白蛋白结合型紫杉醇联合替吉...期胰腺癌的疗效及安全性分析_李京烨.pdf

8Clinical Research,Mar.2023,Vol.31 No.03基金项目：2021 年度山东省医学会临床科研资金(齐鲁专项)(YXH2022ZX02116)。作者简介：李京烨，男，副主任医师，本科。研究方向：恶性肿瘤诊治方面。*通讯作者：马德亮，副主任医师，。Stroke Scale,modified Rankin Scale,and modified Thrombolysis in Cerebral Infarction as autonomy predictive tools for stroke patientsJ.Rev Neurosci,2019,30(7):701-708.17NAVIA P,SCHRAMM P,FIEHLER J.ADAPT technique in ischemic stroke treatment of M2 middle cerebral artery occlusions in comparison to M1 occlusions:post hoc analysis of the PROMISE studyJ.Interv Neuroradiol,2020,26(2):178-186.论著白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊一线治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性分析李京烨1，许进荣2，马德亮1*(1.临沂市中心医院 肿瘤内科，山东 临沂 276400；2.临沂市中心医院 老年医学科，山东 临沂 276400)摘要：目的 观察评价白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊一线治疗晚期胰腺癌的临床疗效及安全性，为临床治疗该病提供参考依据。方法 按照纳入排除标准选择 2021 年 10 月至 2022 年 10 月于临沂市中心医院住院的 83 例晚期胰腺癌患者为研究对象，将其随机分为观察组(N=41)和对照组(N=42)。对照组采用替吉奥单药治疗，观察组则在此基础上给予患者白蛋白结合型紫杉醇治疗，比较两组临床治疗效果、生存状况、毒副反应发生情况及生活质量。结果 治疗后，两组均无完全缓解患者，观察组治疗有效率为 58.54%，疾病控制率为 78.05%，对照组治疗有效率为33.33%，疾病控制率为 64.29%，差异有统计学意义(P 0.05)。观察组患者的生存期为(10.740.38)个月，中位生存期为(10.920.45)个月，对照组患者生存期为(7.420.15)个月，中位生存期为(7.650.24)个月，差异有统计学意义(P 0.05)。观察组发生白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少患者多于对照组，发生呕吐和腹泻的患者少于对照组，但两组所有毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P 0.05)。观察组患者生活质量量表(QLQ-C30)各项条目的得分高于对照组差异有统计学意义(P 0.05)。结论 晚期胰腺癌患者在替吉奥的基础上应用白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期的临床疗效优于单独使用替吉奥，证明其可有效提高治疗有效率和疾病控制率，改善患者的生存状态。但该治疗方法存在一定的毒副反应，临床应加强监测，预防毒副反应的发生，提高患者的生活质量。关键词：胰腺癌；紫杉醇；替吉奥；骨髓抑制；生存期中图分类号：R735.9文献标志码：A DOI：10.12385/j.issn.2096-1278(2023)03-0008-04Efficacy and safety of albumin-bound paclitaxel combined with Tijio capsule in first-line treatment of advanced pancreatic cancerLI Jingye1,XU Jinrong2,MA Deliang1*(1.Department of medical oncology,Linyi Central Hospital,Linyi Shandong 276400,China;2.Department of Geriatrics,Linyi Central Hospital,Linyi Shandong 276400,China)Abstract:Objective To observe and evaluate the clinical efficacy and safety of albumin-bound paclitaxel combined with Tijio capsule in the first-line treatment of advanced pancreatic cancer,and to provide a reference for the clinical treatment of this disease.Methods According to the inclusion and exclusion criteria,83 patients with advanced pancreatic cancer admitted to Linyi Central Hospital from October 2021 to October 2022 were selected as subjects,and randomly divided into an observation group(N=41)and a control group(N=42).The control group was treated with Tijio monotherapy,and the observation group was treated with albumin-binding paclitaxel on this basis.The clinical efficacy,survival status,occurrence of toxic and side effects,and quality of life of the two groups were compared.Results After treatment,there was no complete remission in both group.The effective rate was 58.54%and the disease control rate was 78.05%in the observation group,and the effective rate was 33.33%and the disease control rate was 64.29%in the control group,with statistical significance(P 0.05).The survival time of patients in the observation group was(10.740.38)months,the median survival time was(10.920.45)months,the survival time of patients in the control group was(7.420.15)months,the median survival time(was 7.650.24)months,the difference was statistically significant(P 0.05).The incidence of leukopenia,neutropenia,and thrombocytopenia in the observation group was more than that in the control group,and the incidence of vomiting and diarrhea was less than that in the control group,but there was no statistical significance in the incidence of all toxic and side effects between the two groups(P 0.05).The scores of all items of the quality of life questionnaire core 30(QLQ-C30)in the observation group were higher than those in the control group,and the difference was statistically significant(P 0.05).Conclusion The clinical efficacy of Tijio combined with albumin-bound paclitaxel in the first-line treatment of advanced pancreatic cancer is better than that of Tijio alone,which proves that Tijio can effectively improve the treatment effective rate and disease control rate,and improve the survival status of patients.However,this treatment method has certain toxic and side effects.Clinical monitoring should be strengthened to prevent the occurrence of toxic and side effects and improve the quality of life of patients.Key Words:pancreatic cancer;paclitaxel;Tijio;myelosuppression;survival period胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，恶性程度极高1。患者以 40 岁以上人群居多，且男性多于女性2。在全球范围内，胰腺癌的死亡率、发病率均呈升高趋势，其中我国胰腺癌的发病率和死亡率也在逐年升高3。9临床研究 2023 年 03 月第 31 卷第 03 期2019 年我国国家癌症中心调查显示，胰腺癌位发病率在恶性肿瘤排第 10 位，死亡率居第 6 位2。在男性和女性肿瘤相关死亡中居第 6 和 7 位。胰腺癌具有起病隐匿、进展快的特点，一旦发现多为晚期，已无法进行手术治疗，患者预后较差3。目前，胰腺癌患者的 5 年生存率约为 2.0%，生存时间约为 6 个月4-5。对于晚期胰腺癌，大部分学者6-7推荐的主要治疗方法多为姑息性治疗，具体方案以化疗为主。目前临床常用的化疗药物主要有替吉奥胶囊、吉西他滨、伊利替康、白蛋白结合型紫杉醇、奥沙利铂等。其中吉西他滨是晚期胰腺的标准一线化疗药物，但疗效有限，且老年人难以耐受其副作用8。有研究显示9，含白蛋白结合型紫杉醇方案可显著改善晚期胰腺癌患者的生存期。同时，有学者指出10-11，胰腺癌应用白蛋白结合型紫杉醇治疗时多与其他化疗药物联合使用，其中常见是联合替吉奥胶囊。但目前关于白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗晚期胰腺癌的安全性尚存在争议5,7,9。为此，本课题组选择临沂市中心医院近年收治的晚期胰腺癌开展研究，旨在观察并评估白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊一线治疗晚期胰腺癌的临床疗效及安全性，现报道如下。1资料与方法1.1临床资料分 析 2021 年 10 月 至 2022 年 10 月 临 沂 市 中 心 医院诊治的老年晚期胰腺癌患者 83 例，将根据入院顺序编号，按随机数字法分为观察组(41 例)和对照组(42例)。观 察 组 男 28 例，女 13 例；患 者 年 龄 48 71岁，平 均(63.453.64)岁；病 程 0.5 1.8 年，平均(0.800.09)年；肿 瘤 部 位：胰 腺 头 颈 部 15 例，胰腺体尾部 26 例；转移情况：单器官转移 19 例，多器官转移 22 例。对照组男 26 例，女 16 例；患者年龄45 72 岁，平均(63.573.24)岁；病程 0.4 1.8 年，平均(0.820.10)年；肿瘤部位：胰腺头颈部 19 例，胰腺体尾部 23 例；转移情况：单器官转移 20 例，多器官转移 22 例。两组患者一般资料(性别、年龄、肿瘤位置及转移情况)比较，差异无统计学意义(P 0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审批通过，患者均知情同意且已签署知情同意书。1.2纳入标准患者入院后经病理诊断确诊为晚期胰腺癌；治疗方案为白蛋白结合型紫杉醇+替吉奥化疗；一般身体状况评分(ECOG)1 分；白细胞计数不低于 4.0109/L，核 细 胞 计 数 不 低 于 2.0109/L，血 小 板 计 数 超 过100109/L。1.3排除标准入院已接受放疗，但不包括对骨转移的局部放疗；已经造血干细胞移植或骨髓移植治疗；合并感染；三个月内使用过抗生素；既往接受过PEG-rhG-CSF 治疗；肿瘤存在骨髓转移、脑转移。1.4方法对照组采用替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公 司，国 药 准 字 H20100135，规 格：20mg/粒)单 药治疗，第 1 14d，患者于餐后 0.5h 口服替吉奥胶囊80mg/(m2d)，2 次/d，第 15 21d 停药，21d 为一个周期，治疗至少两个周期。试验组采用替吉奥联合白蛋白结合型紫杉醇 齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字 H20193309，规格：100mg 治疗，替吉奥用法用量同对照组；白蛋白结合型紫杉醇为 125mg/m2，静脉滴注，第 1d、第 8d 给药，其余时间不给药，21d 为一个周期，治疗至少两个周期。1.5观察指标(1)临床疗效：完全缓解(CR)：患者的所有病灶消失超过 4 周，所有病理淋巴结恢复至正常大小；部分缓解(PR)：所有测量的目标病灶直径总和缩小不低于30%；稳定(SD)：疗效介于 PR 和 PD 之间；进展(PD)：所有测量的目标病灶增加超过 20%，或有任何新的病灶出现。治疗有效率(ORR)=(CR 例数+PR 例数)/总例数 100%，疾病控制率(DCR)=(CR 例数+PR 例数+SD例数)/总例数 100%。(2)生存状况：记录患者的生存期及中位生存期。(3)毒副反应：记录患者发生呕吐、腹泻、白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少等的发生情况。(4)生活质量：采用肿瘤患者生存质量量表(QLQ-C30)评估患者的生活质量，该量表主要包括躯体功能、角色功能、认知功能、情感功能、社会功能五个项目，每项得分 0 100 分，评分越高表示患者生活质量水平越高。1.6统计学方法此次试验数据录入 Excel 进行校验，采用统计软件SPSS19.0 进行分析，计量资料采用sx 表示，行t检验；计数资料采用%表示，行 2检验；=0.05，双侧检验，以P 0.05 表示差异有统计学意义。2结果2.1两组临床疗效比较治疗后，两组均无完全缓解患者，观察组有效率为 58.537%，疾病控制率为 78.049%，对照组有效率为 33.333%，疾病控制率为 64.286%，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 1。表 1两组临床疗效比较 n(%)组别例数CRPRSDPDORRDCR对照组42014(33.33)13(30.95)13(30.95)14(33.33)27(64.29)观察组41024(58.54)8(19.51)8(19.51)24(58.54)32(78.05)27.3404.237P 0.001 0.0012.2两组生存状况比较随访显示，对照组患者生存期为(7.420.15)个月，中位生存期为(7.650.24)个月；观察组患者的生存期为(10.740.38)个月，中位生存期为(10.920.45)个月。观察组患者的生存期和中位生存期均优于对照组患者，差异有统计学意义(t=4.362、4.561，P 0.05)。10Clinical Research,Mar.2023,Vol.31 No.03见表 2。2.3两组毒副反应比较随访显示，观观察组发生白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少患者多于对照组，发生呕吐和腹泻的患者少于对照组，但两组所有毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P 0.05)。见表 3。2.4两组 QLQ-C30 量表得分比较治疗后，观察组患者在 QLQ-C30 量表各项条目的得分高于对照组，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 4。表2两组生存状况比较(sx)单位：月组别例数生存期中位生存期对照组427.420.157.650.24观察组4110.740.3810.920.45t4.3624.561P 0.001 0.001表 3两组毒副反应比较 n(%)组别例数呕吐腹泻白细胞减少中性粒细胞减少血小板减少对照组426(14.29)4(9.52)3(7.14)4(9.52)4(9.52)观察组414(9.76)3(7.32)5(12.20)6(14.63)5(12.20)20.4020.1310.6080.5110.241P0.5260.7180.4360.4750.700表 4两组 QLQ-C30 量表得分比较(sx)单位：分组别例数躯体功能评分角色功能评分认知功能评分情感功能评分社会功能评分对照组4255.197.0256.907.1352.124.2053.293.4548.204.33观察组4172.676.8969.226.4964.144.2060.992.1559.116.43t5.0217.1038.4519.0336.881P 0.001 0.001 0.001 0.001 0.0013讨论胰腺癌根据位置可分为头、颈、体、尾癌，其中头颈癌临床较常见，占比超过 70%。从组织起源来看，胰腺癌可分为上皮来源瘤和非上皮来源瘤1。随着现代医学的9发展，胰腺癌的治疗已由单一的手术切除转变为以手术、放化疗为主的多学科综合诊疗。现阶段临床主要根据患者的个体状况、肿瘤大小、部位、侵犯范围、转移情况等制定治疗方案，通过多科室会诊协作，一定程度消除瘤体，以达到治愈的目的10。该病老年患者基本上不行手术治疗，一方面患者身体状况无法耐受手术的损伤；另一方面瘤体已发生转移，手术意义不大。因此临床多采取化疗、放疗及免疫治疗等综合方案。其中临床应用化疗方案较为成熟，对于化疗药物的选择，应从以下方面考虑：考虑患者基础疾病对治疗的影响。老年晚期胰腺癌患者多存在糖尿病、高血压等慢性基础疾病，化疗药物的周围神经毒性作用可能会造成机体凝血功能异常；老年患者生理功能严重下降，机体各项机能对化疗药的耐受程度远远不及健康人群，如造血功能下降，免疫力差，抵抗力低下等；药物的剂量也会影响治疗效果。临床常因化疗药引起的严重不良反应而减少药量，这可能对治疗效果造成影响。研究显示10-11，吉西他滨是老年晚期胰腺癌的常用化疗药物，其在改善患者生存状况、延长患者生存期、提高临床疗效方面均具有良好的效果，但其不良反应较多。替吉奥是一种新型氟尿嘧啶类口服化疗药其有效性已在多种恶性肿瘤特别得到肯定，尤其是消化道肿瘤。但目前研究者对其毒副反应的关注还较少10，为明确其临床疗效及安全性，本研究对本院晚期胰腺癌患者进行了随访观察。本次研究结果显示，观察组患者的临床治疗有效率为 58.54%，疾病控制率为 78.05%，对照组患者的临床治疗有效率为 33.33%，疾病控制率为 64.29%，差异有统计学意义(P 0.05)，这说明相较于单独替吉奥，联合白蛋白结合型紫杉醇在治疗晚期胰腺癌中具有明显的优势。另外，对照组患者生存期为(7.420.15)个月，中位生存期为(7.650.24)个月；观察组患者的生存期为(10.740.38)个月，中位生存期为(10.920.45)个月，对照组的生存期、中位生存期短于观察组，且观察组患者 QLQ-C30 量表各项条目的得分均高于对照组。上述结果说明本研究提出的联合化疗方案治疗老年晚期胰腺癌临床疗效显著。张娜8分析了 FOLFIRINOX 或 GN在老年晚期胰腺癌患者中的一线用药效果，结果并未发现两种方法哪种更优。另外陆滢滢6发现，与单独使用吉西他滨相比，再联合白蛋白结合型紫杉醇后，晚期胰腺癌患者可获得较高的治疗效果，同时还可延长患者的中位生存期、无进展生存期及半年生存率，还不会增加患者的化疗副反应(白细胞减少、肾毒性、骨髓抑制等)。分析上述研究及本研究结果可知，白蛋白结合型紫杉醇具有良好的水溶性，可以通过跨膜转运进入肿瘤细胞，直接杀伤肿瘤细胞12-14。另一方面，胡宗涛9发现，以白蛋白结合型紫杉醇，替吉奥的方案对局部晚期胰腺癌患者进行化疗时，通过提高剂量，降低化疗次数可以提高治疗效果。分析原因，从药物成分方面分析，替吉奥的主要成分为吉美嘧啶、替加氟和奥替拉西钾，而研究发现，替加氟能够抑制氟尿嘧啶活化物降解，在保证血液中药物的浓度，同时能够减轻胃肠道的副作用15-16。本研究两种药物配合使用，可以直接作用于肿瘤细胞，灭杀肿瘤细胞，改变肿瘤微环境，延长患者的生存时间。从理论方面分析，两种药物的联合应用还可减少化疗的毒副作用，但这在本研究中并未得到证实。韩倩11临床研究 2023 年 03 月第 31 卷第 03 期倩11的研究指出，在不良反应方面，Nab-P 与替吉奥治疗老年晚期胰腺癌的神经毒性、脱发患者比例高于单纯应用替吉奥，这与本研究结果完全不同。本研究显示观察组发生中性粒细胞减少及血小板减少的患者高于对照组，发生呕吐和腹泻的患者少于对照组，但两组所有毒副反应发生率接近。分析原因，一方面，可能是由于本研究样本量较小，无法取得具有统计学差异的结果；另一方面，观察随访时间也会对结果产生影响，可能由于本实验患者用药时间较短，而化疗药物的毒副作用会随着剂量的累积越来越明显。因此，后期将增加疗程和延长随访时间，进一步明确两药联合的毒副作用。综上所述，白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊一线治疗晚期胰腺癌的临床疗效优于单用替吉奥，可有效提高治疗有效率和疾病控制率，但该法存在一定的毒副反应，临床应加强监测，预防毒副反应的发生提高患者的生存状况和生活质量。参考文献1袁蒙,阿卜杜海拜尔萨杜拉,任思谦,等.胰腺癌免疫微环境特点与相关免疫治疗策略J.中华医学杂志,2021,101(12):831-835.2中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组.中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见(2021，南京)J.临床肝胆病杂志,2022,38(5):1016-1022.3刘宁.miR-23a及其靶基因APAF1在胰腺癌中作用和功能研究D.沈阳：中国医科大学,2015.4朱鑫哲,李浩,徐华祥,等.2021年胰腺癌研究及诊疗新进展J.中国癌症杂志,2022,32(1):1-12.5赵成思.中西医综合治疗中晚期胰腺癌的回顾性研究D.北京:中国中医科学院,2014.6陆滢滢,吉冬丽,殷荣华,等.白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌的疗效观察J.临床和实验医学杂志,2019,18(24):2649-2652.7王娅玲,丁宁欣,李文雄.白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨与吉西他滨比较治疗晚期胰腺癌的卫生经济学评价J.中国循证医学杂志,2019,19(9):1101-1105.8张娜,王锦毓,应杰儿.吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇与FOLFIRINOX用于晚期胰腺癌姑息性一线治疗：倾向评分分析解读J.肿瘤学杂志,2022,28(2):155-161.9胡宗涛,刘演,高世乐,等.高剂量少分次放疗联合白蛋白结合型紫杉醇、替吉奥方案化疗在局部晚期胰腺癌患者中的临床疗效以及安全性评价J.实用肿瘤学杂志,2022,36(2):144-149.10吴莉,郑桐森.白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗晚期胰腺癌的研究进展J.现代肿瘤医学,2022,30(9):1706-1709.11韩倩倩,鲁培,秦艳茹,常志伟.白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥治疗老年晚期胰腺癌的效果及安全性观察J.河南医学研究,2018,27(09):1561-1563.12徐刚,李宇,王春,等.术后辅助化疗对胰腺癌根治术后患者生存期的影响J.中国肿瘤临床与康复,2018,25(6):651-653.13陈云龙.替吉奥联合白蛋白结合型紫杉醇治疗老年进展期胰腺癌患者安全性和有效性的系统评价和Meta分析D.大连：大连医科大学,2021.14ZHANG F,WANG Y Y,YANG F F,et al.The efficacy and safety of PD-1 inhibitors combined with nab-paclitaxel plus gemcitabine versus nab-paclitaxel plus gemcitabine in the first-line treatment of advanced pancreatic cancer:a retrospective monocentric studyJ.Cancer Manag Res,2022,14:535-546.15宋政炜,陈飞,王晓光,等.SLC29A1基因突变与晚期胰腺癌患者吉西他滨化疗不良反应及临床预后的相关性研究J.中华胰腺病杂志,2017,17(1):3-7.16彭小波,吴梅红,罗莉,等.晚期胰腺癌患者应用GS方案一线化疗引起的中性粒细胞减少与预后的相关性J.现代肿瘤医学,2019,27(2):274-277.习近平 2022 年 10 月 23 日在党的二十届一中全会上的讲话实践没有止境，理论创新也没有止境。不断谱写马克思主义中国化时代化新篇章，是当代中国共产党人的庄严历史责任。全党要坚持把马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合。读者读者作者作者编者编者