药物不良反应事件监测，具有独到之处，研究结果表明，所开发的事件监测系统可定量分析住院病人的药物不良反应的发生情况，随着病人资料的积累，可用于研究住院病人的药物安全性及其疗效。35记录联接人的一生中，发生于个人的事件都有档案并人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联接。记录联接是药物不良反应一种比较好的方联接。记录联接是药物不良反应一种比较好的方法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。36（1 1）牛津记录联接研究）牛津记录联接研究开始于开始于19621962年，参加的人群年，参加的人群4 4万多人，从万多人，从19741974年起，年起，用于药物不良反应监测，通过分析，揭示许多药物用于药物不良反应监测，通过分析，揭示许多药物与疾病间的关系在统计学上有显著差异，以此形成与疾病间的关系在统计学上有显著差异，以此形成假说，为进一步研究提供重要依据。假说，为进一步研究提供重要依据。记录联接的典型实例37病例对照研究病例对照研究病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。在统计学上有意义说明它们相关。38队列研究队列研究队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。39队列研究在英国在英国4 4个地区共有个地区共有99289928个使用西米替丁病人和个使用西米替丁病人和93519351个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。40药品上市后研究常用的药物流行病学方法研究方法研究方法描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究文献研究文献研究（二次研究）（二次研究）实验性研究实验性研究ADR监测监测（主动，被动）（主动，被动）生态学研究生态学研究横断面研究横断面研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究RCT大型单纯性试验大型单纯性试验定性定性定量定量用于产生假设用于验证假设41药物经济学研究药物经济学是以卫生经济学为基础而发展起来的一门新型边缘学科。它是将经济学基本原理、方法和分析技术运用于临床治疗过程，并以药物流行病学的人群观念为指导，从全社会角度开展研究，以最大限度地合理利用现有医药卫生资源为目的的综合性应用科学。42药物应用的利益/风险评价药品利益药品利益/风险评价方法：风险评价方法：描述性分析方法描述性分析方法半定量方法半定量方法定量方法定量方法风险管理：风险管理：维持不变维持不变补充收集资料或发起临床及非临床研究补充收集资料或发起临床及非临床研究修订产品说明书修订产品说明书限制使用限制使用药品撤市药品撤市43我国开展药品再评价工作的思考加强我国药品上市后再评价工作的法制化建设制定再审查、再评价标准制定和推行“药品上市后再评价质量管理规范”44谢谢4545