药理学讲稿之第十九章-抗心律失常药.doc

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第十九章 抗心律失常药

律：心跳的节律和频率。
心律失常：是指由于心脏的冲动起源异常或冲动传导障碍引起的心跳的频率和节律的异常。临床上有快速型和慢速型两种心律失常。
缓慢型：窦性心动过缓，窦性停搏、房室传导阻滞等——阿托品或异丙肾上腺素；
快速型：房、室性早搏、心动过速、扑动、颤动等——电生理基础复杂，药物繁多，比较难理解——快速型抗心律失常药——简称抗心律失常药。

第一节 心律失常的发生机制
一、正常心肌电生理
心肌细胞有四个特性，即收缩性、兴奋性、传导性和自律性，这四个特性的电生理学基础就是心肌的动作电位。
（一）心肌细胞膜电位：
1、静自膜电位（4相）：在静息状态下，心肌细胞膜电位分布是呈负外正的表现，即外面是正电荷，内面是负电荷，Na+、K+交换，Na+内流，K+外流，Ca2+内流达到阈电位时，启动快钠通道，引起动作电位。
2、动作电位：
（1）0相：除极过程，Na+快速内流；
（2）1相：快速复极初期，K +短暂外流；
（3）2相：平台期，缓慢复极期，Ca2+及少量Na+经慢通道内流与K+外流所致；
（4）3相：快速复极末期，K+快速外流。0至3相的时程合称为动作电位时程（APD）；

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3、复习几个概念：
（1）自律性：心肌细胞在没有外来剌激的条件下自动地发生节律性兴奋，自律性与以下几个因素有关：
①最大舒张期电位：由3相K+外流决定的，K+外流多，最大舒张期电位的绝对值大，与阈电位距离大，自律性小；K+外流少，最大舒张期电位的绝对值小，与阈电位距离小，自律性高小；
②阈电位：心肌细胞发生去极化的电位，上移，与最大舒张期差距大，自律性低，但少见；③4相自动去极化速度：Na+内流，K+外流，Ca2+内流所致，速度快，自律性高，速度慢，自律性低。
（2）传导性：指的是将冲动由冲动起源处传导至整个心脏的性质——与动作电位0相去极化的速度与幅度有关——速度与幅度大，传导快——由Na+内流的速度和幅度决定的。
（3）有效不应期：心肌细胞由于兴奋产生动作电位，由动作电位0相至3相内膜电位恢复到-60mv这段时期内心肌受到剌激不产生可扩布的动作电位叫有效不应期（ERP）——反应快钠通道恢复开放的时间——在一个APD中，ERP越长——心肌不起反应时间长——越不易发生心律失常。
（二）快反应和慢反应电活动
1、快反应细胞：心工作肌（心房肌和心室肌）和传导系统细胞（房内束、室间束、蒲肯也氏纤维）的膜电位大（负值较大），除极速率快，传导也快，呈快反应电活动，其除极由Na+内流所促成。
2、慢反应细胞：窦房结和房室结细胞的膜电位小，除极慢，传导也慢，呈慢反应电活动，除极由Ca2+内流促成；动作电位0相峰值小；最大舒张期电位小，约为-70mv；当4相自动除极达到阈电位-50mv时便可产生动作电位；1、2、3相无明显分界。
二、心律失常发生的电生理机制
心律失常包括冲动形成障碍和传导障碍两个方面。
（一）冲动形成异常
1、自律性增高——冲动形成增多——心率快
最大舒张期电位绝对值减小——3相K+外流减少；
4相去极化速度加快
2、后除极与触发活动：
后除极：是在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极，
特点：频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定。
触发活动：由于在后除极时膜电位不稳定，容易引起异常冲动发放，这称为触发活动。
根据后除极发生的时相分
早后除极：在完全复极之前的2或3相中，主要由Ca+内流增多所引起；
迟后除极：在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca+过多诱发Na+短暂内流所引起。
——异常冲动的发放增多——心律失常
（二）冲动传导障碍
1、单纯性传导障碍：传导减慢，传导阻滞，单向传导阻滞等——阿托品、异丙。
2、折返激动：
折返：冲动经传导通路折回原处而反复运行的现象
（1） 单向传导阻滞
A A

C B C B
正常：蒲氏纤维AB和AC支同时传导冲动达到心室肌BC，激发传导和收缩，而后冲动在BC段内各自消失在对方的不应期内；
（1）单向传导阻滞：假如AC支发生单向传导阻滞（上传下阻滞而下传上不阻滞）冲动只能沿着AB下传至BC，再由下至上通过阻滞区折返传导，再由AB至BC，这样一个冲动就会多次激活，形成心律失常；
（2）邻近细胞ERP不同也可形成折返：如果AC支不方兴未艾期延长，AB支冲动伟到心室肌则传不过去而形成折返，继续向AC支传导——多次激活AC支——心律失常。

第二节 抗心律失常药物电生理学机制和药类
一、作用机制
（一）降低异位自律性 增大最大舒张期电位：促进3相K+外流
抑制4相去极化速度：Na+内流、Ca2+内流减少
（二） 减少后除极与触发活动
早后除极——Ca2+内流——阻钙内流——钙拮抗剂
迟后除极——Na+内流、Ca+内流——阻钠内流和阻钙内流
（三） 改变膜反应性而改变传导性
增强膜的反应性改善传导——取消单向阻滞消除折返——苯妥英钠
减弱膜的反应性减慢传导——变单向阻滞为双向阻滞——Na+内流减少——奎尼丁
（四） 改变ERP及APD而减少折返
APD：0相至3相时间
ERP：动作电位0相至3相内膜电位恢复到-60mv这段时期内心肌受到剌激不产生可扩布的动作电位叫有效不应期（ERP）——两者反应快钠通道恢复开放的时间——在一个APD中，ERP比值大，——心肌不起反应时间长——不易发生心律失常。
1、延长APD和ERP，但ERP延长更多，ERP/APD增加——阻钠内流——奎尼丁
2、缩短APD和ERP，但APD缩短更多，ERP/APD增加——利多卡因
3、促进邻近细胞ERP由不均一趋向均一
二、分类
根据其作用机制，抗心律失常药可分为四类
I 阻钠内流药，根据其对钠通道阻滞的程度
IA、适度阻滞钠通道——阻Na+内流为主，也可阻K+外流和阻Ca2+内流，如奎尼丁。
IB、轻度阻Na+内流，促进K+外流为主，如利多卡因。
IC、明显阻滞Na+内流，如氟卡尼等。
II、β肾上腺素受体阻断药：如普萘洛尔等。
III、 延长动作电位时程药：如胺碘酮等。
IV、 阻钙内流药——阻滞钙通道——如维拉帕米。

第三节 常用抗心律失常药
一、钠通道阻滞剂
（一）IA类药物
适度阻钠内流 0相去极化速度减慢——传导减慢
4相去极化速率减慢——自律性下降
延长钠通道失活后恢复开放所需要时间——ERP和APD延长
不同程度抑制K+、Ca2+通道
奎尼丁（Quinidine）
1、来源：茜草科植物金鸡钠树皮所含的一种生碱，是抗疟药奎宁的右旋体，它对心脏的作用比奎宁强5-10倍——在治疟的过程中发现其有抗心律失常的作用。
2、药理作用和机理：
（1）适度抑制Na+内流（与钠通道蛋白质相结合而阻滞之）
A、降低自律性——蒲氏纤维自律性降低，正常窦房结无影响；
B、减慢传导——心房、心室和蒲氏纤维的传导减慢——变单向阻滞为双向阻滞，消除折返；
C、延长不应期，延长ERP比ADP更明显。在心脏局部病变时，常因某些浦氏纤维末梢部位ERP缩短，造成邻近细胞复极不均一而形成折返，此时奎尼丁使这些末梢部位ERP延长而趋向均一化，从而减少折返的形成。
（2）此外还可通过植物神经而发挥间接作用。
A、抗胆碱作用——迷走效应降低
B、α受体阻断作用——BP下降——反射性交感兴奋。
3、药动学特点：
（1） 口吸取吸收良好。生物利用度为72-87%，治疗浓度为3-6ug/ml，超过6-8ug/ml为中毒浓度。
（2） 血浆蛋白结合率为80-90%。心肌浓度可达血浓度的10倍。表观分布容积为2-4L/kg，
（3） 肝中代谢为羟化物仍有一定活性。
（4） 原形自肾排泄10-20%，其余为代谢物从肾排泄。
4、临床用途
为广谱抗心律失常药，适用于治疗房性（房颤、房扑）、室性（室性心动过速）及房室交界性心律失常。
5、不良反应
安全范围小，治疗血药浓度接近中毒血药浓度，不良反应多，奎尼丁应用过程中约有1/3的病人出现各种不良反应，其使用很受限制。
（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、低血压等——外周植物神经作用；
（2）过敏反应：药热、皮疹、血小板减少性紫癜等过敏反应。
（3）久用还有金鸡钠反应：耳鸣、失听
（4）心脏毒性：治疗浓度可致传导减慢，高浓度致传导阻滞——心动过缓、心脏停搏；异位节律升高——心动过速、室颤；
最严重的心脏毒性是晕厥或猝死——患者可见意识丧失，四肢帛搐、呼吸困难，出现阵发性室上性心动过速，甚至室颤而死亡——高度传导阻滞——抢救
人工呼吸、呼吸机、心脏挤压，除室颤；
异丙肾上腺素——激动β1受体，传导加快。
（二）IB类药物
轻度阻钠内流药，可轻度减慢0相去极化速度及4相钠内流——使传导性和自律性降低，同时又能促K+外流——缩短ERP和APD，使ERP/APD增大。
利多卡因(Lidocaine)：局麻药
1、药动学特点：口服吸收良好，但首过效应明显，且胃粘膜剌激性大——iv给药；分布广泛，经肝脏脱乙酰基分代谢失活，主要经肾排泄
2、药理作用
直接选择性作用于心脏的希氏束蒲氏纤维系统，轻度抑制Na+内流，明显促进K+外流。
（1）降低自律性 促进3相K+外流——最大舒张期电位绝对值升高
阻钠内流——4相自动去极化速度下降
（2）改善病变区的传导：治疗量对传导无明显影响，大剂量的利多卡因可抑制0相钠内流而使传导减慢。利多卡因对传导的影响与心肌细胞外液中K+浓度有关，在心肌缺血时，由于细胞外液K+浓度高，利多卡因有减慢传导的作用——变单向阻滞为双向阻滞；当细胞外液K+浓度降低，可使病变区传导加快，消除单向阻滞而消除折返。
（3）缩短不应期：能促K+外流——缩短ERP和APD，使ERP/APD增大，相对延长有效不应期而消除折返。
3、临床用途
为窄谱抗心律失常药—— 仅用于室性心律失常，特别适用于危急病例。
常用于急性心肌梗塞、强心甙所致室性早搏、室性心动过速及室颤。
也可用于心肌梗塞急性期以防止室颤的发生。
4、不良反应
较少而轻微。主要是CNS症状，有嗜睡、眩晕，大剂量引起语言障碍、惊厥，甚至呼吸抑制，偶见窦性过缓、房室阻滞等心脏毒性。

苯妥英钠：与利多卡因相似。

(三）IC类：明显阻滞钠通道，使钠内流明显减少。
氟卡尼：
1、作用于希氏束——蒲氏纤维系统，阻钠内流——传导减慢，自律性下降；
2、能缩短希-蒲氏系统的APD，但能延长心室肌的ERP和APD；
3、治疗室性早搏及室性心动过速效果好。

二、β-受体阻滞剂
通过阻断心脏的β受体，使由于CA增多的心脏的传导性和兴奋性下降——主要是用于窦性心动过速和室上性心动过速。
心得安（普萘洛尔Propranolol）
交感神经兴奋或儿茶酚 胺释放增多时，心肌自律性增高，传导速度增快，不应期缩短，易引起快速性心律失常。心得安则能阻止这些反应。
1、降低窦房结、心房传导纤维以及蒲氏纤维自律性，心率减慢——尤其是运动或情绪激动时明显；
2、大剂量时减慢传导》β-受体阻滞剂量，对膜有稳定作用，能减慢房室结和蒲氏纤维传导速度；
3、治疗浓度缩短浦氏纤维的APD和ERP，高浓度则延长之。对房室结ERP有明显的延长作用，这和减慢传导作用一起是其抗室上性心律失常的基础。
4、临床应用：主要用于与交感神经兴奋有关的各种心律失常。
（1）室上性心律失常，包括房颤、房扑及阵发性室上性心动过速，此时常与强心甙合用以控制心室频率。也用于窦性心动过速。
（2）室性心律失常：对室性早搏有交，能改善症状。对由运动或情绪变动所致室性心律失常效果良好。
三、III类药——延长动作电位时程药
这类药物可选择性延长心房肌、心室肌和蒲氏纤维的APD和ERP，对传导速度的影响极少。
胺碘酮（Amiodarone，乙胺碘呋酮)
药理作用：阻滞Na+、Ca2+和K+通道，还有一定的αβ受体阻断作用。
1、降低窦房结和浦氏纤维的自律性
（1）阻断β受体
（2）钙通道阻断
（3）钠通道阻断——4相去极化速度减慢；
2、减慢浦氏纤维和房室结的传导速度——0相钠离子内流减少，窦房结钙内流减少；
3、明显延长心房肌、心室肌和浦氏纤维的APD、ERP，——阻K+外流和阻钠内流，这一作用比其他类抗心律失常药强。
临床用途及不良反应
4、 临床用途：为广谱抗心律失常药，可用于各种室上性和室性心律失常——尤其对心绞痛伴心律失常者优。
5、 不良反应：多方面。
（1）长期应用可引起甲亢或低下；
（2）影响肝功能；可至肝炎；
（3）胃肠反应；
（4）其他：如组织的纤维化，且肺最严重；
（5）与其他类抗心律失常药合用可能互相增强作用，引起窦性心动过缓，甚至停搏。

四、IV类药——钙通道阻滞剂
一、分类
相关知识：1992年，国际药理学联合会（IUPHAR）按照电压依赖性钙通道的亚型（L、T、N、P、R、Q）分为三类：
Ⅰ类 选择性作用于L型钙通道的药物，根据其化学结构特点又分为三亚类：Ⅰa类 二氢吡啶类（dihydropyridines，DHPs）：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等；Ⅰb类：苯噻嗪类（benzothiazepines BTZs）、地尔硫卓、克仑硫卓、二氯呋利等；Ⅰc类：苯烷胺类（phenylalkylamines，PAAs）、维拉帕米、戈洛帕米、噻帕米等。
Ⅱ类 选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：①作用于T型钙通道：米贝地尔、苯妥英、汉防己碱；②作用于N型钙通道：conotoxins；③作用于P型钙通道：某些蜘蛛毒素。
Ⅲ类 非选择性钙通道调节药：双苯烷胺类及普尼拉明、苄普地尔、卡罗维和氟桂利嗪等。维拉帕米（Verapamil，异博定）
抗心律失常作用：
1、阻钙内流而使窦房结4相自动去极化速度减慢，降低自律性
2、阻钙内流而使0相窦房结和房室结去极化速度减慢，传导速度减慢；
3、阻钙内流使2相复极化时间延长， 延长慢反应细胞的有效不应期。
4、主要是用于室上性心动过速，对于房室交界性的心动过速效佳，对房颤和房扑亦有效；
5、抗心绞痛和高血压作用——冠心病和高血压并发心律失常者
6、不良反应较轻，严重房室传导阻滞及心功能不全者禁用。

第四节 快速型心律失常的药物选用
抗心律失常药品种繁多，而且不断有新药用于临床。为了正确使用这些药物，对心律失常的原因、病情的轻重程度及患者的心功能要了如指掌，有的药物是广谱的，有的药物是窄谱的，有的药物对室上性好，有的药物对室性好，临床医生要根据药物的性能和病人的实际情况作出选择，以取得满意的治疗效果，其参考如下：
1、窦性心动过速：应针对病因进行治疗，需要时一般选用心得安或维拉帕米，但两者不要合用。
2、房颤、房扑：先用洋地黄制剂转律，再用奎尼丁恢复窦性心率，预防复发可加用或单用胺碘酮，控制心室频率用强心甙或加用维拉帕米或心得安。
3、房性早搏：多数房早没有症状，无需治疗，60%左右的正常成人可见房早，如房早诱发心悸或阵发性室上性心动过速，则需治疗——首选心得安、维拉帕米、胺碘酮，无效则选奎尼丁、普鲁卡因胺。
4、阵发性室上性心动过速：突然发作的或突然中止的阵发性快速而规则的心律失常，先是用兴奋迷走神经的方法如用压舌板剌激悬壅垂、深呼吸、按压一侧的颈动脉窦、压迫眼球等，如无效——选用维拉帕米、心得安，也可用胺碘酮、奎尼丁。
5、室性早搏：最常见于冠心病、风心病、高心病、心肌病及洋地黄中毒——治疗原发病——利多卡因、苯妥因钠等；
6、阵发性室性心动过速：利多卡因、普鲁卡因胺、美西律等；
7、室颤：利多卡因、普鲁卡因胺。

课后练习：
一、选择题
1. 下列药物中属于广谱抗心律失常药的是( )
A.利多卡因 B.苯妥因钠 C.普萘洛尔 D.奎尼丁
2. 下列药物中不良反应有金鸡钠反应的是( )
A.利多卡因 B.苯妥因钠 C.普萘洛尔 D.奎尼丁
3. 奎尼丁不能用于( )
A.房室传导阻滞 B.房颤 C.房扑 D.室性心动过速
4. 奎尼丁不具备下列哪项作用( )
A.阻钠内流 B.M受体阻断作用 C.α受体阻断作用 D.β受体阻断作用
5. 应用奎尼丁治疗心房纤颤时，常先用强心苷，因为后者能( )
A.对抗奎尼丁引起的心脏抑制 B.对抗奎尼丁的血管扩张作用
C.防止室性心动过速的产生 D.增加奎尼丁抗房颤的作用
6. 关于奎尼丁对心脏的作用，下述哪一项是错误的( )
A.对正常窦房结无影响 B.缩短心室不应期
C.延长房室结的不应期 D.减慢浦氏纤维传导
7. 有关奎尼丁不良反应的叙述正确的是( )
A.约有1/3病员出现不良反应 B.有恶心呕吐等金鸡钠反应
C.治疗浓度可以导致心脏高度传导阻滞 D.可升高血压
8. 关于利多卡因的叙述正确的是( )
A.口服吸收良好，血药浓度高 B.肝首关消除明显
C.常口服给药 D.不能肌注给药
9. 治疗急性心肌梗死所致室性心律失常的首选药是( )
A.利多卡因 B.胺碘酮 C.普萘洛尔 D.奎尼丁
10. 利多卡因可选择性地作用于( )
A.浦肯野纤维　　 B.心房 C.窦房结 　 D.心室
11. 利多卡因不能用于( )
A.室性早搏　　 B.室性心动过速 C.室颤 D.房性早博
12. 强心苷中毒时所致心律失常的首选药为( )
A.利多卡因 B.胺碘酮 C.普萘洛尔 D.奎尼丁
13. 有关利多卡因对不应期的影响错误的是( )
A.相对延长有效不应期　 B.缩短ADP
C.缩短ERP D.延长ERP
14. 在抗心律失常药中有致畸的是( )
A.苯妥因钠 B.利多卡因 C.普萘洛尔 D.奎尼丁
15. 下列药物中最易致心律失常的药物是( )
A.苯妥因钠 B.利多卡因 C.普萘洛尔 D.普罗帕酮
16. 关于普萘洛尔抗心律失常的作用原理，下述哪一项是错误的( )
A.阻断β受体 B.抑制窦房结，减慢传导，相对延长其ERP
C.促K+外流，缩短浦氏纤维的APD和ERP
D.低浓度时就能明显抑制Na+内流
17. 下述关于利多卡因的叙述，哪项是错误的( )
A.主要促K+外流，也抑制Na+内流 B.治疗浓度也能降低窦房结的自律性
C.能缩短浦氏纤维和心室肌的有效不应期
D.可使缺血组织的单向传导阻滞变为双向传导阻滞
18. 普萘洛尔能用于( )
A.室性早搏　　 B.室性心动过速 C.室颤 　　　 D.房性早博
19. 治疗窦性心动过速最宜选用( )
A.利多卡因 B.奎尼丁 C.苯妥英钠 D.普萘洛尔
20. 胺碘酮不能阻滞( )
A.钠通道　　 B.钙通道 C.α受体 D.M受体
21. 下列药物中属于广谱抗心律失常药的是( )
A.利多卡因 B.胺碘酮 C.苯妥英钠 D.普萘洛尔
22. 下列药物中易致肺间质纤维化的是( )
A.利多卡因 B.胺碘酮 C.苯妥英钠 D.普萘洛尔
23. 下述关于胺碘酮的叙述，哪点是错误的( )
A.半衰期长 B.对房性和室性心律失常都有效
C.不影响心率 D.延长心肌的动作电位时程
24. 维拉帕米抗心律失常的机理是( )
A.阻滞钙通道　 　 B.阻滞钠通道 C.阻滞钾通道 D.开放钾通道
25. 阵发性室上性心动过速首选( )
A.利多卡因 B.奎尼丁 C.苯妥英钠 D.维拉帕米
26. 可阻滞钠内流又可阻钾内流的抗心律失常药为( )
A.胺碘酮 B.奎尼丁 C.利多卡因 D.苯妥英钠
27. 胺碘酮最为严重的不良反应是( )
A.甲状腺功能亢进 B.甲状腺功能低下 C.肝炎 D.间质性肺炎

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