缓释、控释制剂和迟释制剂.pptx

第十七章 缓释、控释制剂和迟释制剂四种给药系统普通释药系统片剂、胶囊剂、注射剂等缓释给药系统茶碱缓释片、肠溶片剂、肠溶胶囊剂控释给药系统渗透泵、脉冲释药、柱塞型胶囊靶向给药系统脂质体、微囊、磁性微球等药物在体内的一般变化过程药物剂型溶解吸收血液体液组织代谢排泄K1K2K3K5K4K6内容提要缓控释制剂的概念、设计、制备方法及相关的体内外评价 方法。骨架型、膜控型、膜控骨架型、渗透泵型口服定时和定位释药系统脉冲型、柱塞型，胃定位、小肠定位、结肠定位系统靶向制剂被动靶向、主动靶向、物理化学靶向第一节 概述释药原理和方法设计、制备方法体内、体外评价普通释药系统治疗指数24，消除半衰期短的药物，血药浓度波动性产生毒副作用剂量间隔和治疗指数之间的关系线性、单隔室模型特性的药物:12(ln TI)ln 2 t治疗指数：therapeutic index TI药物的半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的 比值，代表药物的安全性，此数值越大越安全。血药浓度的累积变化缓释、控释制剂系指有 目的地控制药物释放以 达到理想治疗效果的一 类给药剂型，使人体获 得平稳的治疗血药浓 度，使疗效剂量最佳化缓释制剂缓释制剂Sustained-release preparations系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速 释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率 比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所 减少，且能显著增加患者的顺应性。中华人民共和国药典2005年版控释制剂控释制剂Controlled-release preparations系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近 恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频 率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所 减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增 加患者的顺应性。中华人民共和国药典2005年版一级缓释、零级释药和普通片剂 血药浓度时间图迟释制剂迟释制剂Delayed-release preparations系指在给药后不立即释放药物的制剂肠溶制剂：pH 6.8磷酸盐缓冲液释放药物结肠定位制剂：pH7.5磷酸盐缓冲液释放药物 脉冲制剂：一定时间、pH 值、某些酶的作用下中华人民共和国药典2015年版缓释与控释的比较释药过程服从一级动力学速 率或Higuchi的释放方程释药速率不稳定主要是延缓释药，对难溶性 药物没有考虑对血药浓度和有效持续时间 要求不严骨架系统释药速率复合零级动力学 方程或Ficks定律释药速率稳定，无峰谷现 象能控制药物释放系统，如 难溶性药物血药浓度受给药系统控 制，不受体内吸收等因素 干扰膜控和渗透压系统缓控释制剂的特点减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的 毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药 效。剂量调整缺乏灵活性工艺与设备昂贵第二节缓释、控释制剂的制备和评价一、缓释、控释制剂释药原理(一)溶出原理(二)扩散原理(三)溶蚀与扩散、溶出结合(四)渗透压原理二、缓释、控释制剂的设计三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）溶出原理根据Noyes-Whitney溶出速率原理 制成溶解度小的盐或酯 与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒子大小dtsdc KS(C C)制成溶解度小的盐或酯青霉素普鲁卡因盐溶解度极微油溶性注射液 混悬型注射液睾丸酮丙酸酯油溶性注射液混悬型注射液与高分子化合物生成难溶性盐阿托品鞣酸盐鞣酸小檗碱(无味黄连素)海藻酸毛果芸香碱鞣酸维生素B12控制粒子大小半慢胰岛素锌混悬液晶粒一般在2微米，持续时间 1216小时慢胰岛素锌混悬液 70结晶性粒子，30无定性粉 末。作用时间1824小时特慢胰岛素锌混悬液最大晶体1040微米。作用时间 近3036小时（二）扩散原理药物溶液 扩散药物 溶液体液液体扩散原理的技术方法贮库型（a）水不溶性包衣膜含水性通道的包衣膜骨架型（b）不溶性骨架 亲水性凝胶 蜡质类水不溶性包衣膜乙基纤维素包制的微囊或小丸释放速率符合Fick第一定律：若A、L、D、K、C保持恒定，释放速度为零级过程dM ADKCdtL含水性孔道的包衣膜乙基纤维素与甲基纤维素混合膜材这类制剂的释放接近零级过程dMADCdtL骨架型的药物扩散药物的释放速率取决于药物在骨架材料中的释放速率，而不是固体药 物的溶解速率药物释放符合Higuchi方程：假设方程右边除外都保持恒定，上式可简化：1Q k Ht 212(2 A SP)t p Q DS利用扩散原理的缓控释技术包衣制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度已减少扩散速率制成植入片制成乳剂不同包衣小丸血药浓度时间示意图A.不包衣小丸 B.包较薄衣层的小丸 C.包较厚衣层的小丸T.A、B、C相加的血药浓度时间曲线示意图（三）溶蚀与扩散、溶出结合的原理不仅药物可从骨架中扩散出来，而且 骨架本身也处于溶蚀过程。聚合物溶 解时，药物扩散的路径长度改变，形 成移动界面扩散系统。释药动力学较 难控制。整体溶蚀、表面溶蚀生物溶蚀型骨架系统（巴西棕榈蜡、硬脂醇、甘油三酯等）亲水凝胶骨架系统（羟丙基甲基纤维 素、壳聚糖）溶胀型控释骨架溶胀型控释骨架药物溶于溶胀型聚合物中，溶胀速率取决于聚 合物的膨胀速率、药物溶解度、骨架中可溶部分的大小见图中的 b 类型（四）渗透压原理此释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速零级释放药物组成片芯：水溶性药物与水溶性高分子盐类混合物 包衣：水不溶性聚合物半透膜性材料释药小孔（激光或高速机械钻）原理体液通过包衣半透膜，进入片芯溶解药物，产生与体内高 渗透压差，使得药物由细孔持续流出片芯的吸水速度决定于膜的渗透性和片芯的渗透压渗透压释药原理图半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维素等渗透压：膜内 5000kPa100体液760kPa渗透泵型释药原理水渗透进入膜内的流速药物从细孔释放的速率只要膜内药物保持饱和溶液，释药速率恒速，零级释药过程dV KA(p)dtLdV dt K ssdtdtdm CdV K C改进型渗透泵装置离子交换作用树脂X药物树脂药物 X 树脂药物 X 树脂X药物+含药树脂包衣控释示意图改进型包衣含药树脂示意图包衣含药树脂示意图离子交换型缓控释系统缓释、控释制剂的设计影响口服缓释、控释制剂设计的因素缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂处方和制备工艺缓控释制剂设计因素适合制成口服缓控释的药物吸收和排泄速度不能太快也不能太慢能在胃肠道均匀地吸收给药剂量应相对小应具有大地安全治疗窗用于治疗慢性病而不是急性病不适合制成口服缓控释的药物给药剂量 1g半衰期 1h半衰期 24h不能在小肠下端有效吸收溶解度 0.1 mg/ml影响口服缓释、控释制剂设计的因素理化因素剂量大小pKa、解离度和水溶性 分配系数稳定性生物因素生物半衰期 吸收代谢缓释、控释制剂的设计药物的选择设计的要求 生物利用度峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂的剂量计算仅含缓释或控释部分，无速释部分既有缓释或控释部分，又有速释部分 缓释、控释制剂的辅料设计的要求生物利用度(bioavailability)应在普通制剂的80120%的范围内吸收部位在胃小肠，设计每 12小时服一次结肠有吸收，可考虑24小时服一次峰谷浓度之比缓控释制剂峰与谷浓度之比应小于普通制剂。半衰期短，治疗指数窄，可设计每12小时服一次半衰期长，治疗指数宽，可24小时服一次惰性无毒塑料聚氯乙烯 polyvinyl chloride聚乙烯 polyethylene聚乙酸乙烯酯 polyvinyl acetate聚甲綦丙烯酸酯 polymethacrylate乙基纤维素 ethylcellulose甲基丙烯酸甲酯 methylmethacrylate2-羟乙基丙烯酸甲酯 2-hydroxyethyl methacrylate1,3-丁二醇，二丙烯酸甲酯1,3-butylene glycol dimethacrylate乙烯醇二丙烯酸甲酯 ethylene glycol dimethacrylate乙烯吡咯烷酮 vinyl pyrrolidone常用骨架材料常用骨架材料亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素 hydroxypropyl methylcellulose羧甲基纤维素 carboxymethylcellulose甲基丙烯酸亲水胶 methacrylate hydrogels聚乙二醇 polyethylene glycols藻酸钠 sodium alginate溶蚀性基质 蜂蜡 beewax单硬脂酸甘油酯 glyceryl monostearate 软脂酸甘油酯 glyceryl palmito stearate 蔗糖酯 sucrose stearate蓖麻蜡 castor wax巴西棕榈蜡 carnauba wax十八烷醇 stearyl alcohol聚合磷酸酯 gelucires(polyphosphoester)三酸甘油酯 triglyceride三硬脂酸甘油酯 glyceryl tristearate缓释、控释制剂处方和制备工艺骨架型缓释、控释制剂骨架片缓释、控释颗粒压制片胃内滞留片生物粘附片骨架型小丸膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片膜控释小片肠溶膜控释片膜控释小丸渗透泵片植入剂1.骨架型缓释控释制剂亲水凝胶骨架片腊质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸胃内滞留片生物黏附片控释缓释颗粒压制片亲水性凝胶骨架片骨架材料：羟丙甲基纤维素（HPMC）规格：4000 mPa sK4M（4000 mPa s）；K15M（15000 mPa s）优点制备简单方便（直接压片、制粒压片）药物释放完全，生物利用度高释放速率可调性强属于一级和Higuchi释放亲水凝胶骨架药物释放机理亲水性凝胶骨架遇水性介质后，表 面药物先溶解然后在骨架与水性介质交界处，由 于水合作用形成凝胶，在骨架周围 形成一道稠厚的凝胶屏障，内部药 物缓慢扩散至表面而溶于介质中凝胶层继续水化，骨架溶胀，延缓 药物释放骨架溶蚀，水分向片芯渗透至骨架 完全溶蚀，药物全部释放亲水凝胶骨架药物释放机理药物扩散动力来自于骨架中药物的浓度梯度，表现为先快后慢，可用 Higuchi方程描述释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程水溶性药物取决于药物通过凝胶层的扩散速度疏水性药物的释放速率由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定凝胶骨架全部溶解，药物全部释放阿米替林缓释片（50mg/片）骨架材料羟丙基甲基纤维素（HPMC）【处方】50mg 10mg 160mg 180mg 2mg阿米替林 枸橼酸HPMC（K4M）乳糖硬脂酸镁【制法】将阿米替林与HPMC混匀，枸橼酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制 粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得胃内滞留片用密度低于胃液的释药系统可使其在胃中停留长时间并释放药物普通片仅在胃内留下过痕滞留片悬浮在胃中直到完全溶解胃内滞留片组成主要材料：骨架材料亲水性凝胶H P MC滞留材料脂肪酸(醇)类单硬脂酸甘油脂、鲸蜡酯羟丙甲纤维素的作用：当片剂和胃液接触时在表面形成一层水性凝胶 屏障层，实际是一种不崩解的亲水凝胶骨架片脂肪酸类具有疏水性的同时保持其整体密度小于1.0呋喃唑酮胃漂浮片【处方】呋喃唑酮 十六烷醇 HPMC丙烯酸树脂十二烷基硫酸钠 硬脂酸镁100 g70 g 43g 40 g 适量 适量【制备】将药物和辅料充分混合，用2HPMC水溶液制软材，过18目筛制粒，于40干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀 压片。每片含主药100mg。2.膜控型缓控释制剂主要是将含药核心，用适宜的包衣液，采用一定的工艺制成均一包衣 膜，达到缓释控释目的包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介质）组成，根据膜的性 质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。微孔膜包衣片肠溶膜控释片膜控释小片膜控释小丸微孔膜包衣片不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚 物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料少量致孔剂，如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水 溶性的物质水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内既 作致孔剂又是速释部分可获得零级或接近零级速率的药物释放常用的水不溶性成膜材料及水溶性致孔剂磷酸丙吡胺缓释片磷酸丙吡胺片芯100mg包衣材料乙基纤维素、醋酸纤维素、聚甲酯丙烯酸酯致孔剂PEG增塑剂蓖麻油、磷苯二甲酸二乙酯控制形成微孔膜厚度（膜增重）调节释放速率茶碱微孔膜控释小片制备工艺制小片无水茶碱粉末5CMC浆制颗粒，干燥后加入0.5%硬脂酸镁，压制成 直径3mm的小片，每片含茶碱15mg，片重29mg流化床包衣分别两种不同的包衣液包衣一种包衣材料为乙基纤维素，采用PEG1540、Eudragit L或聚山梨酯 20为致孔剂，比例为2:1，用异丙醇和丙酮混合溶剂另一种包衣材料为Eudragit RL100和Eudragit RS10020片包衣小片装入同一硬胶囊即得渗透泵片的组成药物半渗透膜材料醋酸纤维素、乙基纤维素渗透压活性物质（渗透压促进剂）乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇等推进剂（助渗剂）聚羟甲基丙烯酸烷酯（MW 3500万）PVP（MW 136 万）助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等常用的半渗透膜聚合物维拉帕米渗透泵处方2850 g2850g60g 120g1930ml 115g47.25g片心处方盐酸维拉帕米（40目）甘露醇（40目）聚环氧乙烷（40目，分子量500万）聚维酮乙醇硬脂酸（40目）包衣液处方（用于每片含120mg的片心）醋酸纤维素（乙酰基值39.8）醋酸纤维素（乙酰基值32）15.75g羟丙基纤维素22.5g聚乙二醇33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇维拉帕米渗透泵片制备工艺片芯制备将药物、甘露醇、聚环氧乙烷置于混合器中，混合5min；将PVP溶 于乙醇，缓缓加入上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛制粒，于50干燥18hr，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片。每片120mg，硬度9.7kg的片芯包衣用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml/min，包至每个片芯上 的衣层增重为15.6mg。包衣片置相对湿度50，50 干燥2025hr打孔在包衣片上下两面对称处各打一释药小孔，孔径为254m植 入 片皮下植入方式给药。需在局部（多为前臂内侧）作一小的切口，特殊 注射器将植入剂推入，如非降解材料还需手术取出膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型用途：避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等生物降解聚合物、生物溶蚀性聚合物聚乳酸（PLA）、乳酸/乙醇酸共聚物（PLA/PGA,PLGA）聚己酸内酯、甲壳素甘油酯等三、缓释、控释制剂体内、体外评价体外释放度试验1.释放度试验方法2.取样点的设计体内生物利用度和生物等效性试验体内外相关性1.体内体外相关性的建立2.体内体外相关性检验1.体外释放度试验方法中国药典2005 版规定：缓释、控释的体外药物释放度试验采用溶 出仪进行BE厂葡萄糖酸奎尼丁在不同介质中释放曲线BO厂葡萄糖酸奎尼丁在不同介质中释放曲线2.取样点的设计体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，满足统 计学要求，试验全过程的时间不应低于给药时间间隔，累计释放率要 求达到90以上第一点：0.52hr（累计释放率约30）第二点：中间取样（累计释放率约50）第三点：最后取样时间（累计释放率90）控释制剂除以上三点外，还应增加2个取样时间点释药数据应用3种常用数学模型拟合，即零级方程、一级方程、Higuchi方程体内生物利用度和生物等效性试验生物利用度是指剂型中药物吸收进入人体血液循环的速度和程度生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异单次给药空腹状态下的吸收速度、程度的生物等效性及动力学特征多次给药给药达稳态后时的吸收速率与程度、稳态血药浓度及波动情况体内外相关性指的是由制剂产生的生物学性质或由生物学性质衍生的参数（如tmax、Cmax或AUC），与同一制剂的物理化学性质（如体外释放行为）之间，建立了合理的定量关系缓释、控释、迟释制剂要求进行体内外相关性试验，它反应整个体外 释放曲线与血药浓度时间之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的 各个点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关 性。中国药典2005年版缓控释制剂指导原则体内外相关性的三种相关整体相关（点对点相关）体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关参数相关应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间对体内平均滞留时 间之间相关单点相关（部分相关）将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药物动力学参数（AUC、Cmax或 tmax）之间的单点相关1.体内体外相关性的建立体外累计释放率时间的释放曲线如果缓释、控释、迟释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应 该另外再制备两种供试品（一种比原制剂释放更慢；另一种更快），研究影响其释放快慢的外界条件，并按体外释放度实验的最佳条件，得到体外累积释放时间的释放曲线体内吸收率时间的吸收曲线根据单剂量较差试验所得血药浓度时间曲线的数据，对在体内吸收 呈 现单室模型的药物，可换算成吸收百分率时间的体内吸收曲线药物吸收百分率计算公式单室模型药物k由常数普通制剂求得的消除速度Ct时间的血药浓度双室模型药物简化的Loo-Reegelman方程计算各时间点的吸收百分率Wagner J G.Pharmacokinetic absorption plots from oral data alone or oral/intravenous data and an exact Loo-Riegelman equation.J Pharm Sci,72:838-842,1983.0kAUCF Ct kAUC0t 100%a2.体内-体外相关性检验当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，利用线性最小二乘法 回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上对应的各个时 间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程直线的相关系数大于临界相关系数（P0.001）可确定体内外相关当血药浓度（或主药代谢物浓度）与临床治疗浓度（或有害浓度）之 间的线性关系明确或可以预测时，可用血药浓度测定法，否则药理效 应法评价缓释、控释制剂的安全性与有效性第三节 口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统口服定时释药系统择时释药系统oral chronopharmacologic drug delivery system脉冲释药 pulsed/pulsatile release时控突释系统 time controlled sxplosive system是根据人体生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释 药的一种新型给药系统生物功能、生物传导分子的日内周期变化各种症状疾患的日周性节律现象口服定时释药系统分类渗透泵定时释药系统包衣脉冲系统柱塞型定时释药胶囊包衣脉冲系统膜包衣定时爆释系统是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜 的时间来控制药物的释放时间柱塞型定时释药胶囊组成：水不溶性胶囊壳体 药物贮库定时塞水溶性胶囊帽类型：膨胀型（a）溶蚀型（b）酶可降解性（c）一、口服定位释药系统（一）胃定位释药系统（二）口服小肠释药系统（三）口服结肠定位释药系统（一）胃定位释药系统适合制成胃定位释药系统药物酸性条件溶解的药物具有小肠上部吸收窗的药物治疗胃、十二指肠溃疡等疾病的药物延长在胃内滞留时间的释药系统普通口服释药系统（三）口服结肠定位释药系统简称OCDDS是指用适当的方法，使药物口服后 避免在胃、十二指肠、空肠、回肠 前端释放药物，运送到回盲肠部后 释放药物而发挥局部和全身治疗作 用的一种给药系统，是一种定位在 结肠释药的制剂。时控型pH敏感型生物降解型结肠定位给药系统的优点生理环境：结肠的运转时间长24 hr，酶活性低，可增加药物吸收可延迟药物释放时间，对于受时间节律影响的疾病，哮喘、高血压等 有一定的意义提高结肠局部药物浓度，治疗结肠局部疾病避免首过作用有利于多肽、蛋白质类药物的吸收第四节 靶向制剂一、概述（一）靶向制剂的分类（二）靶向性评价 二、被动靶向制剂三、主动靶向制剂四、物理化学靶向制剂概述靶向制剂又称靶向给药系统targeting drug system，TDS是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液 循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药 系统靶向制剂的特点药物制成能达到靶区的靶向制剂，就可以提高药效，降低毒副作用，提高药物的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性稳定性低或溶解度小的药物吸收小或生物不稳定（酶、pH值等）的药物药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性的药物临床方面的治疗指数（中毒剂量和治疗剂量之比）低和解剖屏障或细 胞屏障等靶向制剂三要素要求药物到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内结构要求有一定浓度的药物滞留相当时间，控制释药，以便发挥药效载体应无遗留的毒副作用，可生物降解定位浓集控制释药载体无毒（一）靶向制剂的分类达到的部位第一级指达到特定的靶组织或靶器官 第二级指到达特定的细胞第三级指到达细胞内的特定部位方法学分类被动靶向制剂 主动靶向制剂物理化学靶向制剂1.被动靶向制剂(passive targeting preparation)依据机体不同生理学特征的器官（组织、细胞）对不同大小的微粒不 同的阻留性，采用各种载体材料制成的胶体或混悬微粒制剂由机体的正常生理功能而形成的自然分布的靶向作用，亦称自然靶向 制剂被动靶向分布特点分布首先取决于微粒的粒径大小 7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤 过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡 7m时一般被肝、脾的巨噬细胞摄取，粒径在 2.5-10m时，大部分积集于巨噬细胞 200-400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除 10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓微粒表面性质对分布也起着重要作用被动靶向制剂中微粒体内命运由微粒吸附血液中的调理素（opsonin，包括IgG，补体C3b或纤维结 合素fibronectin）和巨噬细胞上有关受体吸附调理素的微粒黏附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用（内吞、融合等）被巨噬细胞摄取载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细 胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官微粒的粒径及其表面性质决定了吸附那种调理素成分及其吸附程度，也决定了吞噬的途径和机制2.主动靶向制剂active targeting preparation是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向的运送到靶区浓集发 挥药效。改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位主动靶向所采用的策略与技术不被巨噬细胞识别连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合连接单克隆抗体成为免疫微粒将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特 定靶区被激活发挥作用3.物理化学靶向制剂physical and chemical targeting preparation物理化学靶向制剂应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发 挥药效类型磁导向制剂 热敏感制剂pH 敏感制剂 栓塞制剂（二）靶向性评价1.相对摄取率 re2.靶向效率 te3.峰浓度比 Ce相对摄取率 reAUCi由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积；脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re越大靶向性越好；等于或小于1表示无靶向性。sieAUCr(AUC i)p靶向效率 tete表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性te值大于1表示药物制剂对靶器官比对某非靶器官有选择性；te值越 大，选择性越强药物制剂的te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍 数非靶靶AUC AUC te 峰浓度比 CeCmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布 的效果，Ce值越大，表明改变药物分布的效果越明显spC emaxC maxC二、被动靶向制剂乳剂脂质体微囊与微球纳米粒（一）乳 剂乳剂的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性静脉注射后，油滴经巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾中高度集中肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统乳剂在肠管吸收后经淋巴转运，避免经肝的首过效应，可以提高药物 的生物利用度（二）脂 质 体脂质体是一种定向药物载体，具有类细胞结构。进入体内主要被巨噬 细胞作为外界异物而吞噬摄取，激活机体的自身免疫功能，改变被包 封药物的体内分布，主要使药物在肝、脾、肺和骨髓等单核-巨噬细 胞较丰富的器官中蓄积，从而提高资料效果、减少药物的资料剂量和 减低药物毒性多用于治疗肿瘤和防止肿瘤扩散转移肝寄生虫病、利什曼原虫药锑酸葡胺被脂质体包封后，药物在肝中的 浓度提高200-700倍两性霉素B对多数哺乳动物的毒性较大，制成脂质体后，可使其毒性 大大降低而不影响抗真菌活性脂质体与细胞的相互作用脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓克服耐药性。脂质体在体内的组织处置及在细胞水平的作用机制有：吸附、脂交 换、内吞、融合、渗漏、扩散等。（三）微 球药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多 是生物降解材料小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取大于7-10m的微球被肺的最小毛细血管床以机械滤过 方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺细胞或肺气泡释放药物机制：扩散（四）纳米粒注射用纳米粒不易阻塞血管，可靶向于肝、脾和骨髓亦可由细胞内和细胞间穿过内皮壁到达靶部位具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点三、主动靶向制剂修饰的药物微粒载体系统修饰的脂质体 修饰的纳米粒 修饰的微球 修饰的纳米球前体药物和药物大分子复合物前体药物药物大分子复合物（一）修饰的药物微粒系统药物载体经修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，就可以减少或避免 单核-巨噬细胞系统的吞噬作用，有利于靶向肝脾以外的缺少单核-巨噬细胞系统的组织利用抗体修饰，可制成定向于细胞表面抗原的免疫靶向制剂1.修饰的脂质体长循环脂质体免疫脂质体糖基修饰的脂质体修饰的纳米乳修饰的微球修饰的纳米球长循环脂质体（二）前体药物和药物大分子复合物前体药物抗癌药前体药物 脑部靶向前体药物 结肠靶向前体药物药物大分子复合物前体药物及抗癌药物前体是活化性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，能够在体内经化学反 应或酶反应，使活性母体再生而发挥作用必要条件前体药物转化的反应物或酶均应仅在靶部位 前体药物能同药物的受体充分接近酶须有足够的量以产生足够量的活性药物产生的活性药物应能在靶部位滞留，而少进入循环系统产生毒性抗癌药物前体药物磷酸酯或酰胺类前体药物四、物理化学靶向制剂磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感的靶向制剂（一）磁性靶向制剂磁性微球磁性纳米囊（二）栓塞靶向制剂动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶器官后靶器官的医疗 技术栓塞的目的是阻断对靶区的供血和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏 死；则具有栓塞和靶向性化疗双重作用（三）热敏靶向制剂热敏脂质体热敏免疫脂质体（四）pH敏感的靶向制剂pH敏感脂质体pH敏感的口服结肠定位给药系统