抗真菌药物总结ppt.ppt

真菌感染的治疗：真菌感染的治疗：正待拨开的迷雾正待拨开的迷雾病原性真菌（地方性真菌）病原性真菌（地方性真菌）l组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌西芽生菌）、孢子丝菌、足癣菌。l地域分布：组织胞浆菌病美国中部及非洲，副球孢子菌病限于拉丁美州。l致病性强，此类真菌在正常人体内部不存在，一旦侵入机体，即可致病，我国少见。条件致病性真菌条件致病性真菌l是人体正常菌群，当机体抵抗力下降时才致病。l曲霉、念珠菌、隐球菌、毛霉（接合菌）等。l无明显地域分布。真菌的分类真菌的分类按致病性按致病性真菌分类真菌分类临床习惯临床习惯真真 菌菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌念珠菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉曲霉镰刀菌结合菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构巢曲霉土曲霉真菌病的分类真菌病的分类如如花花斑斑癣癣、甲甲真真菌菌病病、口口腔腔念念珠珠菌感染菌感染念念珠珠菌菌病病（系系统统性性）、曲曲霉霉、隐球菌病、毛霉病等隐球菌病、毛霉病等真菌病真菌病浅部浅部深部深部皮肤、粘膜皮肤、粘膜指甲、毛发指甲、毛发：皮下组织皮下组织：孢子丝菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、着色真菌病、足菌肿等足菌肿等原发性原发性：组组织织胞胞浆浆菌菌病病、球球孢孢子子菌菌病病、芽芽生菌病、副球孢子菌病等生菌病、副球孢子菌病等继发性继发性：Brooks et al.Melick&Adelbergs Medical Microbiology,1998深部真菌感染发病率上升的原因深部真菌感染发病率上升的原因o广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态广谱抗生素的广泛应用，导致体内微生态 失衡，内源性真菌繁殖而致病。失衡，内源性真菌繁殖而致病。o免疫病和器官移植患者后大剂量激素免疫病和器官移植患者后大剂量激素/免疫抑制剂的应用，使真菌的机会免疫抑制剂的应用，使真菌的机会性感染也随之增加性感染也随之增加。o 肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。肿瘤化疗导致中性粒细胞减少甚至缺乏是真菌感染的高危因素。o 导管插管导管插管o介入治疗介入治疗oHIV/AIDS的流行，机会性真菌感染增加。的流行，机会性真菌感染增加。AIDS患者约患者约8590%有有念珠菌感染。念珠菌感染。o 近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加近年来新的检测诊断真菌感染的设备和技术，使真菌的检出率也有所增加迷雾之一：临床真菌感染概念多样o以往的以往的“深部真菌感染深部真菌感染”或或“系统性真菌感染系统性真菌感染”，现在统称为，现在统称为“侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染”（IFI)o真菌的菌名也在统一，对于霉菌，在具体论及真菌的菌名也在统一，对于霉菌，在具体论及种数的名称时，不再用菌字，即不再称种数的名称时，不再用菌字，即不再称“曲霉曲霉菌菌”，“毛霉菌毛霉菌”，而直接称做，而直接称做“曲霉曲霉”，“毛霉毛霉”。迷雾之二：真菌感染的发病情况o宿主宿主 高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干细胞移植等），发病率渐增高危人群（白血病，艾滋病，骨髓干细胞移植等），发病率渐增免疫正常人群：免疫正常人群：IFI绝非少见，不可放松警惕！绝非少见，不可放松警惕！oIFI感染病原菌感染病原菌 念珠菌属：实体肿瘤，内科危重患者，念珠菌属：实体肿瘤，内科危重患者，ICU患者（念？曲？）患者（念？曲？）曲霉属：骨髓移植，白血病化疗（明确）曲霉属：骨髓移植，白血病化疗（明确）隐球菌属隐球菌属 接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）接合菌（毛霉、根霉、根毛霉）肺孢子菌等肺孢子菌等Only for internal use临床特征临床特征临床特征临床特征微生物学微生物学微生物学微生物学检查检查检查检查确诊（确诊（ProvenProven）困难！）困难！宿主因素宿主因素宿主因素宿主因素组织病理学组织病理学组织病理学组织病理学重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）迷雾之三：真菌感染的诊断临床表现不典型：临床表现不典型：临床表现不典型：临床表现不典型：常为基础疾病的症状常为基础疾病的症状常为基础疾病的症状常为基础疾病的症状或药物治疗所掩盖或药物治疗所掩盖或药物治疗所掩盖或药物治疗所掩盖不易获取合格不易获取合格不易获取合格不易获取合格标本，危重患标本，危重患标本，危重患标本，危重患者难以承受可者难以承受可者难以承受可者难以承受可以确诊的侵入以确诊的侵入以确诊的侵入以确诊的侵入性检查性检查性检查性检查实验室检查实验室检查实验室检查实验室检查手段有限，手段有限，手段有限，手段有限，难以确定病难以确定病难以确定病难以确定病原原原原级别级别 宿主因素临床特征宿主因素临床特征 微生物学微生物学 组织病理学组织病理学确诊确诊临床诊断临床诊断拟诊拟诊/+高危因素高危因素高危因素高危因素症状症状症状症状影像学影像学影像学影像学对对IFI的诊断：综合分析，分层诊断的诊断：综合分析，分层诊断侵袭性真菌感染高危患者侵袭性真菌感染高危患者p中性粒细胞缺乏症中性粒细胞缺乏症p免疫抑制（免疫抑制（干细胞移植、脏器干细胞移植、脏器器官移植）器官移植）p艾滋病艾滋病和其他免疫缺陷和其他免疫缺陷p长期长期大量大量广谱抗生素和广谱抗生素和/或皮质激素的应用或皮质激素的应用p长期留置插管长期留置插管p糖尿病糖尿病p恶性肿瘤恶性肿瘤p静脉药瘾者静脉药瘾者p严重疾病（严重烧伤、创伤、严重疾病（严重烧伤、创伤、G-G-杆菌脓毒症杆菌脓毒症）微生物学检查微生物学检查p血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；p血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；（镜检发现隐球菌可确诊）；p未留置尿管情况下，连续未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；p直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；）；p更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；气道分泌物（包括经口、气管插管、）；气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获等手段获取的标本）直接镜检取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；孢子或真菌培养阳性；p经胸、腹、盆腔引流管经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查细胞学检查发现菌丝发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；孢子或真菌培养阳性；p经脑室引流管留取的标本直接镜检经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。孢子或培养阳性。p血液标本半乳甘露聚糖抗原（血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）检测连续两次阳性。）检测连续两次阳性。p1，3-D葡聚糖（葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。试验）检测连续两次阳性。组织病理学组织病理学活检组织可直接用荧光显微镜快速而特异地查出真菌并进行分类:p念珠菌为发芽的酵母和假菌丝p隐球菌呈厚荚膜圆形酵母菌p曲霉菌及很多其他真菌呈不相连的菌丝p接合菌的菌丝相连IFI诊断程序总结o原发性原发性IFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较轻，临床处理尽量确诊治疗临床处理尽量确诊治疗o继发性继发性IFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及的真菌感染高危因素，临床过程急骤，需综合分析，及时行拟诊治疗或临床诊断治疗。时行拟诊治疗或临床诊断治疗。迷雾之四：真菌感染的治疗预防用药预防用药预防用药预防用药经验性治疗经验性治疗经验性治疗经验性治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗抢先治疗目标性治疗目标性治疗目标性治疗目标性治疗高危患者高危患者高危患者高危患者拟拟拟拟 诊诊诊诊临床诊断临床诊断临床诊断临床诊断确确确确 诊诊诊诊感染感染感染感染过程过程过程过程临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略中华内科杂志。中华内科杂志。2007;46。IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-1-1高危但无明确证据及症状高危但无明确证据及症状IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-2-2高危有症状但没有诊断依据高危有症状但没有诊断依据高危并有一些证据高危并有一些证据IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-3-3IFIIFI治疗的治疗的4 4个阶段个阶段-4-4有确凿的真菌学证据有确凿的真菌学证据真菌感染特点：两高两低一快真菌感染特点：两高两低一快 o高院内感染率高院内感染率:真菌是院内感染常见微生物真菌是院内感染常见微生物:血血液感染的第四位液感染的第四位o 高死亡率高死亡率:念珠菌感染病死率念珠菌感染病死率40%（55%-70%）o 低临床诊断率低临床诊断率:约有高达约有高达85%的播散性念珠菌的播散性念珠菌病患者无法获得及时和正确的诊断病患者无法获得及时和正确的诊断o 低实验室诊断率低实验室诊断率:约有高达约有高达50%的播散性念珠的播散性念珠菌病患者血培养阴性，通常是在死菌病患者血培养阴性，通常是在死 亡后解剖才被亡后解剖才被诊断出来诊断出来o真菌感染病情进展迅速，变化快真菌感染病情进展迅速，变化快如何把握抗真菌药物的应用？如何把握抗真菌药物的应用？时机？种类？剂量？疗程？联时机？种类？剂量？疗程？联合治疗？不良反应？合治疗？不良反应？抗真菌药物抗真菌药物分类分类代表性药物代表性药物中文名中文名外文名外文名抗真菌抗真菌抗生素抗生素多烯类多烯类 两性霉素两性霉素B及及衍生物衍生物Amphotericin B 及及ABLC、ABCD、L-AmB合成合成真菌药真菌药唑类唑类（吡咯类）（吡咯类）咪唑类咪唑类第一代第一代咪康唑咪康唑MiconazoleMiconazole第二代第二代酮康唑酮康唑KetoconazoleKetoconazole三唑类三唑类第三代第三代氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑FluconazoleFluconazoleItraconazoleItraconazole新一代新一代伏立康唑伏立康唑 普沙康唑普沙康唑拉夫康唑拉夫康唑VoriconazoleVoriconazoleposaconazoleposaconazoleravuconazoleravuconazole嘧啶类嘧啶类胞嘧啶胞嘧啶氟胞嘧啶氟胞嘧啶FlucytosineFlucytosine丙烯胺类丙烯胺类特比萘芬特比萘芬TerbinafineTerbinafine棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净米卡芬净米卡芬净阿尼芬净阿尼芬净CaspofunginCaspofunginMicafunginMicafunginAnidulafunginAnidulafungin各类抗真菌药作用机制及位点各类抗真菌药作用机制及位点米卡芬净米卡芬净卡泊芬净卡泊芬净阻断细胞阻断细胞1,3-D-葡聚糖的合成葡聚糖的合成两性霉素两性霉素B与细胞膜上的麦角醇结合，与细胞膜上的麦角醇结合，破坏细胞膜通透性破坏细胞膜通透性 伏立康唑伏立康唑 伊曲康唑伊曲康唑 酮康唑酮康唑 氟康唑氟康唑阻断细阻断细胞色素胞色素P450的催化下生成的催化下生成14-去甲基羊毛醇去甲基羊毛醇阻断麦角醇的合成阻断麦角醇的合成 5-FC阻止阻止DNA和蛋白质的合成和蛋白质的合成核酸合成核酸合成DNA合成合成羊毛甾醇羊毛甾醇麦角醇麦角醇RNA合成合成蛋白质合成蛋白质合成细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜念珠菌感染与治疗念珠菌感染与治疗IFIIFI中各种念珠菌感染所占的比例中各种念珠菌感染所占的比例念珠菌中，白色念珠菌最多约占念珠菌中，白色念珠菌最多约占念珠菌中，白色念珠菌最多约占念珠菌中，白色念珠菌最多约占50%50%50%50%70%70%70%70%。其他。其他。其他。其他念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在念珠菌（热带、光滑、近平滑念珠菌）所占份额在上升。上升。上升。上升。人体内白念的主要分布o消化道50%o阴道20%30%o咽部14%o皮肤2%念珠菌多侵犯呼吸道、消化道、泌尿道、呼吸道、消化道、泌尿道、眼及血流眼及血流！病例o患者，男，58岁，因脑出血住院接受手术。术后因肺部感染，医师先后给予多种抗菌药物治疗，并予以机械通气、经锁骨下留置静脉导管进行中心静脉高营养等支持治疗。28天后，患者体温升高达39.5，复查胸片肺部感染较之前好转，血培养、中心静脉导管尖端培养均为白念珠菌。药敏结果显示对氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶和卡泊芬净敏感。oo诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断：静脉导管相关性念珠菌菌血症。诊断依据之一：念珠菌感染最常见的危险因素o使用广谱抗菌药物、使用广谱抗菌药物、o使用中心静脉导管、外周静脉高营养、使用中心静脉导管、外周静脉高营养、oICU患者接受肾脏替代治疗、患者接受肾脏替代治疗、o粒细胞缺乏、植人人造装置和接受免疫抑制粒细胞缺乏、植人人造装置和接受免疫抑制剂治疗剂治疗(包括糖皮质激素、化疗药物和免疫包括糖皮质激素、化疗药物和免疫调节剂调节剂)。诊断依据之二：临诊断依据之二：临 床床 特特 点点l临床表现：临床表现：念珠菌血症：38以上高热（发生率以上高热（发生率75%），），广谱抗生素治疗无效广谱抗生素治疗无效播散性念珠菌病：持续发热，肌肉疼痛，肾功能障碍和心衰等，CT扫描可见实质脏器的真菌性损害l预后：预后：一旦发生念珠菌血症，死亡率达6080诊断依据之三：微生物检查o念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上除光滑念珠菌外大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37血清中培养23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性本例患者血培养及静脉导管培养白念珠菌阳性抗念珠菌感染临床选药围绕5个方面因素o中性粒细胞数量中性粒细胞数量o微生物学检查结果微生物学检查结果,尤其是血培养的结果尤其是血培养的结果o病情严重程度病情严重程度o近期有无唑类药物接触史近期有无唑类药物接触史o诊断级别。诊断级别。此外潜在的药物间相互作用此外潜在的药物间相互作用,肝、肾功能肝、肾功能,可能的抗真可能的抗真菌药物不良反应等因素也应充分考虑菌药物不良反应等因素也应充分考虑Clinical Practice Guidelines for the ManagementClinical Practice Guidelines for the Managementof Candidiasisof Candidiasis:2009 Update by the Infectious:2009 Update by the InfectiousDiseases Society of AmericaDiseases Society of America药物药物氟康唑氟康唑棘白菌素类棘白菌素类两性两性霉素霉素B卡泊卡泊芬净芬净米卡米卡芬净芬净安尼杜拉安尼杜拉芬芬 净净因素因素分类分类LD:12mg/kg；6 mg/kg,qdLD:70 mg50 mg/d 100mg/dLD:200mg，100mg/d中性粒细胞中性粒细胞数量数量无粒缺无粒缺粒缺粒缺微生物学微生物学检查结果检查结果光念光念近平滑念近平滑念病情严重程度病情严重程度轻中度轻中度中重度中重度唑类药物唑类药物接触史接触史有有无无诊断级别诊断级别预防治疗预防治疗经验治疗经验治疗治疗方案：治疗方案：鉴于患者为中年男性，非粒缺，不存在血流动力学不稳定情况，先前未使用吡咯类抗真菌真菌药，根据指南宜选用氟康唑。o方案：氟康唑方案：氟康唑800mg iv.gtt,q.d,用一天，而后改为用一天，而后改为400mg,iv.gtt,q.do方案分析:该方案为非粒缺患者念珠菌菌血症治疗最常用的方案，近平滑念珠菌感染通常与静脉导管相关(A-)，氟康唑对包括近平滑念珠菌的念珠菌属具有良好的抗菌活性，但光滑念珠菌对其呈剂量依赖性敏感，克柔念珠菌对其耐药。总体评价不良反应少,价格相对便宜,口服生物利用度高。适应症对比适应症对比（SFDA approvedSFDA approved）氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑1 1、全身性念珠菌病全身性念珠菌病（也可用（也可用于受到易致念珠菌感染于受到易致念珠菌感染的因素作用的患者：预的因素作用的患者：预防作用）防作用）2 2、隐球菌病（用于脑膜以外、隐球菌病（用于脑膜以外的隐球菌病；隐球菌脑的隐球菌病；隐球菌脑膜炎患者经两性霉素膜炎患者经两性霉素B B 联合氟胞嘧啶治疗，病联合氟胞嘧啶治疗，病情好转后可选用本药作情好转后可选用本药作为维持治疗药物）为维持治疗药物）3 3、粘膜念珠菌病、粘膜念珠菌病4 4、接受化疗或放疗而容易接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病发生真菌感染的白血病人及其他恶性肿瘤病人人及其他恶性肿瘤病人的的预防治疗预防治疗1 1、曲霉病曲霉病2 2、念珠菌病、念珠菌病3 3、隐球菌病，包括隐球菌性隐球菌病，包括隐球菌性脑膜炎脑膜炎4 4、组织胞浆菌病、组织胞浆菌病5 5、对伴有发热的中性粒胞减、对伴有发热的中性粒胞减少症患者疑为系统性真菌少症患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗感染时的经验性治疗1 1、侵袭性曲霉病、侵袭性曲霉病2 2、对氟康唑耐药的念、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感珠菌引起的严重感染（包括克柔念）染（包括克柔念）3 3、由足放线菌属和镰、由足放线菌属和镰刀菌属引起的严重刀菌属引起的严重感染感染侵袭性念珠菌感染挽救侵袭性念珠菌感染挽救侵袭性念珠菌感染挽救侵袭性念珠菌感染挽救性治疗的有效药物性治疗的有效药物性治疗的有效药物性治疗的有效药物,包括包括包括包括先前有唑类药物治疗史先前有唑类药物治疗史先前有唑类药物治疗史先前有唑类药物治疗史和克柔念珠菌感染和克柔念珠菌感染和克柔念珠菌感染和克柔念珠菌感染吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄氟康唑氟康唑口服吸收迅速、完全口服吸收迅速、完全抑胃酸分泌药同用不影抑胃酸分泌药同用不影响其吸收响其吸收 蛋白结合率低（蛋白结合率低（1112%）分布广泛分布广泛CSF/穿透性穿透性6080%很少在体内很少在体内代谢代谢90%以上经肾脏以以上经肾脏以原形的形式排泄，原形的形式排泄，特别适用于泌尿系特别适用于泌尿系统的真菌感染统的真菌感染伊曲康唑伊曲康唑口服吸收不完全，血峰口服吸收不完全，血峰浓度低浓度低与高脂肪饮食同服提高与高脂肪饮食同服提高吸收吸收抑胃酸分泌药同用减少抑胃酸分泌药同用减少其吸收其吸收蛋白结合率高，高度亲蛋白结合率高，高度亲脂性、亲角质性及药物脂性、亲角质性及药物后效应后效应。在背部、手掌。在背部、手掌、胡须等部位角质层中、胡须等部位角质层中的药物浓度高，的药物浓度高，停药后可维持停药后可维持24wCSF/穿透性穿透性80%，脑，脑脊液中的浓度与血浆相脊液中的浓度与血浆相同同大多经大多经P450依赖酶系代依赖酶系代谢谢代谢产物由肾脏排代谢产物由肾脏排出，尿中原形药物出，尿中原形药物不到不到5。泊沙康唑o新型三唑类抗真菌药新型三唑类抗真菌药,抗真菌谱广抗真菌谱广,抗真菌活性与伏立康唑相似抗真菌活性与伏立康唑相似,主要优势是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭主要优势是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染如曲霉性真菌感染如曲霉,镰刀菌属和接合菌镰刀菌属和接合菌,球孢子菌有效球孢子菌有效,对接合对接合菌的活性较伏立康唑显著为强菌的活性较伏立康唑显著为强oFDA批准用于预防侵袭性真菌感染批准用于预防侵袭性真菌感染,但作为初始治疗还有待进但作为初始治疗还有待进一步确证。一步确证。o仅有口服制剂仅有口服制剂o起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少起效慢，线性代谢动力学和饱和吸收特性，服药至少1周才达周才达到药物稳态到药物稳态o血药浓度监测相当重要血药浓度监测相当重要o剂量：剂量：200mg tid poo吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高，吡咯类抗真菌药可致肝毒性反应，多表现为一过性肝酶升高，偶可出现严重肝毒性反应，包括肝衰竭和死亡偶可出现严重肝毒性反应，包括肝衰竭和死亡o原则上在治疗过程中，如果血清原则上在治疗过程中，如果血清ALTALT轻、中度增高，但无明显的轻、中度增高，但无明显的肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药。用药。o当当ALTALT升高达升高达5 5倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考倍以上，并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药，并密切监测肝功能。虑停药，并密切监测肝功能。该患者用氟康唑后药师需要注意什么？氟康唑的不良反应o氟康唑对真菌细胞色素氟康唑对真菌细胞色素P450P450依赖酶的结合力远高于哺乳依赖酶的结合力远高于哺乳类动物，因此对人体无明显的肝毒性；为本类药物中不类动物，因此对人体无明显的肝毒性；为本类药物中不良反应最低者良反应最低者o对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；对皮质类固醇激素合成亦无明显的抑制作用；o多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、多数患者耐受性良好，有轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。头昏、剥脱性皮炎等。o禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，禁忌症：肝功能异常、妊娠及哺乳妇女避免使用，1616岁岁以下患者不建议使用。以下患者不建议使用。伊曲康唑不良反应o不作用于哺乳动物的细胞色素不作用于哺乳动物的细胞色素P450P450依赖酶，安全范围较依赖酶，安全范围较大。大。o长期应用消化道不适，（长期应用消化道不适，（12.5%)1 h),不能用含葡萄糖制剂稀释米卡芬净米卡芬净oo水溶性半合成脂肽抗真菌水溶性半合成脂肽抗真菌oo广谱、仅静脉用药广谱、仅静脉用药应缓慢静脉给药(约 1h)。o血浆蛋白结合率高,99.8%，半衰期 1315ho肝脏代谢，10%左右原形药物经肠道排泄。尿排出量1%，肾功不良无须调整剂量。o米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染。oo食道念珠菌病食道念珠菌病食道念珠菌病食道念珠菌病:150mg/d:150mg/doo在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防在骨髓干细胞移植患者念珠菌感染的预防：100-200mg/d100-200mg/do临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗阿尼芬净oFDA批准的阿尼芬净的适应证有:念珠菌血症和其他类型的念珠菌感染,食道念珠菌病。o为静脉注射剂型。肾功不良无须调整剂量o食道念珠菌病:初始冲击剂量为100mg,随后为50mg/d,疗程根据患者临床反应。大多数患者要14d,或症状消失后后再予7d。o念珠菌血症和其他深部念珠菌感染:第1天初始冲击剂量为200mg,随后为100mg/d。疗程:在血培养阴转后,继续给药14d。棘白菌素类不良反应o卡泊芬净通常耐受性好,其不良反应主要包括静脉炎/血栓性静脉炎、发热、寒战、头痛等o米卡芬净耐受性好,不良反应主要包括高胆红素血症(发生率为3.3%)、恶心(2.4%)、腹泻(2.1%)、白细胞减少和嗜酸粒细胞增多。o在50100mg/d治疗剂量范围内,阿尼芬净耐受性好。常见输液相关的不良事件包括血压过低以及恶心、呼吸困难、面潮红、头晕;未见过敏反应的报道;有转氨酶升高的报道。若本例中的患者发现用广谱抗生素后高热持续，但尚未做若本例中的患者发现用广谱抗生素后高热持续，但尚未做微生物学检查，是否可先经验用药？微生物学检查，是否可先经验用药？o非粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗 目前很难界定对此类患者行经验性治疗的临床标准，经验性治目前很难界定对此类患者行经验性治疗的临床标准，经验性治疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素、伴无已知原因所致发疗应只针对存在侵袭性念珠菌病危险因素、伴无已知原因所致发热的重症患者，且应基于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌热的重症患者，且应基于对危险因素的临床评价、侵袭性念珠菌病血清学标志物和（或）非无菌部位的培养结果。如并无念珠菌病血清学标志物和（或）非无菌部位的培养结果。如并无念珠菌寄殖寄殖,则宜延缓抗真菌经验则宜延缓抗真菌经验“治疗。避免过度应用导致毒性反应和治疗。避免过度应用导致毒性反应和耐药。耐药。o此类患者经验治疗首选氟康唑和棘白菌素类氟康唑和棘白菌素类，两性霉素B或其脂质体作为替代。粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗o粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗粒细胞缺乏患者经恰当抗菌药物治疗4 47 d7 d后仍持续发热后仍持续发热,原因不明者可予原因不明者可予以经验性抗真菌治疗。以经验性抗真菌治疗。o一旦开始治疗一旦开始治疗,疗程应持续至粒细胞缺乏症缓解。疗程应持续至粒细胞缺乏症缓解。o对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时对此类患者，除念珠菌感染外，还应考虑霉菌感染的可能，应选用可同时覆盖两者的药物，包括脂质体两性霉素覆盖两者的药物，包括脂质体两性霉素B B、伊曲康唑，卡泊芬净或伏立康、伊曲康唑，卡泊芬净或伏立康唑。两性霉素唑。两性霉素B B毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。毒性较大，氟康唑抗菌谱窄，均不宜选用。o两性霉素两性霉素B B 脂质体脂质体(中位剂量每日中位剂量每日3 mg/kg)3 mg/kg)与两性霉素与两性霉素B(B(中位剂量每日中位剂量每日0.6 0.6 mg/kg)mg/kg)相比相比,临床疗效大致相仿临床疗效大致相仿,但安全性更好但安全性更好,并可降低深部真菌感染的发并可降低深部真菌感染的发生率生率,尤其是对于接受骨髓移植患者尤其是对于接受骨髓移植患者(A-)(A-)o伊曲康唑伊曲康唑(200 mg(200 mg 静脉滴注静脉滴注2 2 次次/d/d 2 d,2 d,而后而后1 1 次次/d/d 12 d,12 d,继以每日口服继以每日口服液液400 mg)400 mg)与两性霉素与两性霉素B(B(每日每日0.7 mg/kg)0.7 mg/kg)相比相比,深部真菌感染的发生率和病深部真菌感染的发生率和病死率大致相仿死率大致相仿,但毒性更低但毒性更低 ，可作为不能耐受者的替代，可作为不能耐受者的替代o伏立康唑在预防高危患者深部真菌感染方面优于两性霉素伏立康唑在预防高危患者深部真菌感染方面优于两性霉素B B 脂质体脂质体(A-),(A-),但有争议。因此但有争议。因此,伏立康唑主要限用于接受同种异体骨髓移植患者和白血伏立康唑主要限用于接受同种异体骨髓移植患者和白血病复发患者。病复发患者。o治疗光滑念珠菌感染推荐首选使用棘白菌素类治疗。如果患者初期治疗使用了唑类药物,患者的病情有好转、血培养转为阴性,可以继续使用唑类治疗。o指南强调根据培养菌种结果选择药物，可见对于血源性感染病原菌，鉴定到种的水平十分必要。但在调整药物时应以临床改善、真菌学清除为主要依据，体外药敏结果只作参考。如本例患者微生物学检查结果之前先采用氟康唑进行经验如本例患者微生物学检查结果之前先采用氟康唑进行经验治疗，之后血培养结果为光滑念珠菌感染治疗，之后血培养结果为光滑念珠菌感染,治疗药物是否治疗药物是否需要改变？需要改变？若本例患者只具有真菌感染高危因素，而无临床症状，尚若本例患者只具有真菌感染高危因素，而无临床症状，尚未发热，如何判断是否需要预防治疗？未发热，如何判断是否需要预防治疗？p侵袭性念珠菌病好发于肝、胰腺和小肠移植患者肝、胰腺和小肠移植患者，其中肝移植患者风险最高。尽管尚缺乏研究证据，专家认为对小肠移植患者也应行预防性治疗。对其他实体器官移植患者则不需进行预防性对其他实体器官移植患者则不需进行预防性治疗治疗。p预防性用药可显著降低ICU患者患者侵袭性念珠菌病的发生率，但在提高患者生存率方面并未显示出优势。p对接受化疗和干细胞移植的患者，在粒细胞缺乏期应予预防性抗化疗和干细胞移植的患者，在粒细胞缺乏期应予预防性抗真菌治疗真菌治疗，可选用氟康唑、泊沙康唑和棘白菌素类药物。p故本例患者无需预防治疗念珠菌血症治疗续o所有念珠菌血症患者均应接受眼科检查，一般在疾病控制后或粒细胞缺乏纠正后进行。目的在于及时发现并干预眼内炎，推测有无组织播散，判断是否须延长疗程。o在血培养阳性24小时内开始抗真菌治疗可降低患者死亡率。o治疗后应每日或隔日一次复查血培养，直至结果阴性。念珠菌血症治疗药物总结o对念珠菌血症患者，无论有无粒细胞缺乏，新指南倾向于将棘白菌素类作为首选。绝大部分念珠菌体外对该类药物敏感，仅少数近平滑念珠菌对其耐药。1）无粒缺，临床情况稳定、近期未接受吡咯类治疗者,亦可选用氟康唑2）无论有无粒缺，临床情况不稳定、病情较重，病原真菌不明者推荐使用抗菌谱更广的两性霉素B或棘白菌素类3）新生儿播散性念珠菌病通常选用两性霉素B。氟康唑(每天612mg/kg)对少数新生儿有效。o当鉴定出病原真菌时,即可预测抗真菌药的敏感度：1）光滑念珠菌感染：推荐棘白菌素类。两性霉素B同样有效，但价格较高并有潜在毒性。2）近平滑念珠菌感染，推荐初始治疗用氟康唑或两性霉素B。3）克柔念珠菌感染，可选用棘白菌素类、两性霉素B或伏立康唑。伏立康唑用于治疗氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌病。p粒细胞缺乏发热患者怀疑为播散性念珠菌病的经验治疗中，两性霉素B脂质体为一线用药，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净备选。曲霉感染曲霉感染主要致病菌：主要致病菌：烟曲霉（烟曲霉（A.fumigatusA.fumigatus）黄曲霉（黄曲霉（A.flavusA.flavus）黑曲霉（黑曲霉（A.nigerA.niger）土曲霉（土曲霉（A.terreusA.terreus）构巢曲霉（构巢曲霉（A.nidulansA.nidulans）微生物和致病性微生物和致病性曲霉病感染途径：曲霉病感染途径：门户感染：呼吸道、窦道、皮肤等；门户感染：呼吸道、窦道、皮肤等；血行播散；血行播散；周围感染灶直接扩散：全身各器官、组织周围感染灶直接扩散：全身各器官、组织曲霉菌最常侵犯肺脏曲霉菌最常侵犯肺脏侵袭性曲霉病的高危病人：侵袭性曲霉病的高危病人：长期中性粒细胞减少症和严重的长期中性粒细胞减少症和严重的GVHD患者、患者、肺移植患者、部分肝移植者，肺移植患者、部分肝移植者，HIV 阳性，糖尿病，恶性肿瘤，放疗化疗阳性，糖尿病，恶性肿瘤，放疗化疗长期大剂量皮质激素者长期大剂量皮质激素者某种遗传性免疫缺陷病。某种遗传性免疫缺陷病。尿毒症，营养不良，长期使用广谱抗生素尿毒症，营养不良，长期使用广谱抗生素临临 床床 特特 征征临床表现：临床表现：特异性差，可有发热，胸痛，咳嗽，咳痰，咯血，鼻窦疼痛等。侵袭性肺曲霉病：1）胸膜性胸痛；2）咳血或痰血；肺部CT扫描常可见密度均匀的“曲霉球”，上方有特征性新月型透亮区Halo征。预后：预后：骨髓移植患者的侵袭性肺曲霉病死亡率高达90。实验室检查o肺曲霉病者痰液检出曲霉率不高，痰培养阳性率仅为10%20%，血培养曲霉的阳性率几乎为0，为提高真菌检查阳性率，一种革兰染色是不够的，应加做KOH涂片染色，直接镜检，或经乳酸棉酚蓝染色后镜检。oIPA确诊标准是组织病理性检查见曲霉丝和（或）同一部位曲霉培养阳性或侵袭性操作如纤维支气管镜等方法所取组织培养阳性。病例o患者，男性，40岁，因“慢性粒细胞白血病行异基因造血干细胞移植术后3年，发热伴咳嗽3天”入院，3年前患者以乏力伴白细胞增高起病，后确诊为慢性髓细胞白血病慢性期，2005年4月行异基因造血干细胞移植术。移植5个月后出现四肢皮疹，口腔黏膜白斑和胆红素升高，考虑合并慢性移植物抗宿主病，门诊以甲泼尼龙，环孢素和骁悉治疗，症状好转后逐渐减量维持治疗。三天前无明显诱因出现发热，体温最高达39.5度，无畏寒，伴咳嗽，偶有黄痰，当地检查CT示双肺炎症。o入院体检体温38.5度，呼吸急促，双肺可闻及细湿罗音，无哮鸣音，化验WBC18.23*109,N77.9%,胸部CT显示双肺斑片及结节影。o初步诊断：肺部感染慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植术后诊疗经过o入院后予泰能联合替考拉宁抗感染，但患者体温仍然升高反复，3天后查胸部CT显示双肺片状高密度实变影，其内可见支气管充气相，周围可见毛玻璃样改变。o考虑真菌感染，加用伊曲康唑0.2giv.gttq.d，患者体温无明显下降，并出现胸闷气急，血氧饱和度降低至90%左后，5天后复查胸部CT双肺感染加重，痰培养见烟曲霉，行CT引导下病灶穿刺，病理提示曲霉（+）。o最后诊断：侵袭性肺曲霉病慢性髓细胞白血病异基因造血干细胞移植术后治疗和转归o停伊曲康唑，改伏立康唑0.2giv.gttb.i.d三天后患者体温恢复正常，胸闷气急症状明显缓解，血氧饱和度升高至95%以上，停用泰能与替考拉宁，继续予伏立康唑单药抗真菌治疗，2周后复查胸部CT病灶较前明显减少，停用静脉滴注，改用伏立康唑片口服治疗，1个月后复查胸部CT病灶基本吸收。讨论o曲霉为条件致病菌，机体免疫功能受抑制或损伤时易感染，最多见于长期中性粒细胞减少症及器官移植者o本病例发生于移植后3年余，可能与长期服用糖皮质激素及服用免疫抑制剂抗排异反应有关。o本例患者一开始抗真菌治疗是在拟诊的情况下（高危因素+临床表现）用伊曲康唑进行经验性治疗。o指南：指南：在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).实施方法：对曲霉病高危患者进行系统性连续监测实施方法：对曲霉病高危患者进行系统性连续监测 每周两次胸片或胸部每周两次胸片或胸部CT，或真菌检查，或真，或真菌检查，或真菌抗原检测，如发现阳性结果，立即开始抗真菌治菌抗原检测，如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗。疗。本例患者抗真菌治疗时机是否合适？临床开始早期经验性治疗的适应证临床开始早期经验性治疗的适应证临床开始早期经验性治疗的适应证临床开始早期经验性治疗的适应证临床开始早期经验性治疗的适应证临床开始早期经验性治疗的适应证1 1 1 1 1 1新新新新新新的的的的的的发发发发发发热热热热热热（体体体体体体温温温温温温正正正正正正常常常常常常或或或或或或已已已已已已下下下下下下降降降降降降）或或或或或或持持持持持持续续续续续续性性性性性性发发发发发发热热热热热热伴伴伴伴伴伴白白白白白白细细细细细细胞胞胞胞胞胞2 2 2 2 2 2除除除除除除外外外外外外尿尿尿尿尿尿路路路路路路、肺肺肺肺肺肺、实实实实实实质质质质质质脏脏脏脏脏脏器器器器器器、脓脓脓脓脓脓肿肿肿肿肿肿、鼻鼻鼻鼻鼻鼻窦窦窦窦窦窦、伤伤伤伤伤伤口口口口口口等等等等等等细细细细细细菌菌菌菌菌菌感染感染感染感染感染感染3 3 3 3 3 3更更更更更更换换换换换换抗抗抗抗抗抗生生生生生生素素素素素素，疗疗疗疗疗疗效效效效效效不不不不不不佳佳佳佳佳佳。（抗抗抗抗抗抗生生生生生生素素素素素素种种种种种种类类类类类类不不不不不不影影影影影影响响响响响响引引引引引引起起起起起起真真真真真真菌感染的种类）菌感染的种类）菌感染的种类）菌感染的种类）菌感染的种类）菌感染的种类）4 4 4 4 4 4高危患者痰液，尿液中发现真菌，菌丝高危