心衰体液潴留-PPT课件.pptx

心衰体液潴留心衰体液潴留 去除体液潴留是心衰治疗第一步去除体液潴留是心衰治疗第一步急性心力衰竭伴体液潴留急性心力衰竭伴体液潴留可选择的治疗策略可选择的治疗策略利尿剂利尿剂血管扩张剂血管扩张剂正性肌力药正性肌力药超滤超滤ESCAPEESCAPE研究研究:利尿剂剂量和死亡率关系利尿剂剂量和死亡率关系住院期间利尿剂最大用量住院期间利尿剂最大用量住院期间利尿剂最大用量住院期间利尿剂最大用量 (mg)(mg)(mg)(mg)预测的预测的预测的预测的观察到的观察到的观察到的观察到的0.00.00.10.10.20.20.30.30.40.40.50.50 0100100200200300300400400500500600600700700死死死死亡亡亡亡率率率率Hasselblad V,et al.Hasselblad V,et al.J Card Fail.J Card Fail.2005 2005G.Michael Felker,Christopher M.OConnor,Eugene Braunwald and for the Heart Failure Clinical Research Network Investigators 利尿剂在心衰中的效果的观察研究利尿剂在心衰中的效果的观察研究 人群人群n n比较比较终点终点危险比危险比9595 CICI左心室功能研究左心室功能研究1919左心室功能异左心室功能异常，有或无心衰常，有或无心衰67976797口服利尿剂口服利尿剂 vs vs 安慰剂安慰剂死亡率死亡率1.371.371.08-1.731.08-1.73洋地黄研究小组洋地黄研究小组2121慢性心衰慢性心衰27822782口服利尿剂口服利尿剂 vs vs 安慰剂安慰剂死亡率死亡率1.311.311.11-1.551.11-1.55Butler et alButler et al2222急性失代偿性心衰382382静脉袢静脉袢利尿剂剂量利尿剂剂量肾功能变化肾功能变化 （0.3mg/dL0.3mg/dL 变化变化）呋塞米每增加呋塞米每增加20-mg20-mg为为1.041.041.004-1.0761.004-1.076充血性心衰和肺动充血性心衰和肺动脉导管有效性研究脉导管有效性研究2323住院晚期住院晚期心衰患者心衰患者395395静脉袢利静脉袢利尿剂剂量尿剂剂量死亡率死亡率每次增倍每次增倍剂量为剂量为1.151.151.025-1.281.025-1.28Eshaghian et alEshaghian et al2424住院晚期住院晚期心衰患者心衰患者13541354口服利尿剂剂量口服利尿剂剂量死亡率死亡率每每1/4 1/4 位数位数剂量为剂量为3.43.42.4-4.72.4-4.7Neuberg et alNeuberg et al2525慢性心衰慢性心衰11531153口服利尿剂剂量口服利尿剂剂量80mg 80mg 呋塞米呋塞米死亡率死亡率中位数以上中位数以上的剂量为：的剂量为：1.371.37P=0.004P=0.004Philbin et alPhilbin et al2626急性失代偿心衰 11501150静脉利尿剂剂量静脉利尿剂剂量住院死亡率住院死亡率每个剂量为每个剂量为1.111.111.16-1.171.16-1.17Mielniczuk et alMielniczuk et al2727慢性心衰慢性心衰183183口服利尿剂剂量口服利尿剂剂量心血管事件心血管事件对于剂量对于剂量80mg80mg为为1.531.530.58-4.030.58-4.03Felker,G.M.et al.:Circ.Heart Fail.,2(1),56-62,2009袢利尿剂对于急性失代偿性心衰患者袢利尿剂对于急性失代偿性心衰患者可能具有可能具有致命的作用致命的作用.CircHeartFail2009;2:56-62CircHeartFail2009;2:56-62“在极度危险的时刻在极度危险的时刻在极度危险的时刻在极度危险的时刻,你可以与你可以与你可以与你可以与魔鬼同行魔鬼同行魔鬼同行魔鬼同行,直至到达安全的直至到达安全的直至到达安全的直至到达安全的 彼岸彼岸彼岸彼岸”袢利尿剂在急性失代偿性心衰中袢利尿剂在急性失代偿性心衰中必须的必须的?魔鬼魔鬼?缺少不了的魔鬼缺少不了的魔鬼?RCT of low vs.normal sodium diet in CHFRandomised comparison of normal(120 mmol/d)and low sodium(80 mmol/d)diet in 232 patients with chronic systolic HF followed for 6 months.Primary endpoint HF hospitalisation.Clinical Science(2008)114,221230Clinical Science(2008)114,221230KaplanMeyer cumulative event curves for the secondary end point(readmissions+mortality)in the two groups during 180 days of follow-up急性心力衰竭伴容量超负荷症状急性心力衰竭伴容量超负荷症状可选择的治疗策略可选择的治疗策略利尿剂利尿剂 =一个离不开的魔鬼一个离不开的魔鬼有效有效但可能影响肾功能但可能影响肾功能血管扩张剂血管扩张剂(奈西立肽)轻微有效轻微有效ASCEND-HFASCEND-HF研究后对安全性没有更多顾虑研究后对安全性没有更多顾虑正性肌力药（左昔孟旦）正性肌力药（左昔孟旦）低血压和低排出时有效低血压和低排出时有效如果不是以上状况则无效且安全性有问题如果不是以上状况则无效且安全性有问题超滤超滤看起来是有效的看起来是有效的,进一步的随机对照临床试验正在进行中进一步的随机对照临床试验正在进行中担心对肾功能的影响担心对肾功能的影响血管加压素受体拮抗剂（托伐普坦）血管加压素受体拮抗剂（托伐普坦）血管加压素血管加压素AVP AVP/抗利尿激素抗利尿激素ADHADHBlood vesselsBlood vesselsMyocardiumMyocardiumPlateletsPlateletsKidneyKidneyEndothelial CellsEndothelial CellsAVPAVP_+V V1a 1a ReceptorsReceptorsV V2 2 Receptors Receptors Increasing Serum Increasing Serum OsmolalityOsmolalityBaroreceptors Baroreceptors Angiotensin IIAngiotensin IIDecreasing Serum Decreasing Serum OsmolalityOsmolalityBaroreceptors Baroreceptors Natriuretic Natriuretic PeptidesPeptides个氨基酸的肽类激素个氨基酸的肽类激素 在下丘脑分泌在下丘脑分泌从垂体后叶被分泌到血液中从垂体后叶被分泌到血液中Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan.Nakamura T et al.Int J Card.2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加压素血管加压素水平(pmol/L)(pmol/L)1.74.95.5*13.4*26.9年龄匹配年龄匹配对照组对照组NYHA Class INYHA Class IINYHA Class IIINYHA Class IV心衰患者心衰患者AVPAVP升高与严重程度相关升高与严重程度相关P0.05 P0.001403020100左心室重构AVPV1aV1aV2血管收血管收缩 后负荷后负荷 前负荷前负荷H2O 潴留潴留低钠血症低钠血症疾病疾病进展展AVPAVP和慢性心衰的病理生理和慢性心衰的病理生理目前主要普坦类药物目前主要普坦类药物ConivaptanLixivaptanSatavaptanTolvaptan作用受体作用受体V V1a1a/V/V2 2V V2 2V V2 2V V2 2使用途径使用途径静脉注射静脉注射口服口服口服口服口服口服开发公司开发公司AstellasAstellasCardioKineCardioKineSanofi-Sanofi-AventisAventisOtsukaOtsuka上市情况上市情况美国上市美国上市未上市未上市未上市未上市美国、欧盟、日本上市美国、欧盟、日本上市中国：中国：20112011年年9 9月批准月批准托伐普坦治疗心衰优势托伐普坦治疗心衰优势能有效降低充血性/容量超负荷状况其效果要高于强效利尿剂对伴有低钠血症的患者尤其合适，同时能纠正低钠状况不刺激神经内分泌系统不导致电解质紊乱不影响长期生存率 Guidelines for Treatment of Acute Heart failure（JCS 2011）托伐普坦心衰领域主要临床试验托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE-ECLIPSE-单剂量血流动力学单剂量血流动力学ACTIV ACTIV 急性心衰急性心衰,60,60天天 METEOR METEOR 慢性心衰慢性心衰,52,52周周EVEREST EVEREST 急性心衰急性心衰,2+,2+年年QUEST-QUEST-急性急性/慢性心衰慢性心衰,14,14 天天对神经激素和肾对神经激素和肾 功能的影响功能的影响单次服用托伐普坦后单次服用托伐普坦后尿量增加和尿渗透压降低尿量增加和尿渗透压降低单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低尿量增加呈剂量相关性尿量增加呈剂量相关性ECLIPSE尿量尿量尿渗透压尿渗透压单次服用托伐普坦后显著降低单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压肺毛细血管楔压和右心房压ECLIPSEPCWPPCWPRAPRAP托伐普坦显著降低托伐普坦显著降低PCWPPCWP和和RAP,RAP,但无量效关系但无量效关系降低幅度较血管扩张剂如降低幅度较血管扩张剂如TezosentanTezosentan，Levisomendan,nesiritideLevisomendan,nesiritide温和，所以没有低血压的副反应温和，所以没有低血压的副反应8.718.72017.85.413.29.15.501020%N=80 239 16 53 30 110 41 163 (20%)(22%)(37%)(46%)(51%)(68%)低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者6060天死亡率有改善天死亡率有改善*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张总体总体 低钠血症低钠血症 (Na+29 mg/dL)充血充血*安慰剂安慰剂托伐普坦托伐普坦Adapted from Gheorghiade M et al.JAMA.2004;291:1963 and data on file.p=0.18P.05P.05ACTIVE IN CHFP.05死亡或心衰恶化时间死亡或心衰恶化时间Log-Rank Log-Rank 检验检验托伐普坦与对照组托伐普坦与对照组:p=0.0272p=0.0272研究时无事件发生的比例（研究时无事件发生的比例（%）0.40.50.60.70.80.91.0研究天数研究天数0285684112140168196224252280308336364392420Adapted from Udelson et al JACC 2007托伐普坦托伐普坦安慰安慰剂METEOR21主要终点：入院第主要终点：入院第7 7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分口服托伐普坦口服托伐普坦 30 mg QD30 mg QD安慰剂安慰剂QDQD口服托伐普坦口服托伐普坦 30 30 mg QDmg QD安慰剂安慰剂 QDQD随机化随机化试验试验 B B试验试验 A A中心被分配入试验中心被分配入试验A A 或或 B B7 7 日或日或 出院日出院日住院期间每日访视直至住院期间每日访视直至第第7 7日或出院日日或出院日从从20032003年年1010月月7 7日到日到20062006年年 2 2月月3 3日期间日期间4133 pts4133 pts 入组入组n=2048n=2085短期临床状态试验设计短期临床状态试验设计长期结局试验长期结局试验 Gheorghiade,et al.J Card Fail.2005;11:260-269.2248 48 小时小时7 7 天天安全性安全性随访随访口服托伐普坦口服托伐普坦 30 30 mg QD(n=2072)mg QD(n=2072)安慰剂安慰剂 QD QD(n=2061)(n=2061)随机化随机化1065 1065 死亡死亡双重主要终点双重主要终点:所有原因死亡率改善所有原因死亡率改善/非劣效性非劣效性心血管死亡或心衰住院改善心血管死亡或心衰住院改善 Gheorghiade,et al.J Card Fail.2005;11:260-269.因心衰因心衰恶化住院恶化住院联合结局试验设计联合结局试验设计短期：苏麦卡短期：苏麦卡 明显改善心衰症状明显改善心衰症状改善率改善率(%)第第1天的呼吸症状天的呼吸症状第第7天的水天的水肿肿症状症状6466687072747674.373.768.070.5托伐普坦托伐普坦组组安慰安慰剂组剂组n=1829n=1835n=1600n=1595P0.001P=0.0224所有病因死亡率所有病因死亡率所有病因死亡率所有病因死亡率TLVPLCPeto-Peto Wilcoxon Test:P=0.68TLV 30 mgPLACEBOProportion Alive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months In Study036912151821242072 1812 1446 1112 859 589 404 239 972061 1781 1440 1109 840 580 400 233 95HR 0.98;95%CI(.87-1.11)Meets criteria for non-inferiority心血管死亡率或心衰住院率心血管死亡率或心衰住院率心血管死亡率或心衰住院率心血管死亡率或心衰住院率Peto-Peto Wilcoxon Test:P=0.55TLVPLCProportion Without Event0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821242072 1562 1146 834 607 396 271 149 582061 1532 1137 819 597 385 255 143 55HR 1.04;95%CI(.95-1.14)TLV 30 mgPLACEBOMonths In Study长期总体结局长期总体结局Konstam et al.JAMA 2007长期低钠亚组：有改善倾向长期低钠亚组：有改善倾向Subjects with Baseline Sodium 130 mEq/L(ITT Population)Overall CV Mortality/Morbidity(ITT)HR 1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp0.05Hazard Ratio:0.60395%CI Limits:0.372,0.979Months in Study03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2PlaceboTolvaptanSubjects with Baseline Sodium 130 mEq/L(ITT Population)Hazard Ratio:1.065 95%CI Limits:0.973,1.165)TLVPLC03691215182124 2034 1784 1424 1095 844 580 398 235 95 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Months in StudyProportion Remaining in Study26 QUESTQUEST研究设计研究设计多中心多中心,随机随机,双盲双盲,安慰剂对照安慰剂对照加用加用,同时服用的利尿剂剂量恒定同时服用的利尿剂剂量恒定托伐普坦 15 mg,qd安慰剂,qd810-3-2-11234567-7-491417治疗期治疗期移入期移入期住院住院同时服用的利尿剂剂量恒定同时服用的利尿剂剂量恒定筛选筛选 知情同意知情同意治疗后观察治疗后观察(随访随访)Tolvaptan Placebo Informed Consent133Run-in Period 124Randomized 5357Completed4551Discontinued 8 627托伐普坦对于心源性水肿的托伐普坦对于心源性水肿的有效性和安全性研究有效性和安全性研究 对于慢性心衰使用利尿剂后仍然有细胞外容量超负对于慢性心衰使用利尿剂后仍然有细胞外容量超负荷患者，加用托伐普坦荷患者，加用托伐普坦15 mg/15 mg/天，天，连续天，研究其有效性和安全性连续天，研究其有效性和安全性主要入选标准主要入选标准接受下面其中一种利尿剂治疗接受下面其中一种利尿剂治疗仍然有细胞外容量超负荷症状仍然有细胞外容量超负荷症状28 体重变化体重变化Circ J 73(Suppl.1):127,2009Day+1+2-4-3-2-1012随访随访治疗期治疗期01234567Change from Baseline(kg)所有观察病例安慰剂安慰剂 (n=57)n=57)托伐普坦托伐普坦 (n=53)(n=53)MeanS.D.29 尿量和摄入量变化尿量和摄入量变化 尿量 摄水量安慰剂(n=57)托伐普坦(n=53)Day1234567Change from Baseline(mL)0-500 500 1,000 1,500 2,000 1234567DayMeanS.D.(Observed Cases)Circ J 73(Suppl.1):127,200930 托伐普坦的有效性托伐普坦的有效性*Circ J 73(Suppl.1):127,2009MeanS.D.肝肿大 静静脉怒张(n=17)(n=18)(n=27)(n=19)(t test)安慰剂托伐普坦治疗末(LOCF)*有症状的病人数 水肿(Fishers exact test)体重 P=0.07P=0.03(t test)P=0.03(n=36)(n=38)(t test)(n=57)(n=53)P0.0001*-4-3-2-1012Change from Baseline(kg)-6-5-4-3-2-10Change from Baseline(cm)-4-3-2-10Change from Baseline(cm)01020304050607080Improvement Rates(%)*Circ J 73(Suppl.1):127,200931血清电解质血清电解质TimeBaseline4-8h24h2-3day 7day+2day+7day3456Serum K(mEq/L)時間治疗期治疗期随访随访130135140145150Serum Na(mEq/L)NaKMeanS.D.所有观察病例安慰剂安慰剂 (n=57)n=57)托伐普坦托伐普坦 (n=53)(n=53)托伐普坦心衰领域主要临床试验托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE-ECLIPSE-单剂量血流动力学单剂量血流动力学ACTIV ACTIV 急性心衰急性心衰,60,60天天 METEOR METEOR 慢性心衰慢性心衰,52,52周周EVEREST EVEREST 急性心衰急性心衰,2+,2+年年QUEST-QUEST-急性急性/慢性心衰慢性心衰,14,14 天天对神经激素和肾对神经激素和肾 功能的影响功能的影响利尿剂治疗利尿剂治疗肾脏灌注降低肾脏灌注降低血流减少血流减少神经激素激活神经激素激活神经激素激活神经激素激活33心衰中心衰中“医源性医源性”心肾综合症心肾综合症患病率和死亡率增加患病率和死亡率增加肾功能受损肾功能受损利尿剂抵抗利尿剂抵抗(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后小时差别服用前和服用后小时差别n=6,Mean+SEM,*p0.05,*p0.01 vs.control,#p0.01 vs.Furosemide 1 mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000.10.20.300.10.20.3托伐普坦托伐普坦(mg/kg)(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.3 13 100.3 1300.3 13 100.3 130AVP血浆肾素活性肾上腺素肾上腺素 醛固酮醛固酮(pg/ml)(ng/ml)*苏麦卡对血浆神经激素的作用苏麦卡对血浆神经激素的作用(托伐普坦与呋塞米托伐普坦与呋塞米)托伐普坦托伐普坦(mg/kg)(mg/kg)呋塞米(mg/kg)%Change vs Placebo*p0.05 vs Placebo;*p0.001 vs PlaceboCostello-Boerrigter et al,AJP 2005托伐普坦和呋塞米对托伐普坦和呋塞米对GFR,ERPF and RBFGFR,ERPF and RBF的影响的影响降低急性失代偿性心衰危险人群降低急性失代偿性心衰危险人群肾损伤的风险肾损伤的风险Yuya Matsue Journal of Cardiology 61(2013)169174急性心衰的评价以及循证治疗急性心衰的评价以及循证治疗急性心衰的评价以及循证治疗急性心衰的评价以及循证治疗J Am Coll Cardiol 2009；53：557-73改変对左室心衰的治左室心衰的治疗ACE-I 或或ARB 阻滞阻滞剂醛固固酮拮抗拮抗剂ICD*CRT+/-ICD*地高辛地高辛*外科治外科治疗（瓣形成瓣形成、左室形成）左室形成）*瘀血瘀血限限盐利尿利尿剂CHDF*血管血管加加压素素抑制抑制剂*心肌缺血心肌缺血抗血小板抗血小板药*他汀他汀类*血运重建血运重建*2次次预防防*房房颤心率控制心率控制 地高辛地高辛 阻滞阻滞剂华法令法令节律控制律控制*高血高血压ACE-I 或或ARB 阻滞阻滞剂利尿利尿剂等等患者教育患者教育 淤血淤血：体重体重、水水肿 高血高血压：血血压测量量 心功能心功能、二尖瓣二尖瓣闭锁不全不全：心心脏超声超声 室壁运室壁运动异常异常、心室瘤心室瘤：心心脏超声超声 缺血缺血：心心脏超声超声、核医学核医学检查、导管管检查等等 心室失同步心室失同步：心心电图（广幅（广幅QRS）循循证治治疗治疗对象治疗对象：评价方法评价方法循環器病診断治療関.急性心不全治療(2011年改訂版）http:/www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_izumi_h.pdf(2012 年4月閲覧)心血管疾病诊治指南（2012年度协作组工作报告）急性心衰诊治指南急性心衰诊治指南（2011年修订版年修订版）Guidelines for Treatment of Acute Heart failure（JCS 2011）美国指南推荐美国指南推荐“经GDMT治疗后仍存在高血容量低血钠者，建议使用血管加压素拮抗剂剂托伐普坦.”-2013年美国ACC/AHA心力衰竭管理指南中国指南推荐托伐普坦：推荐用于充血性心力衰竭常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。-2014中国心衰指南 初稿(中华心血管病杂志2014.1期)病 例沈xx，男性，18岁，因“活动后胸闷气喘九月余，加重半月”于2012-7-19收入我院心内科，初步诊断：扩张型心肌病（1）心功能IV级。入院后予以强心、利尿、扩血管等对症支持治疗，因患者入院后双下肢顽固性水肿，且血钠低（120.6mmol/L），2012-9-4开始予以间断使用苏麦卡，后小便量增多，双下肢水肿明显改善，血钠逐渐恢复正常(139.1mmol/L)。11月23日出院。苏麦卡使用前后与尿量、体重变化关系结论结论 血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用(在使用在使用ACEiACEi和和BBsBBs情况下情况下)血管加压素受体拮抗剂能在短期显著改善心衰患者血管加压素受体拮抗剂能在短期显著改善心衰患者容量超负荷容量超负荷 且不影响电解质平衡和肾功能且不影响电解质平衡和肾功能托伐普坦托伐普坦长期使用对生存率没有不良影响长期使用对生存率没有不良影响,对某些对某些患者如低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有长患者如低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有长期的益处期的益处20112011日本心衰指南、日本心衰指南、2 2013013美国心衰指南、美国心衰指南、20142014中国心衰指南都推荐应用中国心衰指南都推荐应用