血浆脂蛋白代谢紊乱.ppt

血浆脂蛋白代谢紊乱血浆脂蛋白代谢紊乱第一节第一节 概概 述述Introduction一、血浆脂质和脂蛋白代谢一、血浆脂质和脂蛋白代谢(一一)血浆脂质和血浆脂蛋白的概念血浆脂质和血浆脂蛋白的概念1、血浆脂质（血脂）：、血浆脂质（血脂）：P55血浆所含脂类统称血浆所含脂类统称血浆脂质或血浆脂质或血脂血脂，包括：，包括：总胆固醇总胆固醇(TC)、磷脂、磷脂(PL)、甘油三酯、甘油三酯(TG)、糖、糖酯、游离脂肪酸酯、游离脂肪酸(FFA)等。等。其中，总胆固醇其中，总胆固醇(TC)包括游离胆固醇包括游离胆固醇(FC)和胆和胆固醇酯固醇酯(CE)。甘油三酯甘油三酯甘油磷脂甘油磷脂(phosphoglycerides)胆固醇酯胆固醇酯FA胆固醇胆固醇 脂类物质的基本构成脂类物质的基本构成FAFAFA 甘甘油油 FAFAPiX 甘甘油油 X=胆胆碱碱、水水、乙乙醇醇胺胺、丝丝氨氨酸酸、甘甘油油、肌肌醇醇、磷磷脂脂酰甘油等酰甘油等脂类在体内的分布及生理功能脂类在体内的分布及生理功能(了解了解)分类分类含量含量 分布分布 主要生理功能主要生理功能 甘油三酯甘油三酯(储存脂储存脂可变脂可变脂)正常正常:10-20%肥胖肥胖:30%脂肪脂肪组织组织1.1.储脂、供能储脂、供能2.2.提供必需脂酸提供必需脂酸:亚油酸亚油酸,亚麻酸亚麻酸,花生四烯酸花生四烯酸3.3.热垫、保护垫作用热垫、保护垫作用类类 脂脂(固定脂固定脂)55生物膜生物膜维持生物膜的结构和功能维持生物膜的结构和功能血脂来源血脂来源 外源性外源性从食物中摄取从食物中摄取 内源性内源性肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血肝、脂肪细胞及其他组织合成后释放入血血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波血脂含量受膳食、年龄、性别、职业及代谢等的影响，波动范围很大。动范围很大。血浆脂质总量血浆脂质总量:4.07.0g/L。血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一之一。血脂测定可及时反映体内脂类代谢状况，是目前临床生化血脂测定可及时反映体内脂类代谢状况，是目前临床生化检验的检验的常规监测项目常规监测项目。2、血浆、血浆脂蛋白：脂蛋白：脂类不溶于水，在血液中血脂与血浆脂类不溶于水，在血液中血脂与血浆中的蛋白质结合，以中的蛋白质结合，以脂蛋白脂蛋白(lipoprotein，LP)的形式而运输。的形式而运输。（二）血浆脂蛋白的结构与分类（二）血浆脂蛋白的结构与分类1、结构、结构脂蛋白属于一类微溶于水脂蛋白属于一类微溶于水的脂类复合体，有多种的脂类复合体，有多种存在形式和共同的结构特征存在形式和共同的结构特征.核心：核心：不溶于水的不溶于水的TG和和CE。表面：表面：覆盖有少量蛋白质和极性的覆盖有少量蛋白质和极性的PL、FFA，亲水基因暴露在表面突入周围水相，使脂蛋白颗亲水基因暴露在表面突入周围水相，使脂蛋白颗粒能稳定地分散在水相血浆中。粒能稳定地分散在水相血浆中。血浆脂蛋白结构示意图血浆脂蛋白结构示意图2、血浆脂蛋白的分类、血浆脂蛋白的分类主要有主要有2中分类方法中分类方法1）离心法：）离心法：根据不同脂蛋白在一定密度介质中漂浮速率不同进行分类。根据不同脂蛋白在一定密度介质中漂浮速率不同进行分类。通常用密度为通常用密度为1.063的的NaCl溶液进行超速离心，密度溶液进行超速离心，密度1.063往上浮，往上浮，1.063往下沉。往下沉。用密度梯度离心法可将血浆脂蛋白分为用密度梯度离心法可将血浆脂蛋白分为CM,VLDL,LDL及及HDL等等4种。种。另外还有另外还有IDL，为，为VLDL的中间代谢产物，密度介于的中间代谢产物，密度介于VLDL,LDL之间（之间（1.0061.019）,不易与不易与VLDL,LDL分开。分开。乳糜微粒乳糜微粒(chylomicron,CM)极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)低密度脂蛋白低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)高密度脂蛋白高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)超速离心法分类超速离心法分类2、电泳法、电泳法:可分为可分为4种种,CM,前前 ,CM 前前 超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应名称和位置超速离心法与电泳法分离血浆脂蛋白的相应名称和位置（三）血浆脂蛋白特征（三）血浆脂蛋白特征各种血浆脂蛋白均含有各种血浆脂蛋白均含有Pr(载脂蛋白载脂蛋白,apoprotein,apo)，TG、磷脂（、磷脂（PL）、胆）、胆固醇（固醇（Ch）及其酯（）及其酯（ChE）等成分，但）等成分，但每种成分的含量有很大差异，因而不同脂每种成分的含量有很大差异，因而不同脂蛋白的功能也各异。蛋白的功能也各异。CMVLDLLDLHDL电泳位置电泳位置原点原点前前 -主要脂质主要脂质外源性外源性TG内源性内源性TGCEPL主要载脂蛋白主要载脂蛋白AIB100B100AI合成部位合成部位小肠小肠肝细胞肝细胞血浆血浆肝、肠、肝、肠、血浆血浆功功能能转运外源转运外源性性TG转运内源转运内源性性TG转运内源转运内源性性CE逆向转运逆向转运CE人人人人4 4 4 4种主要血浆脂蛋白的特征种主要血浆脂蛋白的特征种主要血浆脂蛋白的特征种主要血浆脂蛋白的特征 ApoApo种类多，种类多，种类多，种类多，其功能有同、有异，受体也不一致。目前已其功能有同、有异，受体也不一致。目前已其功能有同、有异，受体也不一致。目前已其功能有同、有异，受体也不一致。目前已发现有发现有发现有发现有 20多种以上。多种以上。一般一般一般一般分为分为57大类大类，每大类又可分为，每大类又可分为，每大类又可分为，每大类又可分为不同的亚类。如：不同的亚类。如：不同的亚类。如：不同的亚类。如：apoA:A、A、AapoB:B100、B48apoC:C、C、CapoDapoEapo（a），等。），等。常见常见Apo的的特征如特征如特征如特征如P56P56，表，表，表，表4-24-2所示所示所示所示(四四)载脂蛋白及其分类、功能载脂蛋白及其分类、功能载脂蛋白及其分类、功能载脂蛋白及其分类、功能（五）载脂蛋白基因结构与染色体基因定位（五）载脂蛋白基因结构与染色体基因定位1、Apo基因结构的共同特点基因结构的共同特点:P56（除（除ApoA，B、(a)外）外）1）含有）含有3个内含子和个内含子和4个外显子个外显子,内含子插入外显子的位置内含子插入外显子的位置大致相同，基本上按照生理功能的不同加以分隔。大致相同，基本上按照生理功能的不同加以分隔。2）载脂蛋白基因常以基因簇形式存在。）载脂蛋白基因常以基因簇形式存在。Apo基因结构相似性，提示可能来源于一个共同的祖基因结构相似性，提示可能来源于一个共同的祖先，即先，即ApoCI基因。基因。ApoA与其他载脂蛋白基因结构不与其他载脂蛋白基因结构不同，它只含有三个外显子。同，它只含有三个外显子。人主要载脂蛋白基因结构示意图人主要载脂蛋白基因结构示意图 ApoEApoEApoCApoC ApoCIIApoCII同位于同位于19q319q3形成一个基因簇形成一个基因簇同位于同位于11q211q2 形成一个形成一个基因簇基因簇 载脂蛋白基因结构的以基因簇形式载脂蛋白基因结构的以基因簇形式存在基因中以紧密连锁方式有序地进行存在基因中以紧密连锁方式有序地进行排列而成的一组结构基因排列而成的一组结构基因,称为基因簇。称为基因簇。2 2、基因簇的分布、基因簇的分布(自学自学)ApoCApoCApoAApoAApoAApoAApoAApoA 脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可脂类在血液中以脂蛋白形式进行运送，并可与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进与细胞膜上存在的特异受体相结合，被摄取进入细胞内进行代谢。入细胞内进行代谢。迄今为止报道的受体已有很多种，主要有迄今为止报道的受体已有很多种，主要有LDLLDL受体、清道夫受体、受体、清道夫受体、VLDLVLDL受体受体等。等。（六）（六）脂蛋白受体脂蛋白受体 1、低密度脂蛋白受体、低密度脂蛋白受体(LDLR)1）LDL受体结构受体结构LDLR为多功能蛋白，为多功能蛋白，由由836个个AA残基组成残基组成的的36面体结构蛋白面体结构蛋白，MW约约115kD，由，由5个个功能各异的结构域组功能各异的结构域组成（成（P58，图，图4-1）。）。分布较广泛。分布较广泛。LDLR识别的配体：识别的配体：（1）含）含ApoB100的的LDL；（；（2）含）含ApoE 的的VLDL；（3）-VLDL及及VLDL残粒。残粒。注：注：-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常与正常VLDL比较：比较：密度相似，电泳相当于密度相似，电泳相当于-LP的位置；的位置；核心富含核心富含CE，主要，主要Apo为为ApoE.第第l l步步 第第2 2步步 第第3 3步步 第第4 4步步 第第5 5步步 第第6 6步步 第第7 7步步 LDLLDL受体途径示意图受体途径示意图受体途径示意图受体途径示意图 2 2）LDLLDL受体的功能受体的功能 LDL经溶酶体酶作用经溶酶体酶作用:CECh+FFATGFFAApoBAALDLLDL受体途径受体途径受体途径受体途径的概念：的概念：的概念：的概念：P58P58低密度脂蛋白受体代谢途径：低密度脂蛋白受体代谢途径：细胞内游离胆固醇对代谢调节的重要作用细胞内游离胆固醇对代谢调节的重要作用:P581）抑制）抑制HMGCoA还原酶，减少自身的还原酶，减少自身的Ch合成合成;2）抑制）抑制LDLR基因表达，减少基因表达，减少LDLR的合成，从的合成，从而减少而减少LDL的摄取（称受体下调）。的摄取（称受体下调）。3）激活内质网激活内质网ACAT，ChCE，供细胞需要，供细胞需要。LDL的的6570依赖肝细胞的依赖肝细胞的LDLR清除。清除。ACAT脂酰脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶胆固醇脂酰转移酶（在内质网）（在内质网）2、极低密度脂蛋白受体（、极低密度脂蛋白受体（VLDLR）1）结构特点）结构特点与与LDLR类似，类似，两者有高度的同两者有高度的同源性，但不相同。源性，但不相同。配体：仅对含配体：仅对含ApoE的脂蛋白的脂蛋白(VLDL、-VLDL和和VLDL残粒残粒)有高亲和有高亲和性，对性，对LDL亲亲和性低。和性低。2）生理）生理功能：功能：P59VLDLR的数量不受细胞内的数量不受细胞内Ch的负反馈抑制；的负反馈抑制；对含对含ApoE的的VLDL及其残粒、及其残粒、-VLDL有高亲和有高亲和力，可使其进入细胞内降解代谢。力，可使其进入细胞内降解代谢。因可介导含因可介导含ch较多的较多的-VLDL进入细胞内，进入细胞内，VLDLR可能促进早期可能促进早期As斑块的形成。斑块的形成。3、清道夫受体清道夫受体（scavengerreceptor，SR）LDL受体缺陷的杂合子不能摄入受体缺陷的杂合子不能摄入LDL，但，但As斑块斑块的巨噬细胞中却蓄积了的巨噬细胞中却蓄积了LDL-CE。经实验证明，巨噬细胞中的经实验证明，巨噬细胞中的LDL为为乙酰化乙酰化或或氧化氧化的的LDL，能结合这些，能结合这些LDL的受体就被称为清道夫的受体就被称为清道夫受体。受体。正常人每天代谢正常人每天代谢45%的的LDL，其中，其中2/3经经LDLR途途径降解，径降解，1/3由由SRSR途径途径途径途径清除清除。LDL 的的 代代 谢谢SR是一个大家族，按分子结构分为六大类是一个大家族，按分子结构分为六大类:SR-A、-B、-C、-D、-E、-F。其中。其中SR-A、-B研究较清楚。研究较清楚。1）SR-A类类：其：其I、型均由型均由6个结构功能区个结构功能区组成。组成。2）SR-B类类：包括：包括SR-B I、及及CD36等。等。1）清道夫受体结构清道夫受体结构(了解了解)清道夫受体（清道夫受体（清道夫受体（清道夫受体（N N端在内，端在内，端在内，端在内，C C端在外）端在外）端在外）端在外）清道夫受体配体谱广泛：清道夫受体配体谱广泛：P70P701 1）修饰或氧化的）修饰或氧化的LDLLDL。2 2）多聚次黄嘌呤核昔酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。）多聚次黄嘌呤核昔酸，多聚鸟嘌呤核苷酸。3 3）多糖如硫酸右旋糖酐）多糖如硫酸右旋糖酐4 4）某些磷脂，如丝氨酸磷脂）某些磷脂，如丝氨酸磷脂(卵磷脂不是配体卵磷脂不是配体)。5 5）细菌脂多糖）细菌脂多糖(内毒素内毒素)。配体谱的共同特点均配体谱的共同特点均为多阴离子化合物为多阴离子化合物。2 2）SRSR的配体的配体 3 3）清道夫受体功能）清道夫受体功能 可能有以下方面：可能有以下方面：使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。使细胞泡沫化，促进粥样斑抉的形成。清除细胞外液修饰清除细胞外液修饰LDLLDL，有防御功能。，有防御功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。具有清除血管过多脂质和病菌毒素等功能。（七）（七）脂蛋白代谢脂蛋白代谢 参与脂蛋白代谢的关键酶参与脂蛋白代谢的关键酶:P601)脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)主要功能：主要功能：水解水解CM和和VLDL的的TG。必需激活剂：必需激活剂：ApoC2）肝脂酶（）肝脂酶（hepatic lipase或或hepatic-triglyceridase，HL或或HTGL）主要功能：主要功能：水解水解VLDL及其残粒、及其残粒、-VLDL中的中的TG不需不需Apoc作为激活剂作为激活剂。3）卵磷脂卵磷脂卵磷脂卵磷脂-胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶（lecithin-cholesterolacyltransferaselecithin-cholesterolacyltransferase，LCATLCAT）主要功能：主要功能：催化催化HDL中中FCCE，CE进入进入HDL核心储存。核心储存。必需激活剂必需激活剂：Apo AI（主要）及（主要）及Apo AIIFCFC卵磷脂卵磷脂卵磷脂卵磷脂溶血卵磷脂溶血卵磷脂溶血卵磷脂溶血卵磷脂CECELCATLCAT4）HMG CoA还原酶还原酶(HMGCoA reductase)为胆固醇合成的限速酶为胆固醇合成的限速酶，受，受Ch抑制。抑制。4)参与脂蛋白代谢的参与脂蛋白代谢的特殊蛋白质有特殊蛋白质有:胆固醇酯转移蛋白胆固醇酯转移蛋白(cholesterolestertransferprotein,CETP)功能：促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆功能：促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆Ch的的逆向转运逆向转运(肝外肝外肝肝).此外，还有此外，还有LDL受体相关蛋白（受体相关蛋白（LRP）、微粒体）、微粒体TG转移蛋白（转移蛋白（MTTP）及胆固醇调节元件结合蛋）及胆固醇调节元件结合蛋白（白（SREPBs）等，但其功能尚未彻底研究清楚。）等，但其功能尚未彻底研究清楚。1、外源性脂质代谢、外源性脂质代谢 CM的代谢的代谢外源性脂质主要存在于外源性脂质主要存在于CM中，故外源性脂质的代谢主要中，故外源性脂质的代谢主要指指CM的代谢。的代谢。1）CM的合成部位：的合成部位：小肠粘膜细胞小肠粘膜细胞从食物中摄取的从食物中摄取的外源性脂质外源性脂质(主要是主要是TG)，在肠内脂肪酶水，在肠内脂肪酶水解为解为 FFA、MG，吸收入粘膜细胞内，再重组成，吸收入粘膜细胞内，再重组成TG及及PL，与，与ApoB48、ApoAI构成构成CM颗粒，经淋巴管至胸导管进颗粒，经淋巴管至胸导管进入血液。入血液。淋巴管淋巴管 血循环血循环乳糜微粒乳糜微粒(CM)TG、CE、PL +载脂蛋白载脂蛋白(apo)B48、C、A、A 乳糜微粒的形成乳糜微粒的形成2）CM的代谢过程的代谢过程（1）半衰期：）半衰期：515min（2）功能：转运外源性）功能：转运外源性TG与与ChApoAI、AIV 2、内源性脂质代谢、内源性脂质代谢内源性脂质主要包括内源性脂质主要包括VLDL,LDL及及HDL。1）VLDL和和LDL代谢代谢VLDL1）合成部位：肝）合成部位：肝2）半衰期：）半衰期：612h3）功能：转运内源性）功能：转运内源性TG和和Ch代谢过程代谢过程:在在LPL作用下，作用下，转变为转变为IDL后后约约50%被肝被肝C摄取摄取，50%在在血浆中转变为血浆中转变为LDLLDL1）合成部位：血浆）合成部位：血浆2）半）半 衰衰 期：期：24天天3）功能：转运内源性）功能：转运内源性Ch到肝外组织到肝外组织代谢过程：代谢过程：1）2/3经经LDLR途径清除；途径清除；2）1/3经清道夫受体途径清除。经清道夫受体途径清除。LDL 的的 代代 谢谢2）HDL代谢代谢（1）合成部位：肝、小肠）合成部位：肝、小肠（2）半）半 衰衰 期：期：35天天（3）功能：逆向转运外周）功能：逆向转运外周Ch到肝代谢。到肝代谢。代谢过程代谢过程（了解）（了解）：肝合成盘状新生肝合成盘状新生肝合成盘状新生肝合成盘状新生HDLHDL入血，入血，入血，入血，在在在在ApoAIApoAI激活下，激活下，激活下，激活下，LCATLCAT将将将将CMCM、VLDLVLDL的的的的FCFC转变为转变为转变为转变为CECE进入进入进入进入HDLHDL核心，生成成熟的核心，生成成熟的核心，生成成熟的核心，生成成熟的球状球状球状球状HDL3HDL3。在在在在LCATLCAT的继续作用下，更多的的继续作用下，更多的的继续作用下，更多的的继续作用下，更多的 CECE核心，生成核心，生成核心，生成核心，生成HDL2HDL2。同时在同时在同时在同时在CETPCETP的介导下，与的介导下，与的介导下，与的介导下，与CMCM、VLDLVLDL交换交换交换交换CECE，使，使，使，使HDL2HDL2富集更多的富集更多的富集更多的富集更多的CECE，最后进入肝脏代谢。，最后进入肝脏代谢。，最后进入肝脏代谢。，最后进入肝脏代谢。另外，在肝脂酶另外，在肝脂酶另外，在肝脂酶另外，在肝脂酶（HTGL）的作用下，的作用下，的作用下，的作用下，HDL2HDL2的的的的TGTG被被被被水解，可再转变为水解，可再转变为水解，可再转变为水解，可再转变为HDL3HDL3（DHL2HDL3DHL2HDL3）代谢过程：代谢过程：新生新生HDL细胞膜细胞膜 CM；VLDL 卵磷脂、卵磷脂、胆固醇胆固醇CM；VLDLapoC apoEHDL3 LCAT HDL2 CM；VLDL磷脂磷脂 apoA A VLDL LDL CECETP LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白：胆固醇酯转运蛋白LCATHTGLl脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中脂蛋白代谢紊乱的常见现象是血中TCTC或或TGTG升高，或升高，或 者是各种脂蛋白水平异常增高。者是各种脂蛋白水平异常增高。l高脂蛋白血症是血浆中高脂蛋白血症是血浆中CMCM、VLDLVLDL、LDLLDL、HDLHDL脂蛋白脂蛋白 有一种或几种浓度过高的现象。有一种或几种浓度过高的现象。l根据血浆根据血浆(血清血清)外观、血外观、血TCTC、TG TG 浓度以及血清脂蛋浓度以及血清脂蛋白含量进行高脂蛋白血症分型。白含量进行高脂蛋白血症分型。通常根据发病原因可分为原发与继发通常根据发病原因可分为原发与继发2 2大类。大类。二、脂蛋白代谢紊乱二、脂蛋白代谢紊乱 二、脂蛋白代谢紊乱二、脂蛋白代谢紊乱脂蛋白代谢紊乱：脂蛋白代谢紊乱：常见现象是血中常见现象是血中TC或或TG升高，升高，或者是各种脂蛋白水平异常增高。或者是各种脂蛋白水平异常增高。高脂蛋白血症：高脂蛋白血症：是指血浆中是指血浆中CM、VLDL、LDL、HDL脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象。脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象。根据血浆根据血浆(血清血清)外观、血外观、血TC、TG浓度以及血清浓度以及血清脂蛋白含量进行高脂蛋白血症分型。脂蛋白含量进行高脂蛋白血症分型。通常根据发病原因可分为通常根据发病原因可分为原发与继发原发与继发2大类大类。原发性原发性继发性继发性原发性是遗传缺陷所致，如家族原发性是遗传缺陷所致，如家族性高胆固醇血症。性高胆固醇血症。继发性是继发于许多疾病所致，继发性是继发于许多疾病所致，如糖尿病、肾病等疾患，可继发引如糖尿病、肾病等疾患，可继发引起高脂血症。起高脂血症。病因病因 按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为按脂蛋白代谢紊乱的原因分类可分为:血浆脂类及脂蛋白的水平受到多种基因及环境的影响。血浆脂类及脂蛋白的水平受到多种基因及环境的影响。临床上以临床上以脂蛋白代谢紊乱脂蛋白代谢紊乱、代谢综合征代谢综合征和和动脉粥样硬化动脉粥样硬化最常见。最常见。其中脂蛋白代谢紊乱性疾病包括高脂血症、低脂血症、其中脂蛋白代谢紊乱性疾病包括高脂血症、低脂血症、低低HDLHDL血症和高血症和高HDLHDL血症等，既可以是原发性的，也可以继血症等，既可以是原发性的，也可以继发于其他疾病。以高脂血症最常见。发于其他疾病。以高脂血症最常见。高脂蛋白血症的高脂蛋白血症的WHO分型法分型法1970年世界卫生组织年世界卫生组织(WHO)以临床表型为基础，以临床表型为基础，分为分为、a、b、和和六型。六型。高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的高脂蛋白血症分型只是描述异常脂蛋白表现的一种方法，并不一种方法，并不提示特定的疾病提示特定的疾病，但分型有助于，但分型有助于临床选择治疗对策。临床选择治疗对策。（一）原发性高脂蛋白血症分型（一）原发性高脂蛋白血症分型（一）原发性高脂蛋白血症分型（一）原发性高脂蛋白血症分型 高脂蛋白血症高脂蛋白血症分型的生化检验依据为分型的生化检验依据为分型的生化检验依据为分型的生化检验依据为(1)(1)血清血清血清血清(血浆血浆血浆血浆)外观：外观：外观：外观：在在在在44冰箱放置冰箱放置冰箱放置冰箱放置12h12h后的血清外观。透明后的血清外观。透明后的血清外观。透明后的血清外观。透明(清亮清亮清亮清亮)?)?混浊？有混浊？有混浊？有混浊？有无奶油样层？无奶油样层？无奶油样层？无奶油样层？(2)(2)血脂浓度：血清血脂浓度：血清血脂浓度：血清血脂浓度：血清TGTG、TCTC含量含量含量含量(3)(3)血清血清血清血清LPLP电泳图谱电泳图谱电泳图谱电泳图谱 某种某种某种某种(些些些些)LP)LP含量含量含量含量(%)(%)是否升高是否升高是否升高是否升高(相应区带是否深染、加宽相应区带是否深染、加宽相应区带是否深染、加宽相应区带是否深染、加宽?)?)高脂蛋白血症的分型及其特征见高脂蛋白血症的分型及其特征见P62，表，表4-3（自学）（自学）1 1ApoAIApoAI异常症异常症异常症异常症发病率为发病率为1/500 (1)(1)结构异常：结构异常：结构异常：结构异常：如如如如LysLys缺失或缺失或缺失或缺失或ArgArg变成变成变成变成CysCys，均可导致正电，均可导致正电，均可导致正电，均可导致正电荷减少。但此类变异体未发现明显的血脂变化。荷减少。但此类变异体未发现明显的血脂变化。荷减少。但此类变异体未发现明显的血脂变化。荷减少。但此类变异体未发现明显的血脂变化。(2)(2)含量异常：含量异常：含量异常：含量异常：如家族性如家族性如家族性如家族性ApoAApoA 缺乏症缺乏症缺乏症缺乏症 ApoAApoA，LCATLCAT活性活性活性活性,FC,FC不能变成不能变成不能变成不能变成CE,HDL-CCE,HDL-C，可导，可导，可导，可导致早期的致早期的致早期的致早期的ASAS（二）（二）（二）（二）遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常遗传性脂代谢载脂蛋白、受体和酶异常 无无-脂蛋白血症脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病，有脂肪是纯合子隐性遗传病，有脂肪吸收障碍吸收障碍(脂肪泻脂肪泻)、红细胞变形和运动失调等症状。、红细胞变形和运动失调等症状。低低-脂蛋白血症脂蛋白血症为显性遗传病，使为显性遗传病，使LDLLDL受体结受体结合能力降低。合能力降低。2、ApoB异常症异常症ApoB100ApoB100缺陷将出现无缺陷将出现无-脂蛋白血症或低脂蛋白血症或低-脂蛋白血症。脂蛋白血症。3 3ApoCApoC异常症异常症异常症异常症ApoCApoC缺陷缺陷缺陷缺陷(结构异常或合成减少结构异常或合成减少结构异常或合成减少结构异常或合成减少)，LPLLPL活性活性活性活性，CMCM降解受阻，血浆降解受阻，血浆降解受阻，血浆降解受阻，血浆CMCM。发病率。发病率。发病率。发病率1/101/10万。万。万。万。4 4ApoEApoE异常症异常症异常症异常症ApoEApoE为为为为LDLLDL受体的配体之一。受体的配体之一。受体的配体之一。受体的配体之一。ApoEApoE分为分为分为分为ApoE3ApoE3、E4E4、E2E2等亚类，其中等亚类，其中等亚类，其中等亚类，其中ApoE2ApoE2与与与与LDLLDL受体几乎不能结合。此种变受体几乎不能结合。此种变受体几乎不能结合。此种变受体几乎不能结合。此种变异可使异可使异可使异可使CMCM残粒等滞留，导致血浆残粒等滞留，导致血浆残粒等滞留，导致血浆残粒等滞留，导致血浆TGTG，TCTC，易出现早，易出现早，易出现早，易出现早期期期期ASAS。（如家族性（如家族性（如家族性（如家族性型高脂血症型高脂血症型高脂血症型高脂血症）5、LDL受体异常受体异常 LDLLDL受体异常可导致家族性高胆固醇血症受体异常可导致家族性高胆固醇血症受体异常可导致家族性高胆固醇血症受体异常可导致家族性高胆固醇血症(FH)(FH)并发展并发展并发展并发展成成成成ASAS，属显性遗传，遗传频率约属显性遗传，遗传频率约l/500。根据对受体蛋白表型的影响，根据对受体蛋白表型的影响，LDLR基因突变可分为五基因突变可分为五类：类：P64LDLR结构异常示意图结构异常示意图6、LPL与与HTGL异常症异常症LPL与与ApoCII异常均出现高异常均出现高CM血症，血症，VLDL并不升高，并不升高，常伴有胰腺炎产生。常伴有胰腺炎产生。HTGL活性下降活性下降,可引起肝摄取可引起肝摄取HDL2-CE受阻及受阻及IDL转变转变为为LDL受阻，促进受阻，促进AS的形成。的形成。7、LCAT异常症异常症LCAT是体内胆固醇逆向转运的关键因子。是体内胆固醇逆向转运的关键因子。LCAT异常致异常致其活性其活性，Ch酯化速率酯化速率，使，使HDL处于新生未成熟圆盘状处于新生未成熟圆盘状态，新生态，新生HDL堆积，堆积，Ch逆向转运受阻。逆向转运受阻。患者常出现角膜混浊、肾损害、溶血性贫血等症状。患者常出现角膜混浊、肾损害、溶血性贫血等症状。8、高脂蛋白、高脂蛋白(a)血症血症Lp(a)水平水平30mg/dL为高为高Lp(a)血症，是冠心病的独立危血症，是冠心病的独立危险因素。险因素。1 1、概念概念(P66):(P66):某些原发性疾病在发病过程中导致某些原发性疾病在发病过程中导致脂质代谢紊乱，进而出现高脂蛋白血症，称为脂质代谢紊乱，进而出现高脂蛋白血症，称为继发性继发性高脂蛋白血症高脂蛋白血症。引起继发性高脂血症或高脂蛋白血症的病因是多引起继发性高脂血症或高脂蛋白血症的病因是多方面的，如糖尿病、肾病、内分泌紊乱等。方面的，如糖尿病、肾病、内分泌紊乱等。(四四四四)继发性高脂蛋白血症继发性高脂蛋白血症继发性高脂蛋白血症继发性高脂蛋白血症 病因病因 某些疾病和药物等致使继发性高脂血症，原某些疾病和药物等致使继发性高脂血症，原发性疾病治疗取得一定效果后，约有发性疾病治疗取得一定效果后，约有4040的高脂的高脂血症者血脂水平可以恢复正常。血症者血脂水平可以恢复正常。继发性高脂血症主要有以下几种原因。继发性高脂血症主要有以下几种原因。1、糖尿病、糖尿病在肝脏，由游离脂肪酸合成在肝脏，由游离脂肪酸合成VLDL亢进，胰亢进，胰岛素缺乏的状态下，岛素缺乏的状态下，LPL活性活性，CM、VLDL的分解量的分解量，出现以高，出现以高TG血症和低血症和低HDL血症血症为特征的继发性高脂血症。为特征的继发性高脂血症。另外，另外，1型型DM因胰岛素的严重缺乏，可引因胰岛素的严重缺乏，可引起显著的高起显著的高TG血症血症(11.3mol/L以上以上)。2 2、肥胖、肥胖 游离脂肪酸增加与抗胰岛素作用促使胰岛游离脂肪酸增加与抗胰岛素作用促使胰岛素分泌亢进，出现素分泌亢进，出现VLDLVLDL增加。增加。因抗胰岛素原因，出现内脏、脂肪症侯群因抗胰岛素原因，出现内脏、脂肪症侯群等基础病因出现。等基础病因出现。注：肥胖指标为体重指数注：肥胖指标为体重指数 (BMI)(BMI)BMI:20 BMI:2024 kg/m24 kg/m2 2 正常正常 242425 kg/m25 kg/m2 2 超体重超体重 25 kg/m25 kg/m2 2以上以上 肥胖肥胖3 3、甲状腺机能低下症、甲状腺机能低下症 肝脏肝脏LDLLDL受体减少受体减少 出现高胆固醇血症为特征、出现高胆固醇血症为特征、LPLLPL和和HTGLHTGL活活性降低，使性降低，使IDLIDL升高。升高。4 4、CushingCushing症侯群症侯群 糖皮质促进脂肪分解，使肝脏合成糖皮质促进脂肪分解，使肝脏合成VLDLVLDL增加，血中增加，血中VLDLVLDL、LDLLDL浓度升高，多以浓度升高，多以a a、bb、型高脂血症出现。型高脂血症出现。5 5、肾病及肾病综合征、肾病及肾病综合征 因低清蛋白血症的原因，使因低清蛋白血症的原因，使 清蛋白、清蛋白、ApoBApoB合成亢进，从而合成亢进，从而使使VLDLVLDL合成也增加，血中合成也增加，血中VLDLVLDL及其代谢物及其代谢物LDLLDL产生增加，多以产生增加，多以型高脂血症出现。型高脂血症出现。另外，慢性肾功能不全，因另外，慢性肾功能不全，因LPLLPL活性降低，出现以活性降低，出现以VLDLVLDL升高升高为主的高脂血症，呈现为主的高脂血症，呈现型高脂血症。型高脂血症。6 6、药物性高脂血症、药物性高脂血症 多见于肾上腺皮质激素用药不当所致。多见于肾上腺皮质激素用药不当所致。三、三、脂蛋白代谢紊乱与脂蛋白代谢紊乱与AS（一）动脉粥样硬化概述（一）动脉粥样硬化概述 AS AS AS AS心脑血管系统中最常见的疾病，是危心脑血管系统中最常见的疾病，是危心脑血管系统中最常见的疾病，是危心脑血管系统中最常见的疾病，是危害人类健康的常见疾病之一。害人类健康的常见疾病之一。害人类健康的常见疾病之一。害人类健康的常见疾病之一。动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)(atherosclerosis,AS)的概念：的概念：P66AS是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行慢性进行性病理过程。性病理过程。ASAS主要特征：主要特征：1 1 1 1）动脉血管平滑肌细胞增生，）动脉血管平滑肌细胞增生，）动脉血管平滑肌细胞增生，）动脉血管平滑肌细胞增生，2 2 2 2）血脂）血脂）血脂）血脂(Ch(Ch(Ch(Ch、TG)TG)TG)TG)在粥样斑块内沉积，最终导致血在粥样斑块内沉积，最终导致血在粥样斑块内沉积，最终导致血在粥样斑块内沉积，最终导致血管壁呈纤维化增厚、狭窄，使某些脏器管壁呈纤维化增厚、狭窄，使某些脏器管壁呈纤维化增厚、狭窄，使某些脏器管壁呈纤维化增厚、狭窄，使某些脏器(尤其是心、尤其是心、尤其是心、尤其是心、脑脑脑脑)供血不足而损伤，甚至危及生命。供血不足而损伤，甚至危及生命。供血不足而损伤，甚至危及生命。供血不足而损伤，甚至危及生命。ASASASAS的发病机制极为复杂。其中血浆脂蛋白的发病机制极为复杂。其中血浆脂蛋白的发病机制极为复杂。其中血浆脂蛋白的发病机制极为复杂。其中血浆脂蛋白(脂类脂类脂类脂类)代谢紊乱代谢紊乱代谢紊乱代谢紊乱是重要环节。是重要环节。是重要环节。是重要环节。引起脂蛋白代谢紊乱的因素繁多，凡促进动脉管壁内引起脂蛋白代谢紊乱的因素繁多，凡促进动脉管壁内引起脂蛋白代谢紊乱的因素繁多，凡促进动脉管壁内引起脂蛋白代谢紊乱的因素繁多，凡促进动脉管壁内ChChChCh内内内内流和沉积的因素，均是致流和沉积的因素，均是致流和沉积的因素，均是致流和沉积的因素，均是致ASASASAS因素；凡促进因素；凡促进因素；凡促进因素；凡促进ChChChCh从管壁内向外从管壁内向外从管壁内向外从管壁内向外运的因素，称为抗运的因素，称为抗运的因素，称为抗运的因素，称为抗ASASASAS因素。因素。因素。因素。脑梗死脑梗死 脑出血脑出血主动脉瘤主动脉瘤 心肌梗死、心肌梗死、心绞痛心绞痛肾动脉肾动脉硬化症硬化症动脉硬化引起的动脉硬化引起的主要相关疾患主要相关疾患 AS AS主要损伤动脉壁的内膜，严主要损伤动脉壁的内膜，严重时累及中膜。常易受累及的是重时累及中膜。常易受累及的是主主动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等。肾动脉及周围动脉等。泡沫细胞泡沫细胞电镜图电镜图阻塞性动阻塞性动脉硬化症脉硬化症（二）（二）ASAS的危险因素的危险因素ASAS的主要危险因素有：的主要危险因素有：6 6种。种。P66P66其中：其中：高脂血症、高血压、吸烟高脂血症、高血压、吸烟是最危险是最危险的三大因素的三大因素.ASAS发病机制学说发病机制学说：（自学）：（自学）（二）引起（二）引起AS的脂蛋白的脂蛋白1、脂蛋白残粒、脂蛋白残粒CM和和VLDL经经LPL水解生成水解生成CM残粒与残粒与IDL，并转变成富含并转变成富含CE和和ApoE的颗粒沉积于血管壁。的颗粒沉积于血管壁。型高脂血症出现型高脂血症出现-VLDL，因为肝脏的残粒，因为肝脏的残粒(ApoE)受体结合率降低，血中滞留的脂蛋白转变受体结合率降低，血中滞留的脂蛋白转变成成-VLDL，经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞，经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞引起引起AS的增强作用。的增强作用。2 2、变性、变性LDL LDL LDL的蛋白组分经化学修饰，立体构像发生的蛋白组分经化学修饰，立体构像发生改变，生物学活性也有相应的变化，这种经化改变，生物学活性也有相应的变化，这种经化学修饰的学修饰的LDL称为变性称为变性LDL或修饰或修饰,目前发现目前发现的变性的变性LDL包括包括:乙酰乙酰LDL、氧化氧化LDL、糖化糖化LDL其中乙酰其中乙酰LDL中的中的ApoB100赖氨酸残基被乙赖氨酸残基被乙酰化产生修饰酰化产生修饰LDL，激活巨噬细胞，使巨噬细，激活巨噬细胞，使巨噬细胞摄取乙酰胞摄取乙酰LDL而转变成泡沫细胞，促进而转变成泡沫细胞，促进AS形成。形成。变性变性变性变性LDLLDL 巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞形成泡沫细胞形成泡沫细胞形成泡沫细胞 形成形成形成形成ASAS斑块斑块斑块斑块管腔变狭窄管腔变狭窄管腔变狭窄管腔变狭窄急性缺血急性缺血急性缺血急性缺血(缺血性心、脑血管病缺血性心、脑血管病缺血性心、脑血管病缺血性心、脑血管病)3、B型型LDL血中血中LDL-C升高并被氧化是升高并被氧化是AS发生的前提条件发生的前提条件LDL可分为可分为A型和型和B型亚组份。型亚组份。B型型(小而密的小而密的LDL)，是，是AS发生强危险因素。发生强危险因素。流病调查表明，含流病调查表明，含B型型LDL为主个体为主个体,较含一般较含一般LDL者有三者有三倍发生心肌梗死的危险性，倍发生心肌梗死的危险性，LDL亚组份不同，冠状动脉性亚组份不同，冠状动脉性心脏病心脏病（coronaryheartdisease，CHD的发病率也不同。的发病率也不同。小而密小而密DL(SD-LDL)可能与遗传有关。可能与遗传有关。4、Lp(a)大量研究证实，大