2型糖尿病的口服药治疗.ppt

2型糖尿病的口服型糖尿病的口服药药治治疗疗2 2型糖尿病的发生型糖尿病的发生q 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷q 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍2024/5/24 周五2健康者胰岛素分泌特点健康者胰岛素分泌特点 q胰岛素分泌为搏动式分泌胰岛素分泌为搏动式分泌 q进餐后胰岛素分泌迅速增加进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内持在一个较为严密的范围内 q两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 q餐时胰岛素分泌对维持餐时胰岛素分泌对维持2424小时血糖控制非常重要小时血糖控制非常重要 2024/5/24 周五3o 第第1时相时相：胰岛素峰值高而尖锐胰岛素峰值高而尖锐,持续时间仅数分钟持续时间仅数分钟o 第第2时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大时相：胰岛素曲线上升平缓，面积较大,维持数小时维持数小时 2024/5/24 周五4q2424小时胰岛素分泌总量与健康者相似小时胰岛素分泌总量与健康者相似 q胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素分泌搏动小而不规则 q缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答分泌应答 q餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不恢复到基础状态降低，两餐间不恢复到基础状态 q对其它胰岛素分泌促进剂反应对其它胰岛素分泌促进剂反应正常正常，葡萄糖增效作用降低或者消失葡萄糖增效作用降低或者消失 q胰岛素原分泌增加胰岛素原分泌增加 2 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点型糖尿病患者胰岛素分泌特点 2024/5/24 周五5o 胰岛素胰岛素1相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失相分泌从正常、大于正常，而逐渐转向降低消失 2024/5/24 周五6胰岛素分泌模式胰岛素分泌模式 8006am时 间 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康对照健康对照(n=14)n=14)2 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)n=16)Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率(pmol/pmol/min)min)2024/5/24 周五72 2 型糖尿病治疗策略型糖尿病治疗策略Cannes Symposium 98.Insulin Resistance,Type 2 diabetes and Metformin 单药治疗可控制单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbAFPG120mg/dL,HbA1C1C7%140mg/dL,HbAFPG140mg/dL,HbA1C1C8%8%开始开始OHAOHA联合治疗联合治疗或胰岛素补充治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制素补充治疗可控制继续继续联合药物治疗或胰岛素联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制非药物措施不能控制开始口服单药治疗开始口服单药治疗2024/5/24 周五8各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位诺和龙诺和龙(瑞格列奈瑞格列奈)（Repaglinide)Repaglinide)磺脲类磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖葡葡 萄萄 糖糖 苷苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肉肌肉二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂2024/5/24 周五9口服降糖药分类口服降糖药分类q促胰岛素分泌剂促胰岛素分泌剂非磺脲类药物非磺脲类药物:瑞格列奈瑞格列奈磺脲类药物磺脲类药物:格列吡嗪格列吡嗪 q增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 双胍类药物双胍类药物:二甲双呱二甲双呱 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂:罗格列酮罗格列酮q葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖阿卡波糖2024/5/24 周五102 2型糖尿病型糖尿病的治疗目的的治疗目的 1 1、控制控制2424小时小时血糖血糖在合理范围内在合理范围内；2 2、减少尿糖排量；、减少尿糖排量；3 3、降低餐后血糖、降低餐后血糖 （1 1）餐后高血）餐后高血糖糖是是DMDM慢慢性并发症基础性并发症基础 （2 2）3030T2DMT2DM初诊初诊已有并发症已有并发症 （3 3）2 2型型DMDM并并发症与疗程呈正相关发症与疗程呈正相关 （4 4）餐后血糖占全日）餐后血糖占全日8-128-12h h （5 5）餐后血糖使餐后血糖使HbAHbA1 1cc （6 6）餐后高血糖促进高凝状态（凝血酶）餐后高血糖促进高凝状态（凝血酶 ）（7 7）餐后高血糖）餐后高血糖WBCWBC与内皮细胞粘附力与内皮细胞粘附力 促进促进A A硬化硬化2024/5/24 周五114 4、使、使HbAHbA1 1C C UKPDSUKPDS示，示，HbAHbA1 1C C 6 6，冠心病冠心病危险性上升危险性上升11115 5、降糖的同时，有降脂改善微循环作用、降糖的同时，有降脂改善微循环作用6 6、最终目的是延缓、减少、杜绝大、最终目的是延缓、减少、杜绝大、微血管微血管并并 发症。发症。2 2型糖尿病型糖尿病的治疗目的的治疗目的2024/5/24 周五12口服降糖药适应症口服降糖药适应症q用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q2 2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性非酮症性酸中毒高渗性非酮症性酸中毒合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术妊娠妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者2024/5/24 周五13对口服降糖药的要求对口服降糖药的要求（1 1）安全、有效）安全、有效（2 2）副作用小）副作用小（3 3）依从性佳）依从性佳（4 4）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖）降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖（5 5）降低）降低HbAHbA1 1C C（6 6）无严重低血糖无严重低血糖使用口服降糖药的注意要点使用口服降糖药的注意要点（1 1）个体化）个体化（2 2）随机性）随机性（3 3）选择病人的合理性）选择病人的合理性（4 4）告之病人口服降糖药是非根治性）告之病人口服降糖药是非根治性2024/5/24 周五14口服降糖药口服降糖药q前言前言&非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2024/5/24 周五15“通通常常2 2型型糖糖尿尿病病患患者者多多有有肾肾脏脏功功能能不不全全、心心血血管管病病变变及及肝肝脏脏问问题题，并并且且这这些些患患者者有有忘忘记记进进餐餐或或者者需需要要加加餐餐的的可可能能。因因为为这这些些原原因因，所所以以在在治治疗疗时时需需要要选选用用一一种种作作用用持持续续时时间间较较短短的的药药物物，这这种种药药物引起低血糖的危险性较低物引起低血糖的危险性较低。”Physician Guide to Non-Insulin-DependentPhysician Guide to Non-Insulin-Dependent(Type 2)Diabetes;Diagnosis and Treatment(Type 2)Diabetes;Diagnosis and Treatment(2nd edition):p 39,ADA-CEP 1984,1988(2nd edition):p 39,ADA-CEP 1984,1988治治 疗疗 的的 需需 求求 2024/5/24 周五16瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide)-Novonorm(诺和龙诺和龙)瑞格列奈的化学结构瑞格列奈的化学结构 化化 学学 名名 称称 ：(S S)-2 2 乙乙 氧氧 基基-4(23-4(23-甲甲 基基-1-2-(1-1-2-(1-吡吡 啶啶 基基)苯苯 基基-丁丁 烷烷 基基-胺胺 基基-2 -2 氧氧 乙乙 基基 苯苯 甲甲 酸酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC2024/5/24 周五17去极化去极化 CaCa+K K+K K K K+关闭关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈结合位点结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈 的结合位点的结合位点磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;472024/5/24 周五18瑞格列奈的作用机理瑞格列奈的作用机理 ATPATP敏敏 感感 的的 钾钾 通通 道道 电电 压压 依依 赖赖 的的 钙钙 离离 子子 通通 道道 细细胞胞膜膜电电位位Ca2+ATP胰胰 岛岛 素素 葡葡 萄萄 糖糖 依依 赖赖 钙钙 离离 子子 的的 钾钾 通通 道道 代代谢谢蛋蛋白白质质合合成成胰胰岛岛素素颗颗粒粒细细胞胞核核钠钠 离离 子子 通通 道道 氯氯 离离 子子 通通 道道 123瑞格列奈瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes 1998;472024/5/24 周五19瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学 服服 药药 后后 时时 间间(分分 钟钟)0100200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 (mg/l)mg/l)25201510503004002024/5/24 周五20其特点：快速起效其特点：快速起效 有效有效 快速代谢快速代谢 控制整体血糖控制整体血糖起效最快的口服降糖药起效最快的口服降糖药1 1h h达最大血药浓度达最大血药浓度半衰期半衰期1 1h h2024/5/24 周五21Diabetes Intervention Study(DIS)Diabetes Intervention Study(DIS)(1139(1139名患者，平均追踪名患者，平均追踪1111年年)q餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素 q餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高 q空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无显著的统计学相关关系显著的统计学相关关系 Hanefeld M,et al.:Diabetologia,1996控制餐后高血糖的重要性2024/5/24 周五22控制餐后高血糖的重要性控制餐后高血糖的重要性qUKPDSUKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性降低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性q专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分略的重要部分*。*P.J.Lefebvre,A,J.Scheen,The Postprandial State Risk of Cardiovascular Disease,Diabetic Medicine 15(supplement 4):S63-S682024/5/24 周五23瑞格列奈瑞格列奈 有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 Goldberg;1998 Diabetes Care;21q 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.75.7mmol/mmol/q 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.14.1mmol/lmmol/lq 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%2024/5/24 周五24-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲双胍二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 曲格列酮曲格列酮 各种药物对各种药物对HbAHbA1c1c的影响的影响 Prescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA)2024/5/24 周五25转用瑞格列奈治疗转用瑞格列奈治疗(n=29)n=29)使用二甲使用二甲双胍治疗双胍治疗 瑞格列奈组治疗剂量瑞格列奈组治疗剂量为为0.5-40.5-4mg/daymg/day3 3个月维持期个月维持期 继续二甲双胍治疗继续二甲双胍治疗(n=27)n=27)瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍二甲双胍(n=27)n=27)瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍二甲双胍 Moses R et al,Diabetes Care 19992024/5/24 周五26HbAHbA1c1c及空腹血糖水平的改变及空腹血糖水平的改变 二二 甲甲 双双 胍胍(n=27)n=27)瑞格列奈瑞格列奈 (n=28)n=28)二二 甲甲 双双 胍胍+瑞格列奈瑞格列奈(n=27)n=27)时时 间间(月月)HbAHbAlclc (%)(%)空腹血糖水平空腹血糖水平 (mmol/L)mmol/L)1112 910 7 8 61112 910 7 8 6PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3R Moses et al,19972024/5/24 周五27瑞格列奈瑞格列奈+二甲双胍联合治疗二甲双胍联合治疗患者所达到的血糖控制水平患者所达到的血糖控制水平 R Moses et al,1997 7%9%9%100%0瑞格列奈瑞格列奈50%30303二甲双胍二甲双胍 二甲双胍二甲双胍+瑞格列奈瑞格列奈 患者百分数患者百分数(%)(%)HbA1C时时 间间(月月)2024/5/24 周五28瑞格列奈与曲格列酮联合瑞格列奈与曲格列酮联合Raskin P,1999,Diabetologia;42瑞格列奈瑞格列奈(2(2mg mg 餐前餐前)(n=83)(n=83)清洗期清洗期0 0周周14周22周曲格列酮曲格列酮(400(400mg q.d)mg q.d)(n=85)(n=85)联合治疗联合治疗(n=88)n=88)(2(2 mg mg 瑞格列奈瑞格列奈+400 400 mg mg 曲格列酮曲格列酮q.d.q.d.)实验设计实验设计HbAHbA1c1c 的变化的变化(%)(%)对对HbAHbA1c1c的效果的效果周0268 10 12 14 16 18 20 224瑞格列奈瑞格列奈曲格列酮曲格列酮联合治疗联合治疗-1.5-0.50.5-10*+*P 0.05*P 0.05 联合治疗与单用瑞格列奈或曲格列酮相比联合治疗与单用瑞格列奈或曲格列酮相比+P 0.05 P 0.05 瑞格列奈与曲格列酮相比瑞格列奈与曲格列酮相比2024/5/24 周五29瑞格列奈与瑞格列奈与NPHNPH胰岛素联合应用胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et al.1999 Diabetes;(Suppl 1)瑞格列奈(4 mg 餐前)(n=28)4 mg 瑞格列奈3餐前联合(4 mg 瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27)NPH 胰岛素(8-28 单位)+安慰剂(n=28)周3630剂量调整期20 天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果*Visit 12911131517筛查基值FPG(mmol/L)*瑞格列奈安慰剂+NPH胰岛素瑞格列奈+NPH胰岛素*p=0.011 *p=0.001 *p=0.0012024/5/24 周五30q与曲格列酮相比，瑞格列奈对与曲格列酮相比，瑞格列奈对 HbAHbA1c1c的降低的降低作用更佳作用更佳q瑞格列奈与曲格列酮，二甲双胍或瑞格列奈与曲格列酮，二甲双胍或NPH-NPH-胰胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳，值得推荐作用更佳，值得推荐瑞格列奈联合治疗疗效总结：瑞格列奈联合治疗疗效总结：2024/5/24 周五31诺和龙诺和龙与磺脲类不同：与磺脲类不同：结合位点不同，不进入结合位点不同，不进入细胞内细胞内不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成不抑制细胞内蛋白质（如胰岛素原）合成不引起胰岛素的直接胞泌作用不引起胰岛素的直接胞泌作用不导致不导致细胞功能耗竭细胞功能耗竭2024/5/24 周五32瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正通过给碳水化合物较容易纠正2024/5/24 周五33瑞格列奈无肾毒性作用此药主要由此药主要由肝脏肝脏CYP 3A4CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高者血浆药物浓度升高92%92%92%92%经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在欧洲药物评审委员会认定瑞格列奈是目前唯一可以在 “肾功能不全肾功能不全”的的2 2型糖尿病患者中安全使用口服降糖型糖尿病患者中安全使用口服降糖药药药药2024/5/24 周五34Meta analysis based on 4 one yearcomparative,double blind studies0*瑞格列奈瑞格列奈 vs.vs.磺磺 脲脲 类类:p 0.03p 1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠。2024/5/24 周五68口服降糖药口服降糖药q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双双 胍胍 类类&胰胰 岛岛 素素 增增 敏敏 剂剂 q-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2024/5/24 周五69胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂-噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD)thiazolidinedione(TZD)环格列酮环格列酮(ciglitazone)ciglitazone)匹格列酮匹格列酮(pioglitazone)pioglitazone)曲格列酮曲格列酮(troglitazone)troglitazone)罗格列酮罗格列酮(rosiglitazone)rosiglitazone)2024/5/24 周五70噻唑烷二酮的化学结构噻唑烷二酮的化学结构2024/5/24 周五71噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(1)(1)高选择性激活高选择性激活PPARPPAR(peroxisome proliferator activated(peroxisome proliferator activated receptor,receptor,过氧化物酶增殖体激活受体过氧化物酶增殖体激活受体)PPAR PPAR 为一组核转录因子，包括为一组核转录因子，包括PPAR-PPAR-、PPAR-PPAR-、PPAR-PPAR-。其中其中PPAR-PPAR-在肝脏、脂肪和肌肉组在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。New oral therapies for type2 DM,Sunder Mudaliar et al,Annu.Rev.Med.20012024/5/24 周五72噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理 2024/5/24 周五73激活激活 PPAR PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程增强胰岛素作用及使血糖正常的过程骨骼肌脂肪细胞PPARTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPAR减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使 TNF-诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化2024/5/24 周五74噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(2)(2)促进外周组织胰岛素引起促进外周组织胰岛素引起GLUT-1 GLUT-1 和和GLUT-4 GLUT-4 介导的葡萄糖摄取介导的葡萄糖摄取2024/5/24 周五75罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4GLUT-4转位转位de novo 合成合成胰岛素胰岛素罗罗格格列列酮酮显显著著延延长长GluT1,GluT1,GluT4GluT4的的mRNAmRNA半衰期而增加其表达半衰期而增加其表达转位 葡萄糖葡萄糖Young et al.Diabetes.1995:44:1087-10922024/5/24 周五76噻唑烷二酮类的作用机理噻唑烷二酮类的作用机理(3)(3)曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子坏死因子，减少胰岛素抵抗。减少胰岛素抵抗。减少肝中糖异生作用减少肝中糖异生作用2024/5/24 周五77TZDTZD的代谢与排泄的代谢与排泄Rosiglitazone Package Insert.Troglitazone Package Insert.两者均能被广泛的代谢85%23%经粪便排泄64%3%经尿液排泄曲格列酮罗格列酮2024/5/24 周五78TZDTZD的常用剂量的常用剂量 药物药物常用剂量常用剂量罗格列酮罗格列酮每天每天4-8 4-8 mg(mg(每天每天1-21-2次次)Rosiglitazone package insert处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用2024/5/24 周五79罗格列酮的适应症及效果罗格列酮的适应症及效果治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。2024/5/24 周五80罗格列酮用药方法罗格列酮用药方法此药清除半衰期约为3.64-3.78小时.剂量:临床试验常用剂量:2-8mg/天途径:口服次数:每日1或2次2024/5/24 周五81噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 药物的副作用药物的副作用头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染头痛、乏力、腹泻，上呼吸道感染使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。使用曲格列酮患者可有肝损害，甚至致命。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。部分患者的体重增加。可加重水肿可加重水肿可引起贫血和红细胞减少可引起贫血和红细胞减少2024/5/24 周五82口服降糖药口服降糖药q前言前言q非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂q磺脲类胰岛素促分泌剂磺脲类胰岛素促分泌剂q双胍类双胍类q胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂&-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂2024/5/24 周五83-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理 -糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合糖苷酶是一族小肠粘膜结合酶，参与碳水化合物的消化吸收，物的消化吸收，-糖苷酶抑制剂通过抑制糖苷酶抑制剂通过抑制-糖苷酶糖苷酶产生作用。产生作用。单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖单糖如葡萄糖和果糖，可直接从小肠吸收。双糖如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能吸收，这一消化过程由收，这一消化过程由-糖苷酶来完成。糖苷酶来完成。2024/5/24 周五84-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前正常情况下进食碳水化合物后，消化吸收在小肠前段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后段迅速发生，不涉及小肠后段（回肠）。结果餐后血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。血糖迅速升高，对糖尿病患者造成不良后果。该类药物抑制该类药物抑制-糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖苷酶，影响多糖或双糖转变为单糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分糖，延缓葡萄糖在肠道的吸收。用药后吸收大部分发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后发生在回肠，餐后血糖升高不明显，也避免了餐后高胰岛素血症。高胰岛素血症。药物不影响口服葡萄糖的吸收。药物不影响口服葡萄糖的吸收。2024/5/24 周五85-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-2024/5/24 周五86-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂q药代动力学药代动力学达峰时间：达峰时间：1 11.51.5小时小时半衰期：半衰期：2.7-9.62.7-9.6小时小时q片剂量：阿卡波糖片剂量：阿卡波糖-50-50mgmg；伏格列波糖伏格列波糖-0.2-0.2mgmg2024/5/24 周五87适适 应应 症症该类药物的适应症很广：该类药物的适应症很广：单独或与双胍类同用于肥胖的单独或与双胍类同用于肥胖的2 2型糖尿病患者；型糖尿病患者；与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺与磺脲类或与磺脲类、双胍类联合用于仅用磺脲类血糖控制不理想的脲类血糖控制不理想的2 2型糖尿病患者；型糖尿病患者；与胰岛素合用于与胰岛素合用于1 1型和型和2 2型需用胰岛素者，不仅型需用胰岛素者，不仅可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血可减少胰岛素用量还有助于减轻餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖。糖及餐后晚期低血糖。2024/5/24 周五88阿卡波糖的副作用阿卡波糖的副作用主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的主要副作用为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻2024/5/24 周五89阿卡波糖治疗效果阿卡波糖治疗效果可显著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有轻度降低；HbA1c降低约1，与磺脲类合用HbA1c可降低约2；不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；不增加体重，少数病人体重可下降；单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。2024/5/24 周五90阿卡波糖用药方法阿卡波糖用药方法原则：开始量小，缓慢增加；在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌减。2024/5/24 周五91阿卡波糖副作用阿卡波糖副作用主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结 肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气 增加、腹痛、腹泻；经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。2024/5/24 周五922型糖尿病起始治疗型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择口服降血糖药的选择(一一)可根据以下因素作出选择血糖浓度增高的程度270-300mg/dl,高血糖症状明显：采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA250mg/dl,高血糖症状不 重者，用OHA中一种适用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲双胍餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂2024/5/24 周五932型糖尿病起始治疗型糖尿病起始治疗口服降血糖药的选择口服降血糖药的选择(二二)体重、血胰岛素体重、血胰岛素肥胖及高胰岛素者：二甲双胍或阿卡波糖；体重接近正常或超标不太多、并且胰岛素水平 一般者：磺脲类或阿卡波糖；消瘦、空腹及兴奋后胰岛素皆低者：胰岛素。2024/5/24 周五94糖尿病控制目标糖尿病控制目标 理想理想 良好良好 差差血浆葡萄糖血浆葡萄糖 mmol/L 空腹空腹 4.4-6.1 7.0 4.4-6.1 7.0 7.07.0 非空腹非空腹 4.4-8.0 10.0 4.4-8.0 10.0 10.010.0HbA1c%6.5 6.5-7.5 6.5 6.5-7.5 7.57.5血压血压 mmgHg 130/80130/80 130/80-130/80-140/90 140/90 140/90140/90体重指数（体重指数（BMI）kg/m2 男男25 25 男男27 27 男男 27 27 女女24 24 女女26 26 女女 26 26血胆固醇血胆固醇 mmol/L 4.5 4.5 6.04.5 4.5 6.0HDL-C mmol/L 1.1 1.1-0.9 1.1 1.1-0.9 0.90.9甘油三酯甘油三酯 mmol/L 1.5 1.5 2.2 2.22.2 2.2LDL-C mmol/L 3.5 2.5-4.0 3.5 2.5-4.0 4.04.0（亚洲亚洲-太平洋地区太平洋地区2 2型糖尿病政策组，型糖尿病政策组，20022002年）年）2024/5/24 周五95大血管并发症大血管并发症微血管并发症微血管并发症噻唑烷二酮噻唑烷二酮二甲双胍二甲双胍磺脲类胰岛素胰岛素糖尿病年糖尿病年2型糖尿病型糖尿病正常血糖正常血糖正常血糖正常血糖-10-5051015202530餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖磺脲类继发失效磺脲类继发失效IGT胰岛素水平胰岛素水平胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝糖输出肝糖输出B细胞衰竭细胞衰竭2024/5/24 周五962 2型糖尿病合理治疗方法型糖尿病合理治疗方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育病人教育饮食控制饮食控制锻炼锻炼二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮噻唑烷二酮磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素80120160200空腹血糖空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均时平均胰岛素水平胰岛素水平(mU/l)2024/5/24 周五97糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗药物治疗包括：药物治疗包括：口服药物治疗：口服药物治疗：胰岛素促分泌药物胰岛素促分泌药物 胰岛素增敏药物胰岛素增敏药物 糖苷酶抑制药物糖苷酶抑制药物胰岛素治疗胰岛素治疗2024/5/24 周五98什麽情况下要用胰岛素治疗？什麽情况下要用胰岛素治疗？1 1型糖尿病型糖尿病1 1型糖尿病因胰岛型糖尿病因胰岛细胞被破坏，自身胰细胞被破坏，自身胰岛不能产生胰岛素，体内胰岛素严重不岛不能产生胰岛素，体内胰岛素严重不足，必需用胰岛素治疗，补充胰岛素的足，必需用胰岛素治疗，补充胰岛素的缺乏，否则病人会发生酮症酸中毒而危缺乏，否则病人会发生酮症酸中毒而危及生命。及生命。2024/5/24 周五99什麽情况下要用胰岛素治疗？什麽情况下要用胰岛素治疗？2 2型糖尿病型糖尿病发生严重感染发生严重感染酮症酸中毒和高血糖高渗昏迷酮症酸中毒和高血糖高渗昏迷准备手术准备手术肝肾功能不全肝肾功能不全药物过敏药物过敏2024/5/24 周五100什麽情况下要用胰岛素治疗？什麽情况下要用胰岛素治疗？妊娠糖尿病妊娠糖尿病妊娠糖尿病或糖尿病患者妊娠，血糖过高会给妊娠糖尿病或糖尿病患者妊娠，血糖过高会给孕妇和胎儿带来较大的危险，因此必须将血糖孕妇和胎儿带来较大的危险，因此必须将血糖降到正常范围，才能确保母子平安。降到正常范围，才能确保母子平安。孕妇不宜使用口服降糖药，因为口服降糖药有孕妇不宜使用口服降糖药，因为口服降糖药有可能通过胎盘影响胎儿胰腺的发育，所以妊娠可能通过胎盘影响胎儿胰腺的发育，所以妊娠糖尿病患者只能用胰岛素治疗。糖尿病患者只能用胰岛素治疗。2024/5/24 周五101什麽情况下要用胰岛素治疗？什麽情况下要用胰岛素治疗？口服降糖药物失效口服降糖药物失效达美康、蓝绿康、美吡达、瑞易宁、优达美康、蓝绿康、美吡达、瑞易宁、优降糖等口服药是通过刺激降糖等口服药是通过刺激细胞产生胰细胞产生胰岛素而发挥降糖作用。岛素而发挥降糖作用。这类药物多会失效。开始治疗时控制血这类药物多会失效。开始治疗时控制血糖效果很好，但经过数年后疗效下降。糖效果很好，但经过数年后疗效下降。每年每年5%-10%5%-10%的患者出现这种现象。的患者出现这种现象。2024/5/24 周五102什麽情况下要用胰岛素治疗？什麽情况下要用胰岛素治疗？为什麽会出现继发性失效？为什麽会出现继发性失效？1 1、胰岛、胰岛细胞功能逐渐衰退细胞功能逐渐衰退 2 2、对药物敏感性降低、对药物敏感性降低怎麽办？怎麽办？联合胰岛素治疗联合胰岛素治疗 胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗2024/5/24 周五103什麽情况下要用胰岛素治疗？什麽情况下要用胰岛素治疗？慢性并发症发展较快；慢性并发症发展较快；口服药物联合治疗不能良好控制血糖时；口服药物联合治疗不能良好控制血糖时；消瘦的病人。消瘦的病人。不要再犹豫了，应尽早使用胰岛素，否则后果将不堪不要再犹豫了，应尽早使用胰岛素，否则后果将不堪设想。设想。控制血糖是预防及延缓控制血糖是预防及延缓 慢性并发症的关键慢性并发症的关键2024/5/24 周五1042024/5/24 周五105