肾癌指南解读和靶向治疗进展平凉20140623.ppt

肾癌指南解读和靶向治疗进展平凉肾癌指南解读和靶向治疗进展平凉2014062320140623流行病学流行病学肾癌的发生率及死亡率趋向控制09年全国发生率为4.5/10万死亡率为1.46/10万男女比例降为1.83:1城乡发病率降为4.3:1.病理学病理学T2期进一步分为 T2a(7 cm肿瘤最大径10 cm)与 T2b(肿瘤最大径10 cm)肾上腺受侵由（T3a）修改为T4(肾上腺受侵)与M1(肾上腺转移)。肾静脉瘤栓由T3b期降为T3a期淋巴结转移由N0-2简化为N0(无淋巴结转移)与N1(有淋巴结转移)远处转移取消MX（远处转移无法评估）诊断诊断胸部CT平扫，以代替胸部X线片，做为术前临床分期的主要依据。肾肿瘤穿刺活检用于：、对于小的肾脏占位希望进行积极监测的患者；、在进行消融治疗前明确病理诊断；、在进行靶向治疗或放化疗前明确病理诊断。穿刺可在超声或CT引导下进行，穿刺发生种植转移的几率极低且并发包膜下血肿或肾周血肿一般无须特殊处理。局限性肾癌的治疗局限性肾癌的治疗根治性肾切除根治性肾切除不常规行同侧肾上腺切除、区域淋巴结及扩大淋不常规行同侧肾上腺切除、区域淋巴结及扩大淋巴结清扫术。巴结清扫术。术前术前CT检查发现肾上腺异常或术中发现同侧肾上检查发现肾上腺异常或术中发现同侧肾上腺异常考虑肾上腺转移或直接受侵时推荐同时行腺异常考虑肾上腺转移或直接受侵时推荐同时行同侧肾上腺切除。同侧肾上腺切除。术中可触及到明显增大的淋巴结或术中可触及到明显增大的淋巴结或CT扫描时发现扫描时发现增大的淋巴结时，可行肿大淋巴结切除术明确病增大的淋巴结时，可行肿大淋巴结切除术明确病理分期。理分期。根治性肾切除术治疗方式有开放性手术，腹腔镜根治性肾切除术治疗方式有开放性手术，腹腔镜手术、机器人腹腔镜手术、单孔腹腔镜手术及小手术、机器人腹腔镜手术、单孔腹腔镜手术及小切口腹腔镜辅助手术等，开放性及腹腔镜根治性切口腹腔镜辅助手术等，开放性及腹腔镜根治性肾切除术两种治疗方式治疗效果无明显区别。经肾切除术两种治疗方式治疗效果无明显区别。经腹或者经腰入路治疗效果也无明显区别。腹或者经腰入路治疗效果也无明显区别。局限性肾癌的治疗局限性肾癌的治疗保留肾单位手术保留肾单位手术保留肾单位手术治疗效果等同于根治性肾切除术。保留肾单位手术治疗效果等同于根治性肾切除术。只要能完整切除肿瘤，边缘的厚度不影响肿瘤复发率。同只要能完整切除肿瘤，边缘的厚度不影响肿瘤复发率。同时对肉眼观察切缘有完整正常肾组织包绕的病例，术中不时对肉眼观察切缘有完整正常肾组织包绕的病例，术中不必常规进行切缘组织冰冻病理检查。必常规进行切缘组织冰冻病理检查。、散发性肾癌不、散发性肾癌不推荐选择肿瘤剜除术。推荐选择肿瘤剜除术。NSS可经开放手术或腹腔镜手术进行，开放性肾部分切除可经开放手术或腹腔镜手术进行，开放性肾部分切除术目前仍是肾部分切除术的标准治疗技术，而腹腔镜或机术目前仍是肾部分切除术的标准治疗技术，而腹腔镜或机器人腹腔镜肾部分切除术是除开放性手术外可供选择的治器人腹腔镜肾部分切除术是除开放性手术外可供选择的治疗手段。疗手段。对于对于T1aN0M0患者，若适合保留肾单位手术，首选保留肾患者，若适合保留肾单位手术，首选保留肾单位手术，不适合可选择根治性肾切除术单位手术，不适合可选择根治性肾切除术对于对于T1bN0M0患者，根治性肾切除及保留肾单位手术均是患者，根治性肾切除及保留肾单位手术均是可选择手术方式，且两种治疗方式治疗效果无明显差别。可选择手术方式，且两种治疗方式治疗效果无明显差别。肾脏保留手术适应证肾脏保留手术适应证绝对适应证：肾癌发生于解剖性或功能性独立肾，根治性手术将会导致肾功能不全或尿毒症患者，如先天性孤立肾，对侧肾功能不全或无功能者、遗传性肾癌患者以及双侧肾癌等相对适应证：肾癌对侧肾存在某些良性疾病，如肾结石、慢性肾盂肾炎或其他可能导致肾功能恶化的疾病（如高血压、糖尿病、肾动脉狭窄等）功能受损或可能受损可选适应证：对侧肾功能良好，临床分期为T1a期（肿瘤最大径4cm），肿瘤位于肾脏周边，单发的无症状肾癌患者。临床分期T1b（肿瘤最大径4-7cm）也可选择实施NSS。局限性肾癌的治疗局限性肾癌的治疗其他治疗其他治疗射频消融、冷冻消融、高强度聚焦超声适应症：不适于外科手术者、尽可能保留肾单位者、有全麻禁忌者、有严重合并症、肾功能不全者、遗传性肾癌、双肾肾癌、肿瘤最大径4cm且位于肾周边的肾癌。治疗前常规行肿瘤穿刺活检明确病理积极监测积极监测通过连续的影像学检查（超声、CT或MRI），密切监测肿瘤大小变化，暂时不处理肿瘤，若肿瘤发生变化时再及时处理的方法适应症：部分有严重合并症或预期寿命比较短的高龄小肾癌患者可采用积极监测手段。国外指南规范积极监测的流程：对计划选择积极随访观察的肾癌患者应先考虑经皮穿刺活检明确诊断，并在6个月内再行腹部CT或MRI检查，并与基准片对比计算出肿瘤的增长率。如计划继续随诊观察，建议至少每年进行1次腹部影像学检查，肿瘤发生变化时再及时处理。对病理学证实为肾癌或有嗜酸性特征的肿瘤患者，每年还应做1次胸部X线摄片以排查肺转移。局部进展性肾癌的治疗局部进展性肾癌的治疗首选治疗方法仍为根治性肾切除术，而对转移的淋巴结或血管瘤栓根据病变程度、患者身体状况等因素选择是否切除。对于瘤栓仍采用美国梅约医学中心（Mayo Clinic）的五级分类法：0级：瘤栓局限在肾静脉内；级：瘤栓侵入下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处2cm；级：瘤栓侵入肝静脉水平以下的下腔静脉内，瘤栓顶端距肾静脉开口处2cm；级：瘤栓生长达肝内下腔静脉水平，膈肌以下；级：瘤栓侵入膈肌以上下腔静脉内。术后尚无标准辅助治疗方案。转移性肾癌的手术治疗转移性肾癌的手术治疗肾原发灶的手术治疗：体能状态良好，低危险因素患者首选。转移灶的手术治疗：根治性肾切除术后出现的孤立性转移瘤以及肾癌伴发孤立性转移、体能状态良好的患者可选择手术治疗RCC靶向治疗药物在近10余年间发展迅速1,2FDAFDA已批准已批准7 7种靶向药物种靶向药物用于晚期用于晚期RCCRCC治疗的药物治疗的药物1.T Janowitz-Semin oncol-20132.FDA access data198219922006200720092012细胞因子治疗细胞因子治疗分子靶向治疗分子靶向治疗分子靶向治疗研究报告细胞因子研究报告细胞因子（IL-2IL-2与与INF-INF-）活性）活性高剂量高剂量IL-2IL-2获批获批索拉非尼与索拉非尼与舒尼替尼获批舒尼替尼获批INF-INF-联合联合贝伐珠单抗获批贝伐珠单抗获批帕唑帕尼帕唑帕尼获批获批替西罗莫司替西罗莫司获批获批依维莫司依维莫司获批获批第二代第二代VEGFRVEGFR抑制剂抑制剂阿昔替尼阿昔替尼获批获批2 2指南与循证医学Guideline and Evidence-Based Medical循证医学（EBM）核心思想1：医疗决策（对患者的处理、治疗方案及医疗制度的制定等）应在最好的临床研究依据基础上作出，同时也重视结合个人的临床经验。循证医学证据患者的参与指南临床医生 临床经验和技能1.梁传余.中华耳鼻咽喉科杂志,2000;35(5):325-326.2013年EAU指南：对证据级别的分类141a类:基于随机试验的Meta分析1b类:基于至少1个随机试验2a类:基于1个设计良好的非随机的对照研究2b类:基于至少1个其他类型的设计良好的研究3类：基于设计良好的非试验性研究，如比较研究、病例报告等4类：基于专家委员会的报告、观点或临床经验国际指南对晚期肾癌一线治疗推荐2013 NCCN指南推荐12010 EAU指南推荐21.NCCN kidney cancer guidelines,2013;2.B Ljungberg er al,Eur Urol,2010;58,398-406.2014版CUA肾细胞癌诊治指南靶向药物治疗策略11.2014版肾细胞癌诊断治疗指南晚期肾细胞癌患者一线治疗一线治疗 舒尼替尼舒尼替尼 50 mg qd,4/250 mg qd,4/2方案（推荐分级方案（推荐分级A A）索拉非尼索拉非尼 400 mg bid400 mg bid（推荐分级（推荐分级 B B）二线治疗二线治疗一线舒尼替尼或索拉非尼失败一线细胞因子失败：阿昔替尼，起始阿昔替尼，起始5mg5mg，bidbid 依维莫司，依维莫司，10mg,qd10mg,qd阿昔替尼，起始阿昔替尼，起始5mg5mg，bidbid更新1：一线靶向药物治疗推荐11.2014版肾细胞癌诊断治疗指南舒尼替尼舒尼替尼推荐舒尼替尼为肾细胞癌患者的一线靶向治疗药物：用量50mg Qd，4/2方案，即治疗4周停2周为1周期（推荐分级A）索拉替尼索拉替尼推荐内容无更新，400 mg bid（证据水平，推荐级别B）舒尼替尼一线治疗较干扰素显著延长PFS1,2HR=0.4295%CI=0.32-0.54P0.001索坦(n=375)中位：11个月IFN-(n=375)中位：5个月时间(月)1.00.80.60.40.20.0051015202530无进展生存概率6个月1.RJ.Motzer-J Clin Oncol-2009;2.RJ.Motzer-N Engl J Med-20071.RJ.Motzer-J Clin Oncol-2009;2.RJ.Motzer-N Engl J Med-2007HR=0.81895%CI=0.669-0.999P=0.049(经调整的分层Log-rank)1.00.80.60.40.20061218243036时间(月)生存概率索坦(n=375)中位：26.4个月IFN-(n=375)中位：21.8个月4.6个月舒尼替尼的客观缓解率是干扰素的近4倍1,2P0.001P0.001+291%患者(%)6050403020100患者（%）47124054718舒尼替尼（n=375）干扰素（n=375）ORRSDPD/NE1.RJ.Motzer-J Clin Oncol-2009;2.RJ.Motzer-N Engl J Med-2007一线TKI失败后是否应该再选择相同机制的药物1.Di Lorenzo G et al.J Clin Oncol.2009;27:4469-4474.2.Shepard DR et al.J Clin Oncol.2008;26:5123.3.Garcia JA et al.Cancer.2011;116:5383-5390.药物药物用药人群用药人群NORR（%）TTP/PFS（月）（月）OS（月）（月）3/4级不良事件级不良事件索拉非尼1舒尼替尼耐药529.64.0(TTP)8.03级:高血压(9.6%),腹泻(11.5%),中性粒细胞减少(9.6%),恶心/呕吐(9.6%)4级:中性粒细胞减少(5.8%)索拉非尼2舒尼替尼耐药1803.8(PFS)NR手足皮肤反应(31%),皮疹(17%),疲乏(17%),高血压(14%),腹泻(7%)索拉非尼3舒尼替尼耐药2704.4(PFS)16.0(整个队列)手足皮肤反应(31%),疲乏(17%),高血压(9%),腹泻(9%)索拉非尼3贝伐单抗耐药2003.7(PFS)对舒尼替尼有应答并不表明患者对索拉非尼也有应答TKI-TKI治疗可能导致毒性累积作用机制相同是否合理作为作为TKITKI治疗失败后的二线治疗（治疗失败后的二线治疗（1 1类证据推荐类证据推荐）1,a1,a作为作为TKITKI治疗失败后的治疗失败后的1 1类证据类证据进行推荐进行推荐2,b2,b作为作为TKITKI治疗失败后的标准疗法（治疗失败后的标准疗法（1b1b类证据推荐类证据推荐）3,c3,caBased on clinical studies of good quality and consistency addressing the specific recommendations and including at least 1 randomized trial.bCat 1 recommendation is based on high-level evidence and there is uniform NCCN consensus.cBased on 1 good-quality RCT.全球3大权威指南一致推荐飞尼妥作为晚期RCC二线治疗标准方案1.http:/www.uroweb.org/gls/pdf/10_Renal_Cell_Carcinoma_LR.pdf2.Motzer RJ et al.J Natl Compr Netw.2009;7(6):618-630.3.de Reijke TM et al.Eur J Cancer.2009;45(5):765-773.中枢靶点mTOR的抑制为TKI耐药提供解决方案依维莫司有效抑制mTOR靶点血管细胞生长VEGFr-TKIsVEGFr-TKIs依维莫司依维莫司蛋白质合成mTORmTOR缺氧刺激基因HIFVHLmTORmTORPI3-KAKTPDGFr-bVEGFrPDGFVEGF依维莫司依维莫司肿瘤血管肿瘤细胞生长环境生长因子导致新生血管生成VEGFr-TKIs 抑制新生血管生成生长&增殖代谢血管生长因子新生血管形成肿瘤细胞肿瘤血管内皮细胞Figlin RA et al.J Clin Oncol.2011;29(suppl)ab 304.100806040200Time,months01234567891011121314Number of patients at risk依维莫司21119414612690744538221986100安慰剂1069938271410542200000中位PFS依维莫司:5.4个月安慰剂:1.9个月P.001风险比=0.3195%CI:0.23,0.42，依维莫司(n=211)安慰剂(n=106)Probability,%N=317N=317既往接受过一线既往接受过一线VEGFr-TKI治疗的患者治疗的患者换用飞尼妥换用飞尼妥治疗治疗PFS延长至约延长至约3倍倍MSKCC 危危险分分级4160.320.001调查者者评估估良好良好1200.310.001所有患者所有患者1080.320.001美国和加拿大美国和加拿大NA0.290.001中等中等2350.320.001治治疗史史1840.340.001仅接受接受过舒尼替尼治舒尼替尼治疗1240.250.001仅接受接受过索拉菲尼治索拉菲尼治疗610.440.007差差2630.340.00165 岁性性别1530.330.001 65 岁3220.320.001男性男性地区地区NA0.380.001欧洲欧洲NA0.180.001日本和澳大利日本和澳大利亚00.20.40.60.811.21.4940.390.001女性女性4160.330.001中央影像学中央影像学评估估年年龄依依维莫司莫司 获益益安慰安慰剂 获益益分分险比比NHRPEscudier,et al.ESMO 2008,abstract#720.RECORD-1研究的PFS所有亚组均获益1.Korhonen P et al.Presented at ECCO/ESMO 2009.Abstract P-7155;2.Wiederkehr D et al.Presented at ECCO/ESMO 2009.Abstract P-7131.030405060708090100校正过的安慰剂*(Kaplan-Meier中位时间:10.0 月)202468101214161822依维莫司(n=277;Kaplan-Meier 中位时间:14.8 月)对81%选择性换药接受依维莫司的安慰剂组患者生存期进行校正时间（月）百分概率,%总生存分析依维莫司降低了45%的死亡风险(95%CI:0.310.97;P=0.0389)*To adjust for crossover of 76%of patients.IPCW,inverse probability of censored weights;RPSFT,Rank Preserving Structural Failure Time.谢谢！谢谢！