三阳性乳腺内分泌+HER2靶向治疗进展.pptx

三阳性乳腺内分泌+HER2靶向治疗进展从生物学特性看三阳性乳腺癌治疗1.从耐药机制看，靶向+内分泌联合能否增效？三阳性患者抗HER2靶向治疗的疗效问题为何使用曲妥珠单抗获益较ER-患者少？即使双重阻断效果也不尽如人意？4HER2-ER存在交叉通路三阳性患者HER2靶向治疗/内分泌治疗单独使用都有可能产生耐药HER2-ER交叉通路HER2靶向治疗单独使用产生耐药机制改走ER通路内分泌治疗单独使用产生耐药机制改走HER2通路两条通路，按起一头，另一头会起来基础研究：拉帕替尼耐药机制上调ER相关基因Now some increasing clinical information is showing that in some patients,the estrogen receptor comes back after HER2 is blocked with trastuzumab or other drugs.This is an interesting new observation both in the laboratory and clinic,and it may be that some of these ER-negative tumors are really not ER-negative.C Kent Osborne,MD临床发现：HER2靶向治疗后，ER-肿瘤变为ER+现在越来越多的临床资料显示，在一些患者中，HER2被曲妥珠单抗或其他药物阻断后，雌激素受体会恢复。这在实验室和临床都是一个有趣的新发现，可能这些ER阴性肿瘤中的一些并不是真正的ER阴性。三阳性患者同时抑制HER2和ER通路才能效果最大化氟氟维司群下司群下调ER受体受体相比其他内分泌相比其他内分泌药物物更不易更不易产生耐生耐药从理从理论上上讲，靶向多个重要途径将具有更，靶向多个重要途径将具有更强的抗的抗肿瘤作用，并可能降低瘤作用，并可能降低对每种每种药物的耐物的耐药性性从生物学特性看三阳性乳腺癌治疗2.三阳性乳腺癌的转移复发特点？，：，（）：-，（）：-三阳性乳腺癌相比ER-HER2+乳腺癌5-10年的复发风险更高，且更多骨及软组织转移适合内分泌（如氟适合内分泌（如氟维司群）治司群）治疗!从生物学特性看三阳性乳腺癌治疗3.需要强化治疗时，以内分泌为主还是HER2靶向为主？ER表达高时（30%）HER2靶向（+化疗）效果不好ER表达高时（30%）HER2靶向（化疗）加内分泌维持治疗效果好，：，（）：-推荐，在考虑强化治疗时ER表达低于50，HER2靶向为主ER表达大于50，内分泌为主从指南推荐看三阳性乳腺癌治疗2018ABC4指南可以选择内分泌+HER2靶向作为一线治疗描述证据级别投票p对于高度选择性的ER+HER2+ABC患者，如果选择内分泌治疗联合抗HER2治疗作为一线治疗，可以选择双靶向（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗，或拉帕替尼+曲妥珠单抗）因为有PFS的改善，治疗决策应当平衡与内分泌联合单靶向治疗相比，较高的不良反应发生率，较高的费用以及迄今为止并未看到OS获益I/B80%2019NCCN指南（2019v2）可以选择内分泌+HER2靶向作为一线治疗2019NCCN指南（2019v2）注意识别HER2+患者的ER/PR假阴性情况可能存在原发灶和转移灶的ER和/或PR不一致的假阴性情况。由于内分泌治疗有低毒性的特点，在非内脏转移和无症状的内脏转移时应考虑，尤其是患者临床特征为激素受体阳性肿瘤时较长的无病间隙，复发部位有限，无痛性疾病，年龄较大。分层I级推荐II级推荐III级推荐有高危因素：1.N1及以上2.或T2及以上且合并其他危险因素AC-TH（1A）TCbH（1B）AC-TH+P（1B）化疗后再用H（2B）具备以下条件的：1.肿瘤2cm2.淋巴结阴性TCH（2A）wTH（2B）化疗后再用H（2B）激素受体阳性、不能耐受化疗或无需化疗者H内分泌治疗（2B）2019CSCO指南（2B证据，II级推荐）可以选择内分泌+HER2靶向作为一线治疗人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识2016可以选择内分泌+HER2靶向作为维持治疗德国妇科肿瘤小组(AGO，GermanGynecologicalOncologyGroup)AGO指南可以选择内分泌+HER2靶向作为维持治疗三阳性乳腺癌不同治疗效果对比从辅助，到晚期，再到新辅助化化疗+靶向靶向三阳性三阳性 相比相比 HR-/HER2+BCIRG006，NCCTGN9831，NSABPB-31，HREA：可延长DFS/OS，HR表达状态并未影响获益内分泌内分泌+靶向靶向辅助化疗后序贯内分泌+HER2靶向比单纯序贯内分泌或单纯序贯靶向治疗更获益部分低危或因禁忌证等原因无法化疗的患者，不失为一个合理的选择，-（-）：，-，（）：-辅助三阳性较HR-/HER2+，化疗+HER2靶向效果一致内分泌+HER2靶向用于化疗后序贯，或无法化疗有获益，-，（）：-晚期三阳性患者较HR-/HER2+，化疗+HER2靶向获益降低内分泌+HER2靶向用于化疗后维持获益增加化化疗+靶向靶向三阳性三阳性 相比相比 HR-/HER2+以HR1%定义HR阴性时，有效率与HR状态无相关性以HR30%定义HR高表达时，HR高表达组的有效率有所降低内分泌内分泌+靶向靶向三阳性三阳性 相比相比 HR-/HER2+化疗后序贯靶向，HR状态与PFS几乎无相关性，化疗后序贯HER2靶向+内分泌维持，HR阳性组且低表达组（1%-30%）有统计学意义的获益化化疗+靶向靶向三阳性三阳性 相比相比 HR-/HER2+化疗+HER2靶向治疗，pCR率低Neosphere：双靶向治疗，获益少内分泌内分泌+靶向靶向TBCRC006：对于部分患者有效，但较ER-获益小-，-，-：-，（）：-，-：，（）：-在乳腺癌患者中，阳性虽然提供了靶向联合内分泌治疗的机会，但乳腺癌患者率并未因此提高。，-（-）：，-，（）：-新辅助三阳性较HR-/HER2+，各种治疗效果均差内分泌+HER2靶向可选，有一定效果如何解决新辅助疗效问题？三阳性乳腺癌新辅助“豪华方案”NA-PHER2研究：曲妥+帕妥+CDK4/6+氟维司群NA-PHER2研究：曲妥珠单抗+帕托珠单抗+哌柏西利+氟维司群用于三阳性新辅助，探索性开放期研究NA-PHER2研究设计主要复合终点：基线、治疗2周、手术前(治疗16周后)Ki67变化和细胞凋亡水平次要终点COR,PCRNA-PHER2研究结果：Ki67变化Ki67变化分别是基线31.9，2周时4.3(p0.0001)，术前12.1(p=0.013)哌柏西利+氟维司群+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗能有效降低2周和术前Ki67术前临床客观缓解率COR29/30(97%;95%CI 83100)手术时8个病人达到pCR（27%）NA-PHER2研究结果：COR和pCR三阳性乳腺癌内分泌+HER2靶向研究进展三阳性乳腺癌内分泌+HER2靶向研究，伴随着HER2药物一路发展但2019年前均为对比内分泌靶向，而非靶向内分泌PERTAIN研究研究曲妥珠曲妥珠单抗抗+AI帕妥珠帕妥珠单抗抗PFS:18.9vs15.8ALTERNATIVE研究研究拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠曲妥珠单抗抗+AI vs曲妥珠曲妥珠单抗抗+AIvs拉帕替尼拉帕替尼+AIPFS:11vs5.7EGF30008研究研究拉帕替尼拉帕替尼+AI vs AIPFS:8.2vs3.0TAnDEM研究研究曲妥珠曲妥珠单抗抗+AI vs AIPFS:4.8vs2.41988发现HER21998200720092012TDM-1201320172018eLEcTRA研究研究曲妥珠曲妥珠单抗抗+AI vs AIPFS:14.1vs3.32014Alliance研究研究拉帕替尼拉帕替尼+氟氟维司群司群vs氟氟维司群司群PFS:4.7vs3.82019RWE研究：研究：内分泌内分泌+靶向靶向vs化化疗+靶向靶向OS:56.0vs46.8曲妥珠曲妥珠单抗抗拉帕替尼拉帕替尼帕妥珠帕妥珠单抗抗内分泌+HER2靶向效果肯定！SUMMIT研究研究来那替尼来那替尼+氟氟维司群司群PFS:5.4来那替尼来那替尼晚期氟维司群+HER2靶向进展汇总2014：Alliance研究Alliance研究（CALGB40302）：氟维司群+拉帕替尼vs氟维司群用于绝经后三阳性晚期一线，随机双盲安慰剂对照期研究来自美国波士顿 Dana-Farber癌症研究所Alliance研究设计入组条件：既往接受过芳香化酶抑制剂治疗ER和 或PR阳性不限制HER2状态PFS 无差异HR=1.04；95%CI，0.82-1.33；P=0.37OS无差异 HR=0.91；95%CI，0.68-1.21；P=0.25Alliance研究结果：总体PFS和OS拉帕替尼联合组有更长的中位PFS（5.9个月 vs 3.3个月）+HR=1.23；95%CI，0.69-2.18Alliance研究结果：HER2+亚组PFSPFS 拉帕替尼+氟维司群vs氟维司群4.7个月vs3.8个月，没有统计学差异OS两组间也没有差异在HER2+组，拉帕替尼与PFS延长相关（5.9vs3.3个月）拉帕替尼最常见的不良反应为腹泻、乏力和皮疹。因此认为，拉帕替尼联合氟维司群并不能改善晚期激素受体阳性乳腺癌患者的 和总生存期，且毒性更甚。Alliance研究结论2018：SUMMIT研究SUMMIT研究：来那替尼+氟维司群用于三阳性晚期，期研究Neratinib+fulvestrant for HER2-mutant,HR-positive,metastatic breast cancer:Updated results from the phase 2 SUMMIT trial PD3-06SUMMIT研究背景HER2突变定义了转移性乳腺癌(MBC)罕见亚组，具有HER2信号肿瘤依赖性的独特机制1体细胞HER2突变发生率：MBC约为2%1，雌激素受体(ER)+MBC为5%2，浸润性小叶癌中为5-15%3,4近期临床前研究显示获得性或新发HER2突变可能导致内分泌治疗耐药5,6。临床上，HER2突变更常见于内分泌耐药肿瘤2,6,7来那替尼是一种口服不可逆的pan-HER酪氨酸激酶抑制剂，来那替尼单药已在HER2突变MBC中展现了较好的临床活性7,8在HER2突变、激素受体阳性细胞系和PDX模型中，来那替尼+氟维司群(N+F)vs.来那替尼单药表现出协同作用6，可能归因于HER2与ER之间更完全的生物基因信号传导抑制9-12本次汇报更新了SUMMIT研究关于N+F治疗HER2突变HR+乳腺癌队列的结果1.Boseetal.CancerDiscovery2013;3:224-372.Rezavietal.CancerCell2018;34:427-4383.Desmedtetal.JClinOncol2016;34:1872-814.Deniziautetal.Oncotarget2016;Sep25.Croessmannetal.PresentedatAACR2017(abstractPD2-05)6.Nayaretal.PresentedatAACR2018(astract4952)7.Maetal.ClinCancerRes2017;23:5687-958.Hymanetal.Nature2018;554:189-949.Chuetal.CancerRes2005;65:18-2510.Scaltritietal.EurJCancer2016;68(Suppl.1):S125(abstract378)11.Morrisonetal.BreastCancerResTreat2014;144:263-7212.Giulianoetal.ClinCancerRes2015;21:3995-4003SUMMIT 研究设计(修订4)主要终点首次(8周)基线后肿瘤评估客观缓解率(ORR8)次要终点ORR(确认)缓解持续时间(DoR)临床获益率(CBR)无进展生存期(PFS)安全性生物标志物Simon二阶段设计如果首次评估7例患者中1例缓解，扩展队列至第二阶段(N=18)如果第二阶段4例患者缓解，扩展或突破肿瘤评估RECISTv1.1(主要标准)PET缓解标准(非RECIST评估)统计方法ORR8，ORR，CBR：95%CI中位PFS：KM曲线评估95%CI来那替尼口服240mg每天氟维司群肌肉注射500mg在第1，15，29天；之后每28天一次(说明书剂量)紫杉醇：静脉注射80mg/m2在第1,8与15天；每28天洛哌丁胺预防性给药：口服第1-14天12mg，第15-18天8mg，后续治疗根据需要ClinicalTrials.gov：NCT01953926HER2突变肿瘤关键入组标准记录HER2突变(当地评估)ECOG评分0-2关键排除标准既往接受任意pan-HER TKI治疗(如：拉帕替尼，阿法替尼，达克替尼，来那替尼)有症状或不稳定的脑部转移乳腺HR+乳腺HR+胆道颈椎卵巢唾液腺实体瘤(NOS)膀胱来那替尼单药治疗来那替尼+氟维司群来那替尼+紫杉醇HER2突变肿瘤SUMMIT研究基线特征-1疾病特征来那替尼+氟维司群(n=47)组织学类型，n(%)导管30(64)小叶14(30)其他/未知3(6)HER2状态，n(%)无扩增43(92)扩增2(4)不确定/未知2(4)HR状态，n(%)HR+(ER+和/或PR+)47(100)入组时疾病位置内脏转移37(79)仅存在非内脏转移10(21)从初次转移到入组时间，中位年限(范围)2.3(0.2-19.0)具有可测量病灶的患者，仅根据RECIST v1.1，n(%)39(83)患者特征来那替尼+氟维司群(n=47)中位值(范围)，岁60(43-87)65岁，%29(62)65岁，%18(38)性别，n(%)女47(100)ECOG体力状况评分，%024(51)122(47)21(2)疾病特征患者特征SUMMIT研究基线特征-2疾病特征来那替尼+氟维司群(n=47)既往未发生转移的患者，n(%)3(6)转移性疾病既往治疗中位值，n(范围)全部3(1-11)化疗2(1-6)内分泌治疗2(1-5)既往任何时间的内分泌治疗，n(%)47(100)既往芳香化酶抑制剂治疗45(96)既往氟维司群治疗25(53)既往他莫昔芬治疗24(51)既往抗HER2治疗否40(85)是7(15)既往CDK4/6抑制剂治疗，n(%)否27(57)是20(43)既往PI3K/mTOR通路抑制剂治疗，n(%)否37(79)是10(21)既往治疗SUMMIT研究结果：疗效-1CR或PR(连续两次以上)SD24周PD或其他胞外结构域尾部TM激酶数据截止时(2018年10月19日)，8例(17%)患者继续接受研究治疗39例(83%)患者停止研究治疗。停止治疗的原因为：疾病进展(n=34，,72%)，死亡(n=1，2%)，不良事件(n=1，2%)，临床进展/研究者评估(n=2，4%)，无理由(n=1，2%)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00246810121416182022中位值5.4个月(95%CI3.7-9.2个月)时间(月)PFS率4739272118161295430存在风险患者数PFSSUMMIT研究结果：疗效-2相对基线变化(%)=PET缓解=持续治疗激酶结构域热点胞外结构域热点跨膜热点非热点HER2突变类型组织学类型导管小叶其他/未知组织学类型客观缓解PRs和CRs持续时间(月)既往CDK4/6抑制剂治疗既往氟维司群治疗未显示：5例可计算肿瘤大小患者无变化百分比(n=1在首次基线后评估前死亡；n=1在首次基线后评估前因AEs结束治疗；n=3仅存在非靶向病灶)客观缓解CR或PRSD24周PD=(N+F持续时间)/既往CDK4/6抑制剂或氟维司群持续时间1=(N+F持续时间)/既往CDK4/6抑制剂或氟维司群持续时间1=既往未接受CDK4/6抑制剂或氟维司群治疗SUMMIT研究结果：疗效总结-1疗效终点a来那替尼+氟维司群亚组全部患者(n=47)既往氟维司群治疗(n=25)既往基于CDK4/6抑制剂治疗(n=20)客观缓解(确认)b-n1446CR401PR1045客观缓解率(95%CI)30(17-45)16(5-36)30(12-54)中位cDoR，月(95%CI)9.2(5.5-16.6)每例缓解患者的DoR9.2;9.3*;14.8*;16.6*4.5;7.3;9.2*;9.3*;11.2*;14.8*临床获益d-n2298CR或PR1446SD852临床获益率(95%CI)47(32-62)36(18-58)40(19-64)至中位cPFS事件发生时间(95%CI)，月5.4(3.7-9.2)3.7(3.5-6.9)4.1(1.9-10.9)a研究者根据RECISTv1.1或改良RECIST(仅PET可用患者)评估肿瘤缓解b客观缓解率(ORR)定义为，出现治疗缓解后确定不少于4周的完全缓解或部分缓解cKM曲线分析d临床获益率定义为，CR或PR或疾病稳定至少24周(+/-7天访视窗内)*数据截止时仍进行治疗患者；DoR，缓解持续时间；PFS，无进展生存期；NA，未知SUMMIT研究结果：疗效总结-2疗效终点aRECIST v1.1评估疾病患者全部患者(n=39)既往氟维司群治疗(n=21)既往基于CDK4/6抑制剂治疗(n=15)客观缓解(确认)b-n1245CR200PR1045客观缓解率(95%CI)31(17-48)19(5-42)33(12-62)中位cDoR，月(95%CI)9.0(4.5-16.6)每例缓解患者的DoR9.2;9.3*;14.8*;16.64.5;7.3;9.2*;9.3*;14.8*临床获益d-n1886CR或PR1245SD641临床获益率(95%CI)46(30-63)38(18-62)40(16-68)至中位cPFS事件发生时间(95%CI)，月5.4(3.5-10.3)NANAa研究者根据RECISTv1.1或改良RECIST(仅PET可用患者)评估肿瘤缓解b客观缓解率(ORR)定义为，出现治疗缓解后确定不少于4周的完全缓解或部分缓解cKM曲线分析d临床获益率定义为，CR或PR或疾病稳定至少24周(+/-7天访视窗内)*数据截止时仍进行治疗患者；DoR，缓解持续时间；PFS，无进展生存期；NA，未知SUMMIT研究结果：安全性不良事件，n(%)来那替尼+氟维司群(n=47)1或2级3或4级至少发生1个不良事件的受试者，n(%)23(49)22(47)腹泻29(62)11(23)恶心21(45)0便秘15(32)0食欲减退13(28)0疲劳12(26)0皮肤干燥9(19)0呕吐9(19)1(2)腹痛8(17)0背痛8(17)0来那替尼+氟维司群(n=47)腹泻发生率，n(%)a所有等级40(85)1级11(23)2级18(38)3级11(23)使用来那替尼导致暂时停药5(11)减少剂量6(13)永久停止0住院治疗1(2)至3级腹泻首次发生时间，中位天数(范围)14(1-132)3级腹泻发作持续时间，中位天数(范围)1.5(1-11)治疗相关的不良事件发生(15%)a无4级或5级腹泻事件SUMMIT研究结论HER2突变为MBC中有临床意义的致癌驱动基因来那替尼联合氟维司群在治疗HER2突变，HR+MBC患者中展现了令人鼓舞的临床活性ORR30%；中位DOR9.2个月；中位PFS5.4个月来那替尼联合氟维司群使既往氟维司群和CDK4/6抑制剂治疗的患者缓解既往CDK4/6抑制剂治疗的患者中位值更长2017：国内观察性研究国内观察性研究：氟维司群+曲妥珠单抗用于AI耐药晚期，观察性研究国内观察性研究结果：观察到差异N=50（两组各25）内分泌+HER2靶向vs化疗+HER2靶向ER+/PR+/HER2+转移性乳腺癌(MBC)患者的真实世界治疗模式和结果：国家癌症数据库分析Real-worldtreatmentpatternsandoutcomesinER+/PR+/HER2+metastaticbreastcancer(MBC)patients:ANationalCancerDatabaseanalysisAbbyStatlerAbstract 1033真实世界研究背景/目的/方法背景：确诊为雌激素受体阳性(ER+)和/或孕激素受体阳性(PR+)，人表皮生长因子2阳性(HER2+)(即三阳性)的MBC患者，其治疗模式和临床结局尚不清楚。目的：调查ER+/PR+/HER2+MBC患者一线治疗情况比较两种方案的总生存期(OS)方法：研究者分析了国家癌症数据库中2010年至2015年间接受内分泌治疗(ET)或化疗(chemo)的三阳性MBC患者。采用Kaplan-Meier法估计OS分布，采用秩和检验比较各组间OS的分布情况。真实世界研究结果-1共纳入6234例患者进行分析；其中3770例(60%)接受内分泌治疗，2464例(40%)接受化疗；在生存数据完整的患者中，接受化疗的患者与接受内分泌治疗患者的中位OS无差异；然而，接受过抗HER2治疗患者的OS显著优于未接受治疗的患者(中位OS49.4月vs.41.0月，P24周左心室射血分数正常下限没有先前的化疗，内分泌治疗，曲妥珠单抗或其他转移性乳腺癌的生物学或研究性治疗允许在辅助治疗中使用不超过两种先前的内分泌药物作为单次或顺序治疗，但不允许之前的氟维司群治疗。在接受第一剂试验治疗之前需要1个月的无治疗期允许先前的辅助化疗允许使用先前的曲妥珠单抗辅助治疗自手术，放疗或内分泌治疗至少1个月，完全恢复这些干预措施的效果患者必须在接受第一剂试验治疗前至少1个月结束任何激素替代疗法用双膦酸盐治疗的患者可以入组，其中继发性骨病变仅可评估疾病进展患者易于接受并愿意遵守治疗和随访患者愿意在执行任何与研究相关的程序之前提供书面知情同意书所需实验室值：绝对中性粒细胞计数1.5x109/L.；血红蛋白10g/dL；血小板计数100 x109/L.；肌酐2.0mg/dL；总胆红素1.5x正常上限；AST和ALT360mg/m2多柔比星或脂质体多柔比星，120mg/m2米托蒽醌，90mg/m2伊达比星，或720mg/m2表阿霉素需要肠外抗菌药物的活跃，不受控制的感染治疗医师认为存在任何其他医学或精神疾病，禁止在本方案中使用药物或使受试者处于治疗并发症的过度风险中无法遵守研究方案或后续程序已知对本方案中使用的任何药物或氟维司群的活性或非活性赋形剂的超敏反应出血性溃疡史除抗血小板治疗外的长期抗凝治疗，如华法林治疗其他正在开展的氟维司群+HER2靶向研究https:/clinicaltrials.gov/ct2/results?term=fulvestrant+trastuzumab研究研究设计研究研究详情情1药物MEN1611+曲妥珠单抗氟维司群，MBChttps:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT037673352Abemaciclib+氟维司群+曲妥珠单抗，MBC/局部晚期https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT026752313Ribociclib+氟维司群+曲妥珠单抗orTDM-1，MBC，开放Ib/II期研究https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02657343I have a number of patients with ER-positive,HER2-positive disease who are on fulvestrant and trastuzumab and are doing well,though they were started on the treatment off protocol because the protocol wasnt open when they started,and theyre still on it.So Ive had some nice anecdotal responders on that combination.Mark D Pegram,MD国外研究者临床使用体会：氟维司群+HER2靶向治疗效果很好我有一些ER阳性，HER2阳性的病人正在服用氟维司群和曲妥珠单抗，情况很好，尽管他们开始接受这个方案治疗时研究还没有开放，他们仍然在使用这个方案。所以我已经有了一些有趣的关于这个方案的反应。THANKYOU！附：AI+HER2靶向研究资料2009：TAnDEM研究TAnDEM研究：研究：AI（阿那曲（阿那曲唑）+曲妥珠曲妥珠单抗抗 vs AI用于用于绝经后三阳性晚期一后三阳性晚期一线，随机期研究首个内分泌治首个内分泌治疗联合曲妥珠合曲妥珠单抗（无化抗（无化疗）一）一线治治疗-HER2+,HR+MBCTAnDEM研究背景uER+和或PgR+占乳腺癌3/4-内分泌治疗敏感uHER2+占新发乳腺癌1/5;且与RFS和OS短有关-曲妥珠单抗-与HR状态无关u约一半HER2+乳腺癌为HR+；约1/10HR+乳腺癌为HER2+HER2+；HR+乳腺癌内分泌获益较HER2-;HR+差HER2和ER信号通路crosstalk导致内分泌治疗耐药ER是逃逸通路增殖移行分化凋亡曲妥珠单抗帕妥珠单抗拉帕替尼RimawiM,etal.2016SABCSS3-04.TAnDEM研究设计ITT人群HR+人群*中位PFS,TTP,OS在ConfirmedHR+组较ITT组更长曲妥珠曲妥珠单抗抗+AIAI曲妥珠曲妥珠单抗抗+AIAITAnDEM研究结果：PFS联合组较阿那曲唑单药组显著获益（无论是ITT人群还是HR+人群）TAnDEM研究结果：TTP联合组较阿那曲唑单药组显著获益（无论是ITT人群还是HR+人群）ITT人群TTPHR+人群 TTPAI单药组70%患者进展后crossover曲妥珠单抗曲妥珠曲妥珠单抗抗+AIAI曲妥珠曲妥珠单抗抗+AIAIITT人群ConfirmedHR+TAnDEM研究结果：OSOS联合组较阿那曲唑单药组无显著获益曲妥珠单抗联合阿那曲唑对比阿那曲唑单药可以使HER2+HR+MBC患者获益此研究OS没有统计学获益，可能是由于阿那曲唑单药组有70%患者跨组接受曲妥珠单抗治疗TAnDEM研究结论eLEcTRA研究：AI（来曲唑）+曲妥珠单抗vsAI用于三阳性晚期一线eLEcTRA研究设计入组人群基线特征仅仅是肝转移B组（19%）少于A组（39%）eLEcTRA研究结果：TTPAI单药组中位TTP3.3个月，联合组中位TTP14.1个月（HR=0.67,P=0.23)HER2+HR+MBC来曲唑联合曲妥珠单抗安全有效对于HER2+HR+MBC来曲唑联合曲妥珠单抗安全有效入组人群基线特征仅仅是肝转移联合组（19%）少于AI单药组（39%）可能可以解释此研究来曲唑联合曲妥珠单抗从数字上得到了更好的TTP的原因eLEcTRA研究结论2009：EGF30008研究EGF30008研究：AI(来曲唑)+拉帕替尼vsAI用于绝经后三阳性晚期一线，研究亚组背景背景：EGFR/HER2和HR通路cross-talk可能引起乳腺癌内分泌耐药。目的目的：本研究将拉帕替尼联合AI来曲唑探讨对HR阳性MBC的疗效主要研究主要研究终点点：HER2阳性，HR阳性患者的PFSEGF30008研究设计：HER2+亚组（n=219）HR=0.71;95%CI,0.53to0.96PFSCBR(48%v29%;P=0.003)OS33.3个月32.3个月HR=0.74;95%CI,0.5to1.1;P=0.113来曲唑联合拉帕替尼可以使HR+HER2+MBC患者显著改善PFS和CBR降低三阳性乳腺癌疾病进展风险29%EGF30008研究结果来曲唑联合拉帕替尼可以使HR+HER2+MBC患者显著改善PFS和CBR拉帕替尼联合来曲唑组在既往TAM停药6个月内复发患者中有不显著的延长PFS趋势EGF30008研究结论2009：ALTERNATIVE研究ALTERNATIVE研究：曲妥珠单抗(T)+拉帕替尼(L)+AIvsT+AIvsL+AI用于绝经后三阳性晚期，III期研究JClinOncol35:1004-1004,2017(suppl)ALTERNATIVE研究背景JClinOncol35:1004-1004,2017(suppl)之前两项研究中发现，HER2抑制剂+AI和AI单药比，明显使HER2+，HR+的MBC临床获益；TAnDEM中PFS为4.8个月vs2.4个月；(曲妥珠单抗+AIVSAI)EGF30008中PFS为8.2个月vs3.0个月；(拉帕替尼联合来曲唑 vs 来曲唑+安慰剂)双重阻断HER2较单一抗HER2治疗增加临床获益;本研究目的评估比较(L+TvsT/L)+AI对(新)辅助/一线T+化疗进展后HER2+;HR;MBC的疗效和安全性ALTERNATIVE研究研究设计-1N=355绝经后ER+和/或PgR+、HER2+的MBCTRAS+AI(n=117)1:1:1随机分层因素：既往新辅助/辅助或转移性期间TRAS治疗研究者对AI的选择(甾体/非甾体)LAP(1000mg/天)+TRAS+AI(n=120)全球性研究，纳入29个国家11家中心的患者，数据截止日期：2016年3月11日LAP(1000mg/天)+AI(n=118)治疗直至疾病进展、不可耐受毒性或死亡、退出或研究者决定TRAS：首剂量8mg/kg，随后6mg/kg，每三周；AI包括：来曲唑2.5mg/d，阿那曲唑1mg/d，依西美坦25mg/dWilliamGradishar,etal.ASCO2017.Abstract1004.主要终点:研究者评估的PFS(基于影像学评估)主要研究主要研究终点点：PFS：L+TVST次要研究次要研究终点：点：PFS：LVSTOS,ORR,安全性ALTERNATIVE研究设计-2ALTERNATIVE研究结果：主要终点PFSWilliamGradishar,etal.ASCO2017.Abstract1004.T+L+AI比T+AI显著获益(medianPFS,11 v 5.7 个月;HR 0.62;95%CI,0.45 to 0.88;P=.0064)T+AI对比L+AI(5.7v8.3 months；hazard ratio,0.71;95%CI,0.51 to 0.98;P=.0361)T+L+AI优于其他两组ALTERNATIVE研究结果：PFS亚组分析ALTERNATIVE研究结果：OST+L+AI优于其他两组结果：（1）PFS:L+T VS T 11个月 vs 5.7个月 HR=0.62,95%CI 0.45,0.88,P=0.0064（2）PFS：L VS T：8.3个月 vs 5.7 个月 HR=0.71,95%CI 0.51,0.98,P=0.0361（3）ORR:L+T;T;L;-32%；14%；19%（4）不良反应：腹泻（69%,9%,51%）；皮疹(36%,2%,28%)；恶心(22%,9%,22%)；甲沟炎结论：L+T+AI PFS优于T+AI 在HER2+HR+的MBC中，不良反应增多对于HER2+,HR+没有侵袭性患者，不愿意接受化疗的患者，提供有效的治疗选择ALTERNATIVE研究结论2018：PERTAIN研究Publishedatjco.orgonAugust14,2018.PERTAIN研究：曲妥珠研究：曲妥珠单抗抗+AI 帕妥珠帕妥珠单抗抗用于三阳性晚期用于三阳性晚期/局部局部晚期一晚期一线，随机开放，随机开放II期研究期研究PERTAIN研究研究背景背景HER2和ER双向cross-talk导致内分泌和抗HER2治疗耐药。ER信号是逃逸机制，旁路HER2阻断下游信号：PI3K,AKT,Ras，MAPK通路来修复细胞增殖、转移、分化和凋亡HER2阳性、HR阳性转移性乳腺癌中曲妥珠单抗or拉帕替尼联合AI较AI单药疗效更好ER是逃逸通路增殖移行分化凋亡曲妥珠单抗帕妥珠单抗拉帕替尼HER2-ER Cross-talkPERTAIN研究设计需要165个事件以检测到PFS从7个月延长到10.8个月(HR=0.645)-80%的效力，双侧Log-rank检验=0.05必需在随机前选择化疗方案，并根据化疗的适应证用药PietrasRJ,etal.Oncogene1995.；ArpinoG,etal.JNCI2007.JohnstonS,etal.JCO2009；KoeberieD,etal.EndocrRelatCancer2011.WangYC,etal.BreastCancerRes2011.；RimawiMF,etal.CCR2011.KaufmanB,etal.JCO2009.；BaselgaJ,etal.NEJM2012；SwainSM,etal.NEJM2015.RimawiM,etal.2016SABCSS3-04.绝经后HER2+/HR+LA/MBC既往未接受过针对晚期疾病的全身非激素类抗癌药物随机前必需明确化疗选择n=258帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+AI，或多西他赛或紫杉醇(18-24周)AI曲妥珠单抗+AI，或多西他赛或紫杉醇(18-24周)AIR分层因素：化疗(是/否)自辅助内分泌治疗时间(双重阻断HER2抑制剂pPERTAIN与其他早期研究比较要谨慎；由于研究之间固有的差异：患者群体和治疗手段p接受诱导化疗的亚组，更年轻/诊断时多为IV期/more内脏转移/更多器官/诊断后接受化疗时间间隔短p本研究可得出：HER2+/HR+的患者不一定需要化疗（毒性大）pPERTAIN的优点是：包括多样化的患者和标准治疗对照；缺点是部分亚组样本量少；不能得出强有力的结论。